MEDIZIN KONGRESSBERICHT
Pathogenetische
und therapeutische Aspekte
des multiplen Myeloms (Plasmozytom)
AH
uf der Arbeitstagung in Arosa im März 1994 wurden unter der Leitung von Prof. Dr. med.
elmut Deicher (Medizini- sche Hochschule Hannover) und Prof. Dr. med. H. Heimpel (Medizini- sche Universitätsklinik Ulm) neue wissenschaftliche Erkenntnisse über pathogenetische und therapeutische Aspekte des multiplen Myeloms erar- beitet.
Der Tumorzellklon
Das multiple Myelom (MM) ist durch maligne monoklonale Plasma- zellen charakterisiert, die das Kno- chenmark der Patienten infiltrieren und zur Hemmung der Blutzellbil- dung und über eine Aktivierung der Osteoklasten zur Knochendestrukti- on führen können. Der Morphologie der malignen Plasmazellen kommt — analog zu der Klassifikation maligner Non-Hodgkin Lymphome — eine hohe prognostische Bedeutung zu: der reif- zellige Plasmazelltyp (Marschalko) und der kleinzellige Typ mit besserer Prognose; der „cleaved" Zelltyp, der polymorphe und der asynchrone Zell- typ mit mittlerer Prognose; der blasti- sche Zelltyp mit schlechter Prognose (1). Immunzytologisch sind maligne Plasmazellen durch zytoplasmatische, monoklonale Immunglobulinmole- küle definiert und tragen die Zell- oberflächenantigene CD38 und CD56 (2, 3).
Im peripheren Blut lassen sich Lymphozyten nachweisen, die an der Zelloberfläche monoklonales Im- munglobulin exprimieren, ein für den individuellen Tumor spezifisches Immunglobulin-Gen-Rearrangement aufweisen und deshalb zum Tumor- klon gehören müssen (4, 5). Es han- delt sich zum Vorläuferzellen, die in vitro zu Plasmazellen differenzieren
können (6). Vermutet wird, daß der Tumorklon des MM auch in vivo ana- log zur normalen B-Lymphozytenrei- fung eine Differenzierung bis hin zur Plasmazelle durchläuft (7), wobei die früheste Vorstufe bisher unbekannt ist.
Die heute verwendeten Zytore- duktiva treffen überwiegend das Kompartiment der reifen Plasmazel- len, da aufgrund von in vitro-Untersu- chungen anzunehmen ist, daß die Vorläuferzellen weitgehend chemo- therapieresistent sind (8, 9). Zukünf- tig muß geklärt werden, welche Be- deutung den Vorläuferzellen für den Tumorverlauf zukommt und wie die- ses Kompartiment therapeutisch er- reicht werden kann.
Zytogenetische
und molekulargenetische Befunde
Bei etwa 30 bis 40 Prozent aller Patienten mit MM lassen sich chro- mosomale Aberrationen feststellen.
Dieser geringe Prozentsatz ist wahr- scheinlich nur dadurch bedingt, daß bei der Mehrzahl der Patienten auf- grund der geringen Proliferationsrate der Plasmazellen Mitosen analysiert werden, die nicht von Plasmazellen, sondern von anderen hämatopoeti- schen Zellen stammen (10). Die häu- figsten Veränderungen betreffen die Chromosomen 1, 11 und 14. Meist lie- gen komplexe Anomalien vor. Eine für das MM spezifische chromosoma- le Aberration ist nicht bekannt Die häufigsten strukturellen Anomalien stellen die Translokationen t(11; 14) (q13; q32) und t(8; 14) (q24; q32) so- wie ein 14q+Markerchromosom dar (11), die man auch bei anderen Non- Hodgkin-Lymphomen nachweisen kann. Eine höhere Zahl von Aberra- tionen korreliert mit kürzerer Le- benserwartung (12).
Molekulargenetische Untersu- chungen haben gezeigt, daß die On- kogene C-myc, N-ras, K-ras, H-ras und Bc1-2, aber auch Anti-Onkogene (P53 und Rbl) beim MM verändert sein können (12). Es wird vermutet, daß solche Veränderungen für abnor- me Expression von Wachstumsfakto- ren und Adhäsionsmolekülen an der Tumorzelloberfläche bedeutsam sind.
Interaktionen zwischen Myelomzellen,
Knochenmarkstromazellen und Osteoklasten
Es gibt viele Hinweise dafür, daß Zytokine für das Tumorwachstum beim MM und für die Kommunikati- on der Myelomzellen mit den umge- benden Zellen essentielle Bedeutung haben (13 bis 16). Die Funktionen der Zytokine sind in vivo schwierig zu un- tersuchen, deshalb gründet sich das bisherige Wissen überwiegend auf idealisierte in vitro-Systeme, wobei nicht immer frisch isoliertes Zellma- terial, sondern häufig Myelomzellini- en verwendet werden. Myelomzellen produzieren in vitro M-CSF, TGFß, IL-8, IL-1I3 und in einigen Fällen auch IL-6. Sie proliferieren in Gegenwart von IL-6 und IL-11 und einige Linien auch bei Anwesenheit von IL-1, M- CSF und GM-CSF. Stromazellen aus dem Knochenmark von Patienten mit MM produzieren in vitro IL-113, IL-6, IL-8 und M-CSE Stromazellen von Patienten mit „monoklonaler Garn- mopathie unbestimmter Signifikanz"
(MGUS) produzieren diese Zytokine in signifikant geringerer Menge. In Kulturen normaler Stromazellen sind
sie nicht nachweisbar. IL-1, IL-6, M- CSF, IL-11 und TNF stimulieren die Knochenresorption teils über eine vermehrte Aktivierung der Vorläu- Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 10, 10. März 1995 (59) A-697
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ferzellen der Osteoklasten, teils über eine Steigerung der Aktivität der rei- fen Osteoklasten. Die reaktiv einset- zende Stimulation der Osteoblasten kann beim MM den vermehrten Kno- chenabbau nicht ausgleichen, so daß es zur Osteopathie kommt (17, 18).
Neben Zytokinen sind Adhäsi- onsmoleküle auf der Zelloberfläche für zelluläre Interaktionen und damit wahrscheinlich auch für das Wachs- tum und das Ausbreitungsmuster des MM verantwortlich (19).
Die Moleküle LFA-1, ICAM-1, VLA-4, VLA-5, VLA-6, CD44, CD51, N CAM (CD56) wurden auf malignen Plasmazellen nachgewiesen und werden unter anderem damit in Zusammenhang gebracht, daß Tu- morvorläuferzellen das Gefäßbett verlassen, ins Knochenmark auswan- dern, dort bleiben, proliferieren und differenzieren.
Da Zytokine und Adhäsionsmo- leküle für die Kommunikation zwi- schen Myelomzellen, Stromazellen und Osteoklasten wesentliche patho- physiologische Bedeutung haben, ist es vorstellbar, daß durch Blockierung oder Regulation (wie monoklonale Antikörper, Rezeptorantagonisten, Anti-Zytokine) dieser Kommunika- tionswege Therapiestrategien ent- wickelt werden können, die nicht nur das Wachstum des MM, sondern auch die begleitende Osteopathie günstig beeinflussen können.
Prognosefaktoren
Die in prospektiven Studien ge- messenen medianen Überlebenszei- ten liegen beim MM unter Stan- dardtherapie zwischen 19 und 50 Mo- naten (20). Die Unterschiede er- klären sich daraus, daß Patientenkol- lektive mit unterschiedlichen Progno- sefaktoren untersucht wurden. Für das MM sind eine Vielzahl progno- stisch relevanter Parameter belegt:
Tumorzellmasse (TZM), Stadium nach Durie und Salmon, Kalzium im Serum, Hämoglobinkonzentration, Ausmaß der Knochenläsionen, Nie- renfunktion, Serumspiegel von ß2- Mikroglobulin, Serumalbumin, CRP, LDH, Thrombozytenzahl, Leuko- zytenzahl, „Labelling"-Index der Plasmazellen (das heißt Verhältnis
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proliferierender Plasmazellen zur Ge- samtzahl der Plasmazellen im Kno- chenmark), Tumorzellmorphologie, Ausbreitungsmuster der Myelomzel- len im Knochenmark u. a. (21 bis 23).
In den Studien, in denen die Tumor- zellmorphologie und der „Labelling"- Index bestimmt wurden, haben sich diese Parameter als besonders wert- volle Prognosefaktoren herausge- stellt. Leider ist es bisher nicht gelun- gen, den Erfolg einer risikoadaptier- ten Therapiestrategie, die sich an in- dividuell gemessenen Prognosefakto- ren orientiert, durch Studienergebnis- se ausreichend zu belegen.
Standardtherapie
Ein Behandlungskonzept für Pa- tienten mit MM muß abhängig vom Ausmaß und den Komplikationen der Erkrankung die Möglichkeiten der Chemotherapie, der Strahlenthe- rapie und supportiver Maßnahmen (Schmerzbehandlung, Blutersatz, Immunglobulinsubstitution), einzeln oder kombiniert angewendet, berück- sichtigen.
Die Strahlentherapie ist eine wichtige therapeutische Option, die auf der Arbeitstagung jedoch nicht behandelt wurde, da wesentliche neue Daten hierzu nicht vorliegen.
Die initiale Standardchemothe- rapie ist auch heute noch das Schema nach Alexanian (24) mit Melphalan (0,25 mg/kg Tag 1-4 p. o.) und Predni- son (1-2 mg/kg Tag 1-4 p. o.), das bei ungefähr 70 Prozent der Patienten zu einem Ansprechen des Tumors führt.
Da Melphalan inter- und intraindivi- duell sehr unterschiedlich enteral re- sorbiert wird, wurde Melphalan in ei- nigen Studien intravenös gegeben (15 mg/m2 Tag 1).
In den zurückliegenden Jahren wurden verschiedene Mehrfachkom- binationen zur primären Remissions- induktion prospektiv in einer Vielzahl von Studien mit dem MP-Schema ver- glichen. Durch Mehrfachkombinatio- nen wurden teilweise höhere Remissi- onsraten erzielt, eine Verbesserung der Überlebenszeit konnte jedoch nicht erreicht werden (20).
95 Prozent der MM Patienten im Stadium I (Durie/Salmon Stadienein- teilung [25]) und 40 Prozent im Stadi-
um II haben zum Zeitpunkt der Dia- gnose keine oder nur geringe Sympto- me und bedürfen keiner initialen The- rapie. Man kann damit rechnen, daß nach zwei Jahren Beobachtungszeit von diesen Patienten noch 70 Prozent im Stadium I und 50 Prozent im Stadi- um II ein nicht behandlungsbedürfti- ges Krankheitsbild ohne Progreß auf- weisen (26).
In einer Beobachtungsgruppe von 54 Patienten im Stadium I ver- starben nur vier an einem progredien- ten MM, dagegen sieben ohne Tumor- progreß an anderen, vor allem typi- schen Alterskrankheiten. Eine ab- wartende Haltung bezüglich des Ein- satzes von Chemotherapie ist deshalb bei Patienten im Stadium I und II gerechtfertigt; Kontrollen in drei- bis sechsmonatlichen, gegebenenfalls auch kürzeren Abständen sind erfor- derlich, um bei nachweisbarem Pro- greß die Chemotherapie rechtzeitig einleiten zu können.
Bei Patienten, die auf die Induk- tionschemotherapie ansprechen, wird nach einer unterschiedlichen Zahl von Therapiezyklen (6 bis 12 Zyklen) eine Teilremission oder eine stabile, progreßfreie Phase des Tumors er- reicht sein.
Mehrere Studien konnten keine Überlebensvorteile für Patienten nachweisen, die über die maximal er- reichbare Remission (das heißt keine weitere Reduktion des Paraproteins während der letzten zwei Zyklen) hin- aus weiter Chemotherapie erhielten (27, 28).
Eine Erhaltungsbehandlung mit Chemotherapie ist deshalb nicht zu empfehlen.
Nach Beendigung der Indukti- onstherapie ist bei 50 Prozent der Pa- tienten innerhalb- eines Jahres mit ei- nem Rezidiv zu rechnen, das in den meisten Fällen erneut auf die zuletzt wirksame Chemotherapie anspricht.
Patienten, deren Tumor primär auf Melphalan/Prednison resistent ist oder im Verlauf nicht mehr anspricht, sollten Polychemotherapie (wie VB- CMP [29], VCMP-VBAP [30], VB- AMDex [31], VAD [32]) bekommen
Eine Steroidmonotherapie (bei- spielsweise Dexamethason) kann bei Chemotherapieresistenz häufig noch Remissionen erzeugen (33) und bietet sich besonders bei Panzytopenie an.
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Zytokintherapie
Eine Monotherapie mit Inter- feron-a (Ifn-a) führt bei unbehandel- ten wie bei vorbehandelten Patienten mit MM in etwa 15 Prozent der Fälle zur Zytoreduktion (34). Eine verträg- liche und wirksame Dosis ist 3x10 6
IE/m 2 3x/Woche s.c. Der Wirkmecha- nismus in vivo ist unbekannt; ein anti- proliferativer Effekt auf die Plasma- zellen und eine Wirkung über die Hemmung der IL-6-Expression wird diskutiert.
Eine Ifn-a-Monotherapie zur Remissionsinduktion ist aufgrund der begrenzten Wirksamkeit nur bei che- motherapieresistenten Patienten als Behandlungsversuch indiziert.
Die Kombination von Ifn-a mit Chemotherapie führte im Vergleich zur Chemotherapie allein zur Verbes- serung der Remissionsrate, eine Ver- längerung der Überlebenszeit läßt sich nicht sicher belegen (35, 36). Die Kombination von Ifn-a mit Dexame- thason ist nach unkontrollierten Pha- se-Il-Studien bei einer Reihe von chemotherapieresistenten Patienten noch wirksam und sollte zukünftig ge- nauer untersucht werden.
Eine Erhaltungsbehandlung mit Ifn-a nach Induktion mit Chemothe- rapie führte in drei von fünf kontrol- lierten Studien zur Verlängerung des rezidivfreien Intervalls, jedoch in kei- ner Studie zur signifikanten Verlänge- rung der Überlebenszeit (26, 36 bis 39).
Die durch das MM hervorgerufe- ne Anämie kann bei etwa 50 Prozent der Patienten mit Erythropoietin wirksam behandelt werden, so daß sich die Zahl der Transfusionen signi- fikant senken läßt (40). Die Lebens- qualität der Patienten, die auf Ery- thropoietin ansprechen, ist meßbar besser.
In vitro läßt sich beim MM Inter- leukin-2 induzierte zelluläre Zytoto- xizität gegen autologe Tumorplasma- zellen nachweisen (41). Eine Phase- I/II-Studie mit niedrig dosiertem s.c.
Interleukin-2 konnte bei 6/17 Patien- ten mit MM ein Ansprechen des Tu- mors feststellen. Dieser experimen- telle Therapieansatz soll zukünftig als Konsolidierungsbehandlung nach Chemotherapieinduktion in einer Studie untersucht werden.
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Bisphosphonattherapie
Bisphosphonate jüngerer Gene- ration (Clodronat, Pamidronat) hem- men die Osteoklasten wirksamer und stören weniger die Knochenminerali- sation als Substanzen der ersten Ge- neration (Etidronat). Die Hyper- kalzämie beim MM ist eine gesicherte Indikation für den i.v. Einsatz von Clodronat oder Pamidronat, wobei der Beginn der Chemotherapie nicht verzögert werden darf. Erste Ergeb- nisse über Langzeittherapie zur Kno- chenprotektion sind erfolgverspre- chend (42, 43). Die Wirksamkeit ist bisher unzureichend belegt und die optimale Dosis noch nicht etabliert.
Zur Zeit werden mehrere kontrollier- te Studien hierzu durchgeführt.
Hochdosis-Chemotherapie und allogene Knochen- marktransplantation
Die Hochdosis-Chemotherapie mit Reinfusion autologen Knochen- marks oder autologer peripherer Stammzellen wurde in den letzten Jahren weiterentwickelt und ist inzwi- schen zu einem Therapieansatz ge- worden, der mit relativ geringer the- rapiebedingter Letalität eine Reduk- tion der Tumorzellmasse erreicht, die ein Zehntel bis ein Hundertstel des- sen beträgt, was nach konventioneller Chemotherapie gemessen werden kann (44 bis 48). Die Hochdosis-Che- motherapie (wie 140 mg Melpha- lan/m2 Körperoberfläche intravenös) kann durch eine Ganzkörperbestrah- lung (8 Gy) oder auch durch Wieder- holung intensiviert werden, ohne daß die Letalität wesentlich steigt. Patien- ten mit günstigen Prognosefaktoren und fehlender Chemotherapieresi- stenz, die auch unter MP-Stan- dardtherapie mittlere Überlebenszei- ten von mehr als fünf Jahren aufwei- sen, haben günstigere Verläufe; es ist jedoch offen, welche Patientengruppe am meisten von der Hochdosisthera- pie profitiert. Eine Altersbegrenzung wird unterschiedlich zwischen 55 bis 70 Jahren festgelegt.
Der Nutzen der Hochdosis-Che- motherapie bei MM kann anhand hi- storischer Vergleichsdaten über kon- ventionelle Chemotherapie nicht ab-
geschätzt werden. Mehrere kontrol- lierte Studien, die diese Frage beant- worten sollen und auch die Zytokin- konsolidierung nach Hochdosis-Che- motherapie überprüfen, laufen. Eine Hochdosis-Chemotherapie beim MM ist außerhalb von Studien zur Zeit nicht zu empfehlen.
Die allogene Knochenmark- transplantation kommt aufgrund der Altersverteilung des MM und der Notwendigkeit eines kompatiblen Geschwisterspenders nur für 2 bis 5 Prozent in Frage. Die Konditionie- rung erfolgt durch hochdosierte Che- motherapie (Cyclophosphamid, Mel- ph alan) und Ganzkörperbestrah- lung. Die therapiebedingte Letalität (GvHD, Infektion) ist mit 30 bis 40 Prozent hoch, und nicht alle Patienten erreichen eine Vollremission. Projizier- te Überlebensdaten weisen auf eine Quote von 20 bis 30 Prozent langzeit- überlebenden Patienten hin, wobei Spätrezidive beobachtet wurden (49).
Das Manuskript wurde von Prof. Dr. D. Peest (Med. Hochsch. Hannover) verfaßt. Die Ar- beitstagung wurde von Prof. Dr. H. Deicher (Med. Hochsch. Hannover) und Prof. Dr. H.
Heimpel (Med. Univ.-Klinik Ulm) geleitet.
Weitere Teilnehmer der Arbeitstagung: Prof.
Dr. B. Barlogie (Arkansas Cancer and Res.
Center, Little Rock), Prof. Dr. R. Bartl (Klini- kum Großhadern München) Frau Prof. Dr. A.
Franke (Med. Akademie Magdeburg), Prof.
Dr. R. Hehlmann (Klinikum Mannheim der Univ. Heidelberg), Prof. Dr. F. Herrmann (Robert-Rössle-Klinik FU Berlin), Prof. Dr.
C. Huber (Joh.-Gutenb.-Univ. Mainz), Prof.
Dr. D. Huhn (Univ.-Klinikum Rudolf Virchow, Berlin), Prof. Dr. H. J. Illiger (Städt.
Kliniken Oldenburg), Dr. P. Koch, (Med.-Kli- nik Univ. Münster), Prof. Dr. H. J. Kolb (Klini- kum Großhadern München), Prof. Dr. H. Löf- fler (Med. Unv.-Klinik Kiel), Prof. Dr. H. Lud- wig (Wilhelminenspital d. Stadt Wien), Dr. J.
Pfeilschifter (Klinikum d. Univ. Heidelberg), Dr. 0. Prümmer (Med. Univ.-Klinik Ulm), Dr.
W. Reiter (Univ.-Klinikum Essen), Dr. A. Ro- link (Hoffmann La Roche AG, Basel), Prof.
Dr. A. Schalhorn (Klinikum Großhadern München), Prof. Dr. K. Schumacher (Robert- Bosch KH Stuttgart), PD Dr. H. Tesch (Klin. I, Innere Med. Univ. Köln), Prof. Dr. E. Thiel (Univ.-Klinikum Steglitz Berlin), Prof. Dr. H.
J. Weh (Univ.-KH Eppendorf Hamburg), Prof.
Dr. A. Zander (Univ.-KH Eppendorf Ham- burg)
Literatur beim Verfasser Prof. Dr. med. Dietrich Peest Abt. Klinische Immunologie Zentrum Innere Medizin und Dermatologie
Medizinische Hochschule Hannover Konstanty-Gutschow-Straße 8 30623 Hannover
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