Akutes Nierenversagen (ANV)

Wie oben dargestellt, steht das akute Nierenversagen (ANV) am Ende einer langen Kette von pathologischen Ereignissen. Traumata und Verbrennungen können zu schockartigen Zuständen führen. Diese lösen durch bakterielle Translokation septische Krankheitsbilder aus, was wiederum über das SIRS zum MODS führt. Dabei ist auch die Niere betroffen.

Etwa 20% der Intensivpatienten leiden unter einem ANV (WAN et al. 2003). Zu mehr als 50% wird das ANV dabei durch Sepsis verursacht (JORRES 2002; BERNIEH et al. 2004), wobei nicht zwischen primärer und sekundärer Sepsis unterschieden wird. Bei schwerer Sepsis erleidet der Patient in 20% der Fälle ein ANV, bei septischem Schock sind es sogar 50% (RANGEL-FRAUSTO et al. 1995). Obwohl mit der Hämodialyse vielen Patienten palliativ geholfen werden kann, ist die Mortalität des ANV im Rahmen des MODS mit 50 bis 80% immer noch sehr hoch (JORRES 2002; MEHTA et al. 2004; SCHRIER et al. 2004;

BERNIEH et al. 2004; BOFFA u. ARENDSHORST 2005).

Der Begriff „akutes Nierenversagen“ beschreibt kein einheitliches Krankheitsbild. Der plötzliche Beginn (Stunden bis Tage), die Verminderung der GFR sowie die Retention harnpflichtiger Substanzen (Kreatinin und Harnstoff) ist aber für allen Formen des ANVs charakteristisch. Je nach Ursache wird das ANV in das prärenale, das intrarenale und das

postrenale ANV unterteilt, wobei die Übergänge fließend sind und das prä- und postrenale ANV letztendlich in das intrarenale ANV übergehen (HALLER u. SCHELLING 2000).

Die verschiedenen auslösenden Faktoren lassen sich in acht Gruppen zusammenfassen: 1.

Ischämie; 2. Nephrotoxine; 3. Entzündungen bzw. Infektionen; 4. Herzerkrankungen; 5.

Lebererkrankungen; 6. Obstruktion der Harnwege; 7. andere prärenale Faktoren; 8.

multifaktorielle Geschehen. Die Sepsis ist mit 20% einer der häufigsten Auslöser des ANVs (MEHTA et al. 2004) und soll daher im Folgenden näher diskutiert werden.

Wie in Tierversuchen nachgewiesen wurde, scheint das Nierenversagen unabhängig von der hämodynamischen Situation im Organismus aufzutreten (SCHWIEGER et al. 1998), da es stets mit einer verminderten GFR und reduziertem RBF einhergeht (KIKERI et al. 1986;

THIJS u. THIJS 1998; KNOTEK et al. 2001) und eine Vasokonstriktion auch direkt nachgewiesen werden konnte (KIKERI et al. 1986). Im Gegensatz dazu stehen Beobachtungen beim Menschen, bei dem es im Verlauf der Sepsis zu einer gesteigerten Hämodynamik und damit zu einer vermehrten Durchblutung kam (WAN et al. 2003). Im Folgenden interessieren dennoch die Mechanismen, die zur Hypoperfusion der Niere und konsekutiv zu Apoptose und Nekrose führen, welche wiederum durch verschiedene Mechanismen die Hypoperfusion verstärken.

Stickstoffmonoxid

Die Rolle von NO im Schockgeschehen wurde eingangs erwähnt (Kapitel 2.1). Beim ANV stellen sich NO und NOS je nach Studie äußerst heterogen dar (CUNNINGHAM et al. 2002;

GOLIGORSKY et al. 2002). So konnten NOS–Inhibitoren in einigen Studien Schäden an Nierenzellen verhindern (KILBOURN et al. 1990a; KILBOURN et al. 1990b), in anderen dagegen verstärken (SPAIN et al. 1994; SCHWARTZ et al. 1997), was auch zu erhöhter Mortalität bei ANV-Patienten führte (COBB 1999). Eine NOS-Blockade führte bei Ratten zur glomerulären Thrombose (SHULTZ u. RAIJ 1992). Eine selektivere Hemmung von iNOS oder die Verwendung von iNOS-knockout-Mäusen konnten in einigen Endotoxinämie-versuchen den Abfall der GFR verringern (SCHWARTZ et al. 1997), in anderen hatten sie keinen Effekt (WRAY et al. 1998; KNOTEK et al. 2001). Auch in Ischämie/

Reperfusionsversuchen fand sich teils eine Verbesserung (NOIRI et al. 1996; GOLIGORSKY

et al. 2002), teils eine Verschlechterung (NOIRI et al. 2001; GOLIGORSKY et al. 2002) der Nierenwerte.

Sowohl LPS und TNF-α als auch Hypoxie (LING et al. 1998), IFN-γ und IL-1 (MORRIS u.

BILLIAR 1994) aktivieren die iNOS (MORRIS u. BILLIAR 1994; SCHWARTZ et al. 1997;

GOLIGORSKY et al. 2002; CUNNINGHAM et al. 2002) in Makrophagen, glatten Muskelzellen der Gefäße sowie Mesangiumzellen (SCHOR 2002). Bereits vier Stunden später kommt es zu einem starken Anstieg von NO in Form von zwei Peaks und darauf folgendem weiteren steten Anstieg (GOLIGORSKY et al. 2002).

Je nach Konzentration hat NO unterschiedlich Effekte. Niedrige Konzentrationen von NO haben eine positive Wirkungen auf das Nierengewebe, da es reaktive Sauerstoffmetaboliten beseitigt und antiapoptotische Eigenschaften besitzt (WEIGHT et al. 1998; GOLIGORSKY et al. 2002). Außerdem reguliert es die Invasion von PMNs durch Verringerung der Chemotaxis und der Expression von ICAM-1, P-Selektin und β2-Integrin (MOLITORIS u. MARRS 1999).

Bei NO-Inhibition wurde verstärkte Proteinurie, Vasokonstriktion, Abfall der GFR und glomeruläre Thrombose beobachtet (SHULTZ u. RAIJ 1992; SPAIN et al. 1994). In höheren Konzentrationen hat NO jedoch zytotoxische Effekte auf das Tubulusepithel (WEIGHT et al.

1998). NO wird in der Zelle zu Peroxynitriten umgewandelt (NOIRI et al. 2001), welche über Lipidperoxydation und DNS-Beschädigung die Zellen zerstören (Kapitel 2.4). Eine Inhibition von Peroxynitriten verbessert die ANV-Situation (WANG et al. 2003). Mit zunehmender NO-Konzentration reguliert sich die NO-Produktion über die Inaktivierung der eNOS (SCHWARTZ et al. 1997) und die reduzierte Verfügbarkeit von NO jedoch selbst (GOLIGORSKY et al. 2002).

Die Expression von iNOS findet erst vier Stunden nach einer LPS-Injektion statt (WALLIS et al. 1996), Vasokonstriktion, Hypoperfusion und verminderte GFR können jedoch schon nach zwei Stunden festgestellt werden (LUGON et al. 1989; MILLAR u. THIEMERMANN 1997).

Aus diesem Grund und aufgrund ihrer eigenen Ergebnisse nimmt die iNOS nach CUNNINGHAM et al. (2002), KNOTEK et al. (2001) und PIEPOT et al. (2000) keine zentrale Rolle in der Entwicklung des ANV ein.

Allerdings sprechen PIEPOT et al. (2000) der eNOS eine Bedeutung in der Hämodynamik zu.

Die eNOS ist an der physiologischen Regulation des Vasotonus beteiligt. Eine

Beeinträchtigung dieses Mechanismus wird beim Tier (PETERS u. LEWIS 1996) und beim Menschen schon ein bis zwei Stunden nach LPS-Injektion (BHAGAT et al. 1996) festgestellt.

Das begründet sich in der direkten Hemmung von eNOS durch LPS (MYERS et al. 1992;

CHEN et al. 1997). PIEPOT et al. (2000) untersuchten die Wirkung von eNOS auf die Hämodynamik in der Niere zwei Stunden nach LPS-Injektion, und konnten damit eine Beeinflussung der Messwerte durch iNOS ausschließen. Tatsächlich führen LPS in diesem Zeitraum über die Hemmung der eNOS zur Vasokonstriktion (PIEPOT et al. 2000).

Hypoperfusion

Hypoperfusion und verminderte GFR können schon zwei Stunden nach einer LPS-Gabe festgestellt werden (LUGON et al. 1989; MILLAR u. THIEMERMANN 1997). Die Hypoperfusion entsteht aus dem Zusammenspiel von Vasokonstriktion, passiver Obstruktion und fehlender Reaktion des durch Apoptose beeinträchtigten Endothels auf Vasodilatatoren.

Vasokonstriktion

In der initialen Schockphase werden Katecholamine freigesetzt und führen zu einer Vasokonstriktion, von der vor allem auch die Niere betroffen ist. Das RAAS wird aktiviert und Angiotensin II verstärkt dann die Vasokonstriktion zusätzlich (Kapitel 2.1). So verhindert die Hemmung des RAAS den GFR-Abfall und Gewebeschäden in der Niere (PISONI et al.

2002). Darüber hinaus werden weitere vasoaktive Substanzen sowohl systemisch als auch in der Niere selbst produziert, besonders in den Mesangiumzellen (THIJS u. THIJS 1998). So konnte PAF (WANG u. DUNN 1987), Endothelin-1 (MITAKA et al. 1999), Tromboxan A2

(BOFFA et al. 2004), Prostaglandinen (LUGON et al. 1989) und Leukotrienen (KLAHR 1994) durch Hemmung der jeweiligen Substanz - bei gleichzeitiger Anwesenheit von LPS - die direkte Beteiligung an der renalen Hämodynamik während einer Sepsis nachgewiesen werden. Zudem wird in der frühen Phase der Sepsis durch LPS die eNOS und damit die Vasodilatation gehemmt.

Passive Mechanismen

Die Durchblutung der Niere wird darüber hinaus auch passiv beeinflusst. Durch zunehmende Permeabilität der Gefäße entstehen Ödeme (FLORES et al. 1972). Diese und ein hypoxiebedingtes Anschwellen der Endothelzellen (FLORES et al. 1972; STEIMLE et al.

1992) engen das Gefäßlumen ein. Gleichzeitig ist die Gerinnung aktiviert. LPS lösen in den

Glomeruli eine Thrombose aus und führen zu Fibrinablagerungen (FARACO et al. 1998). Bei Reperfusion verstopfen dann die Kapillaren, ein Prozess, der schon in den 70er Jahren als no-reflow-phenomenon bezeichnet wurde (SUMMERS u. JAMISON 1971).

Apoptose

Auch die direkte Schädigung der Endothelzellen trägt zur Hypoperfusion bei. So unterliegen Endothelzellen sechs Stunden nach LPS-Injektion der Apoptose (siehe unten) (CUNNINGHAM et al. 2004), aber selbst sublethal beschädigte Zellen zeigen bereits zwei Stunden nach Verabreichung von LPS (BHAGAT et al. 1996) verminderte bzw. keine Reaktion auf Vasodilatatoren (NOIRI et al. 1996; GOLIGORSKY et al. 2002). Die Transplantation von menschlichen Nabelvenenendothelzellen in die Nierengefäße führte zu einer enormen Verbesserung des ANV, wobei die injizierte Menge deutlich mit den Plasmakreatininwerten korrelierte (GOLIGORSKY et al. 2002).

Apoptose und Nekrose

Histologisch traten nach Einwirkung von LPS, TNF-α, NO, Angiotensin II, reaktivem Sauerstoff, Hypoxie und Chemo- und Zytokinen Apoptose und Nekrose der Endothel- und Tubuluszellen auf (LIEBERTHAL et al. 1998; BONEGIO u. LIEBERTHAL 2002;

CUNNINGHAM et al. 2002; WAN et al. 2003). Die Apoptose stellt dabei einen genetisch determinierten biochemischen Zelltod dar. Die Zelle schrumpft, an der Membran entstehen Bläschen, Chromatin kondensiert und der Kern unterliegt der Fragmentierung. Die Zelle wird zu einem apoptotischen Körper, bestehend aus Chromatinfragmenten umgeben von Zytosol und einer intakten Zellmembran (LEVINE u. LIEBERTHAL 2001; BONEGIO u.

LIEBERTHAL 2002). An den Tubulusepithelzellen kommt es zusätzlich zum Verlust des Bürstensaums (MOLITORIS 1991). Die Apoptose findet physiologisch bei Immunzellen (KRAMMER 2000) und in der Gewebehomöostase statt (RICH et al. 2000). Daneben können sie durch pathologische Stimuli induziert werden. Die Nekrose ist ein ausschließlich pathologischer Prozess. Externe Reize führen zu einer ATP-Verarmung, zum Verlust der Membranintegrität, zum Austreten zytosolischer Komponenten aus der Zelle und zu Entzündungsreaktionen im umgebenden Gewebe (LEVINE u. LIEBERTHAL 2001).

Bisher wurde im Schrifttum im Zusammenhang mit ANV meist von einer Nekrose gesprochen. Das liegt einerseits daran, dass apoptotische Zellen, im Gegensatz zu nekrotischen, nur für ein bis drei Stunden im Gewebe verbleiben, bevor sie von benachbarten Zellen zerstört und phagozytiert werden (RACUSEN 2001). Andererseits sind gebräuchliche histologische Apoptosefärbungen, wie z.B. TUNEL, nicht sensibel genug, apoptotische von nekrotischen Zellen zu unterscheiden (GRASL-KRAUPP et al. 1995). Die Zahl apoptotischer Zellen wurde demzufolge eher unterschätzt. Inzwischen wird immer mehr anerkannt, dass sowohl die Nekrose als auch die Apoptose am ischämischen und toxischen ANV beteiligt sind (VAUX u. STRASSER 1996; DAEMEN et al. 1999; LEVINE u. LIEBERTHAL 2001;

BONEGIO u. LIEBERTHAL 2002). Einige Autoren (LIEBERTHAL et al. 1998;

CUNNINGHAM et al. 2004) messen der Apoptose sogar die größere Bedeutung bei, da trotz einer LPS-Gabe die sichtbaren pathohistologischen Veränderungen, die eine Nekrose zur Folge hätte, relativ gering sind. Daneben korreliert der Grad des ANV mit dem Vorkommen der Apoptose und so kann eine Vermeidung der Apoptose durch eine Caspasehemmung das ANV erheblich vermindern (DAEMEN et al. 1999). Andererseits ist noch nicht gesichert, ob die Apoptose eine Reparationswirkung auf bereits geschädigtes Nierengewebe hat oder eher der primäre Auslöser des ANV ist (FARACO et al. 1998). Neuere Studien an Mensch und Tier unterstützen jedoch letztere Ansicht (VAUX u. STRASSER 1996; WAN et al. 2003).

Bereits sechs Stunden nach einer LPS-Gabe sind die Tubulusepithelzellen (CUNNINGHAM et al. 2002) von der Apoptose betroffen. Schon bei subletaler Schädigung verlieren die Tubuluszellen ihre Polarität und Zell-Matrix-Adhäsion, was zur Ablösung lebender Zellen von der Basalmembran und anschließender Obstruktion des Tubuluslumens führt (RACUSEN 1998). Die Unterbrechung der Epithelschicht durch das Abschilfern der Zellen hat außerdem den Verlust der Barrierefunktion zur Folge (MOLITORIS u. MARRS 1999; HALLER u.

SCHELLING 2000). Die daraus resultierende Rückdiffusion von Filtrat aus dem Tubuluslumen in das Interstitium (back leakage) (BONVENTRE 1993) trägt sowohl zur Verminderung der GFR als auch zur Schädigung der Zellen durch harnpflichtige Substanzen und erhöhten intrarenalen Druck bei (SCHRIER et al. 2004).

Gelingt es, kausale und konsekutive Faktoren des ANV zu eliminieren, kann sich das Tubulusepithel vollständig regenerieren. Abgeschilferte Zellen werden phagozytiert.

Überlebende Tubuluszellen dedifferenzieren sich, proliferieren, migrieren in die deepithelisierten Bereiche, differenzieren sich zu Tubuluszellen und reepithelisieren die Tubuli (SAFIRSTEIN et al. 1998), ein Vorgang, der der embryonalen Entwicklung der Niere stark ähnelt (WITZGALL et al. 1994). Verschiedene Wachstumsfaktoren, wie der epidermale Wachstumsfaktor, der hepatozytäre Wachstumsfaktor und der insulin-like Wachstumsfaktor I sind daran beteiligt (HAMMERMAN u. MILLER 1994).

Zusammengefasst stimulieren die LPS durch Interaktionen mit zirkulierenden Zellen und Geweben (Monozyten, Makrophagen, PMN, Endothelzellen, Mesangiumzellen, Tubulusepithelzellen) die Freisetzung von Zytokinen, Chemokinen und neuroendokrinen Substanzen. Diese haben einerseits unmittelbare Effekte auf das Endothel der Nierengefäße und das Tubulusepithel, andererseits kommen ihnen über PMNs und Vasokonstriktion mittelbare Auswirkungen zu. So migrieren PMNs aufgrund der Chemotaxine und Adhäsionsmoleküle ins Nierengewebe, geben dort den Inhalt ihrer Granula ab und schädigen es so direkt. Hypoperfusion und Hypoxie führen zusammen mit den Mediatoren, Stoffwechselprodukten, Sauerstoffradikalen und Peroxynitriten letztendlich zur Apoptose und Nekrose von Endothelzellen und Epithelzellen des Tubulus. Die Folgen am Tubulus (Obstruktion und back leakage) tragen zur weiteren Schädigung der Niere bei und stehen dabei in direktem Zusammenhang mit dem Grad des klinischen ANV (Abbildung 5).

Letztendlich sind noch zahlreiche Mechanismen des septischen ANV unklar. Die meisten Tiermodelle befassen sich überwiegend mit der Ischämie und der Reperfusion statt mit der Sepsis selbst (HEYMAN et al. 2002; CUNNINGHAM et al. 2002). Zudem bleiben Begleiterkrankungen, wie sie beim Menschen häufig vorkommen, im Tierversuch unberücksichtigt. Dadurch wird die Komplexität des ANV nicht erfasst. Außerdem können durch das hohe Biopsierisiko vom Menschen mit einem ANV nur ungenügend Proben gewonnen werden, um die tatsächlichen histologischen Veränderungen ausreichend beurteilen zu können (WAN et al. 2003) und so einen vollständigen Zusammenhang mit experimentellen Ergebnissen herzustellen.

Abbildung 5: Entstehung des ANV; LPS=Lipopolysaccharide; RAAS=Renin-Angiotensin-Aldosteron-System;

PAF=plättchenaktivierender Faktor; DIC=disseminierte intravasale Gerinnung; eNOS/iNOS=endotheliale/

induzierbare Stickstoffmonoxidsynthase; NO-Stickstoffmonoxid; RBF=renaler Blutfluss; TNF-α=Tumor-nekrosefaktorfaktor-α; IFN-γ=Interferon-γ; IL-1=Interleukin-1; IL-6=Interleukin-6

back leakage Abschilfern

der Tubulus-