DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
GHRH, Inselsystem, Diabetes
D
as 33. Symposium der Deut- schen Gesellschaft für Endokri- nologie fand vom 22. bis zum 25. Fe- bruar 1989 in Karlsruhe statt (Ta- gungspräsident: W. Hanke). Haupt- anliegen des Kongresses war es, zu- sätzlich zu den mehr klinisch orien- tierten Themen „Inselsystem und Diabetes" und dem vorgeschalteten Kolloquium über „GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone): Dia- gnostische und Therapeutische Aspekte" durch Einbeziehung der vergleichenden Endokrinologie wichtige, auch den Menschen betref- fende Aspekte der Biorhythmen und Anpassungen und der Evolution der Hormonsysteme abzuhandeln und damit die neueren Erkenntnisse auf diesem Gebiet zusammenzustellen.Die wichtigsten Ergebnisse des Kol- loquiums über GHRH sowie des er- sten Hauptthemas „Inselsystem und Diabetes" sind im folgenden zusam- mengefaßt. Zusätzlich wird das Hauptthema „Ökoendokrinologie, Biorhythmen und Anpassungen"
kurz gestreift.
GHRH - Diagnostische und therapeutische Aspekte
Die Wachstumshormonsekre- tion wird hauptsächlich durch zwei hypothalamische Faktoren reguliert, stimulierend durch GHRH (growth hormone releasing hormone), inhi- bierend durch Somatostatin. Die Wachstumshormonwirkung wird durch Somatomedin C ( = insulin li- ke growth factor I = IGF I) vermit- telt. IGF I hat ein Molekulargewicht von etwa 7500 und zeigt eine etwa 40prozentige Homologie mit Proin- sulin. Somatomedin C seinerseits wirkt wieder im Sinne einer negati- ven Rückkopplung hemmend auf die Wachstumshormonsekretion ein, die
33. Symposium der
Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
ihrerseits wiederum zu einer Ver- minderung der GHRH-Sekretion führt, andererseits zur Stimulation der Somatostatinsekretion.
Es gibt eine Reihe von Stimulan- tien der Wachstumshormonsekre- tion mit unterschiedlichem Wir- kungsmechanismus. Eine insulinin- duzierte Hypoglykämie führt zu ei- nem vergleichbaren GH-Anstieg wie die GHRH-Stimulation. Diese insu- lininduzierte Hypoglykämie führt of- fensichtlich über eine Somatostatin- hemmung zur vermehrten Wachs- tumshormonsekretion. Ebenso wir- ken Arginin und Acetylcholin. Dage- gen führen L-Dopa und Clonidin über eine GHRH-Stimulation zur vermehrten Wachstumshormonsek- retion. Clonidin führt dagegen bei Patienten mit Akromegalie nicht zu einem weiteren GH-Anstieg.
Die Diagnostik eines GH-Man- gels wird durch die klinische Ver- dachtsdiagnose in Gang gebracht.
Die betroffenen Kinder sind relativ adipös mit geringer Muskelentwick- lung, der Kopf ist im Verhältnis zum Körper groß bei kleinem Gesichts- schädel, Haut und Haare sind dünn und Hände und die Füße relativ klein. Die Gründe für den Wachs- tumshormonmangel können auf al- len Ebenen der Achse Hypothala- mus-Hypophysenvorderlapp en-So- matomedin C sowie auf der Rezep- torebene liegen. 50 bis 80 Prozent der Patienten haben eine Wachs- tumshormonsekretionsverminderung aufgrund eines GHRH-Mangels, al- so hypothalamischer Genese. Ein echter hypophysärer Wachstumshor- monmangel ist selten, noch seltener ist ein echter genetisch bedingter GH-Mangel, der durch eine entspre- chende DNA-Analytik gesichert werden kann. Es gibt auch eine Stö- rung mit der Sekretion eines „fal- schen" Wachstumshormons, das bio- logisch nicht aktiv ist (Kowarski-Syn-
drom). Bei den Laron-Zwergen ist dagegen ein peripherer Rezeptorde- fekt für das Wachstumshormon ver- antwortlich, der eine Somatomedin- C-Bildung verhindert. Es gibt aber auch eine Wachstumshormonresi- stenz mit regelrechter Somatomedin- C-Bildung, wobei offensichtlich ein Rezeptordefekt für die Somatomedi- ne vorliegt. Zusätzlich wird ein Man- gel an wachstumshormonbindenden Proteinen als Ursache für diese Stö- rung diskutiert. Eine endgültige dia- gnostische Sicherung eines GH- Mangels ist erst dann gegeben, wenn in zwei unabhängigen Tests eine ge- wisse Stimulationsgrenze (in der Re- gel 10 nd/dl) nicht erreicht wird. Bei einem hypothalamischen GHRH- Mangel fallen die Tests, die über ei- ne GHRH-Stimulation zur GH- Mehrsekretion führen, pathologisch aus, auch ist die spontane GH-Sekre- tion vermindert. Die direkte Stimu- lation der GH-Sekretion durch GHRH führt dagegen zu einer nor- malen GH-Antwort, allerdings bis- weilen erst nach wiederholter GHRH-Gabe.
An der ersten Stelle der diagno- stischen Stufenleiter steht die Mes- sung von Somatomedin C (IGF I), da ein normaler Spiegel praktisch einen GH-Mangel bis auf seltene Ausnah- men ausschließt und damit weitere diagnostische Schritte überflüssig sind. Als Stimulationstests für die Wachstumshormonsekretion werden die insulininduzierte Hypoglykämie, Arginin, GHRH, Clonidin und L-Do- pa eingesetzt. Außerdem führt exo- gen verabreichtes ACTH bei etwa 50 Prozent der Normalpersonen zu ei- nem GH-Anstieg, ebenfalls körper- liche Anstrengung und Streß. Auch ist der GH-Anstieg in den frühen Schlaf- phasen diagnostisch hilfreich.
Die diagnostische Bedeutung der Messung von Somatomedin-C- Spiegeln und Spiegeln des Somato- medin-C-bindenden Proteins ist in den letzten Jahren deutlich gewor- den. Beide Parameter zeigen eine gute Korrelation mit der GH-Sekre- tion. Sie sind offensichtlich wertvol- lere Parameter zur Erfassung einer GH-Sekretionsstörung als die Mes- sung von GH-Spiegeln selber. Insbe- sondere das Somatomedin-C-bin- dende Protein scheint ein sehr guter A-3956 (48) Dt. Ärztebl. 86, Heft 51/52, 25. Dezember 1989
Parameter zur Erfassung der Aktivi- tät einer GH-Mehrsekretion (Akro- megalie) zu sein.
In den letzten Jahren hat sich ei- ne „GHRH-Therapie" als Alternati- ve zur Therapie mit GH selbst her- ausgestellt. Bereits 1985 konnte die erfolgreiche GHRH-Therapie bei pulsatiler Gabe dokumentiert wer- den. Jede GHRH-Injektion führt zu einem erneuten GH-Puls. Die Sum- me der Pulsamplituden der GHRH- stimulierten GH-Sekretion korreliert mit dem Wachstum. Höhere Dosie- rungen und häufigere Injektionen wären am besten, deshalb ist derzeit eine direkte GH-Therapie akzepta- bler. Auch eine kontinuierliche GHRH-Gabe subkutan führt zu ei- ner Wachstumssteigerung. Wün- schenswert wäre eine Applikation des GHRH als Depotpräparat.
Inselsysteme
und Diabetes
Die Immunologie der B-Zell- Schädigung beim Typ-I-Diabetes ist in den letzten Jahren genauer erfaßt worden. Ein Insulinmangel tritt erst nach einer Zerstörung von 90 Pro- zent der B-Zellen auf. Dieser selekti- ve Untergang der insulinproduzie- renden Betazellen ist die Ursache des Typ-I-Diabetes. Das Verständnis dieser Erkrankung hat sich in den letzten Jahren geändert. Dominierte früher die Vorstellung einer schnel- len, virusinduzierten, jahreszeitab- hängigen Erkrankung, so wird jetzt das Bild einer langsamen, chroni- schen Inselentzündung mit Krank- heitsbeginn Jahre vor der Diabetes- manifestation angenommen. Dabei werden verschiedene Möglichkeiten der Induktion diskutiert, wobei eine genetische Disposition notwendig ist.
Die stärksten für den Typ-I-Diabetes prädisponierenden Gene liegen in der HLA-Region, vermutlich im DR/
DQ-Bereich. Umweltfaktoren (Vi- ren, Toxine) lösen dann offensicht- lich das eigentliche Krankheitsge- schehen aus.
In den B-Zellen der Lange- rhansschen Inseln von Typ-Il-Diabe- tikern finden sich Amyloidablage- rungen. Das Inselamyloid-Peptid (IAPP) hat eine 50prozentige Struk-
turhomologie zu dem Calcium-Ge- ne-related peptide (CGRP). Die Amyloidfibrillen sind Polymere der Proteinuntereinheiten des Amyloids.
Bei nahezu 300 Patienten mit Typ-II- Diabetes fand sich nur in 5 Prozent kein Amyloid in den B-Zellen, wäh- rend etwa ein Drittel einen leichte- ren und die verbleibenden 62 Pro- zent einen ausgeprägten Amyloidge- halt aufwiesen. Es finden sich aber auch in 10 bis 30 Prozent der B-Zel- len von Normalpersonen Amyloidab- lagerungen. Immunhistochemische Untersuchungen zeigen eine gleiche Verteilung von Antikörpern gegen IAPP wie von Insulinantikörpern.
Das IAPP liegt in einer größeren molekularen Vorstufe vor (prä-pro IAPP). Auch in älteren Katzen wird vermehrt Inselamyloid gefunden.
Dieses TAPP unterscheidet sich nur in drei Aminosäuren von dem huma- nen IAPP. Bei der Untersuchung der Untereinheiten des IAPPs zeigt sich, daß die Aminosäuresequenz 20-29 für die Fibrillenformation unerläß- lich ist. IAPP blockiert den Insulin- effekt an Muskelgewebe, führt also zu einer peripheren Insulinresistenz.
Die endgültige Einordnung dieser Befunde und damit die Bedeutung für die Genese und Manifestation des Typ-Il-Diabetes ist zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht endgültig ab- schätzbar.
Die unterschiedlichen Insulin- wirkungen sind in den letzten Jahren weiter geklärt worden. Insulin stimu- liert den Glucosetransport, die Fett- säuresynthese und die Glykogensyn- these und hemmt die Lipolyse und Glykogenolyse. Diese Stoffwechsel- wirkungen sind Kurzzeitwirkungen des Insulin und treten bereits nach Minuten ein. Im übrigen ist Insulin aber auch ein Wachstumsfaktor, stei- gert also die Mitogenese, die Gen- transskription und die Proteinsyn- these. Diese Effekte treten nach Stunden ein. An der isolierten Fett- zelle wird der insulininduzierte Glu- cosetransport durch Isoproterenol gehemmt. Für diese Insulinwirkung sowie für die Hemmung durch Iso- proterenol sind Guaninnukleotid- abhängige Proteine verantwortlich.
Der Insulinrezeptor entspricht einer Proteinkinase mit anschließender Phosphorylierungskaskade, wodurch
der Glucosetransport gesteigert wird. Durch Insulin nimmt ein Glu- cose-transportierendes Protein in der Plasmamembran zu, intrazellulär ab. Isoproterenol vermindert die Ak- tivität der konstanten Zahl der Transporterproteine. Der Insulin- Rezeptor ist speziell für den Gluco- setransport und andere metabolische Insulinwirkungen wichtig, während die Wachstumsbeeinflussung (DNS- Synthesesteigerung) durch den IgF- I-Rezeptor vermittelt wird, der aber auch die metabolischen Vorgänge vermitteln kann.
Inselzellen sind kultivierbar und.
transplantierbar. So können be- stimmte Inselzellorgane von Fischen (sogenannte „Brockmann-bodies") kultiviert werden und zeigen dann eine Insulin- und Glucagonsekre- tion. Wenn man diese Brockmann- bodies in diabetische Nacktmäuse transplantiert, kommt es zur Nor- moglykämie. In den letzten Jahren wurde einiges zur unterschiedlichen Wirkung von humanem beziehungs- weise Schweineinsulin berichtet.
Jetzt wurden Befunde vorgelegt zur Wirkung von humanem beziehungs- weise Schweineinsulin auf zentral- nervöse Funktionen. In einer Dop- pelblindstudie konnte bei Probanden gezeigt werden, daß bei gleicher blutzuckersenkenden Wirkung eine stärkere Veränderung durch Hu- maninsulin auf die evozierten Poten- tiale (Latenzzunahme) erfolgte. Die Ursache wie auch die Bedeutung die- ses Befundes ist noch offen.
Ökoendokrinologie, Biorhythmen
und Anpassungen
Dieses Thema sollte aufzeigen, auf welche Weise äußere Einflüsse (solche der Ökosphäre) hormonelle Wirkungen beeinflussen. Es ist ver- ständlich, daß bei freilebenden Tie- ren der Umwelteinfluß am deutlich- sten in Erscheinung tritt. Daher wur- de der Begriff „Oko-Endokrinolo- gie" auch zunächst von Zoologen ge- prägt. Es zeigt sich, daß besonders die Reproduktionsvorgänge hierbei im Vordergrund stehen. Daneben sind Periodizität und Rhythmik An- A-3958 (50) Dt. Ärztebl. 86, Heft 51/52, 25. Dezember 1989
zeichen für die Steuerung von hor- monellen Prozessen. Dabei kann es tages- und jahreszeitliche Rhythmen geben (Saisonalität), oder pulsati- le Hormonreaktionen (episodische Hormonsekretion) können beob- achtbar sein. Es ist leicht einzuse- hen, daß Behandlungen oder experi- mentelle Applikationen unterschied- liche Reaktionen hervorrufen kön- nen, je nachdem ob sie zur Zeit der Spitzen- oder der Basalreaktion an- gebracht werden. So sind bei Vögeln Umwelteinflüsse am wirksamsten, was auch zu einer ausgeprägten sai- sonalen Beeinflussung der Repro- duktionsfähigkeit führt.
Resümee
Die Referate zeigten eine Reihe neuer diagnostischer und therapeuti- scher Möglichkeiten für eine patho- logische Wachstumshormonsekre- tion auf, wobei zukünftig durch ent- sprechende Präparationen weitere Fortschritte in der Behandlung des Wachstumshormonmangels mit Hil- fe von GHRH-Depotpräparationen zu erwarten sind. Die endgültige Klärung der Ursache für den Typ-I- beziehungsweise Typ-II-Diabetes steht immer noch aus, wenn auch ei- ne Reihe von neu entdeckten Phäno- menen zum Verständnis der Genese dieser Erkrankungen beigetragen hat. Der Wert der vergleichenden Endokrinologie liegt in der Möglich- keit, aus den an verschiedenen Tier- spezies gewonnenen Erkenntnissen weitere Klarheit auch über wichtige physiologische und pathophysiologi- sche endokrine Reaktionen des Menschen zu erhalten.
Professor Dr. rer. nat.
Wilfried Hanke
Zoologisches Institut II der Universität
Kaiserstraße 12 7500 Karlsruhe 1 Professor Dr. med.
Otto-Albrecht Müller
Medizinische Klinik Innenstadt der Universität
Ziemssenstraße 1 8000 München 2
Die Harnwege
in der Postmenopause
Referate vom Weltkongreß für Gynäkologie und Geburtshilfe, Rio de Janeiro
In den letzten drei Jahrzehnten weckte das Thema Menopause so- wohl in der klinischen Forschung als auch in der ärztlichen Praxis und in der Presse großes Interesse. Es ist mittlerweile allgemein bekannt, daß klimakterische Probleme nicht nur psychosomatische Beschwerden sind, mit denen die Frauen lernen müssen zu leben, sondern daß es sich dabei um die Folge einer hormona- len Störung handelt, die leicht zu be- handeln ist.
Man weiß ebenso, daß sich der gesteigerte Knochenverlust nach der Menopause, der bis zur Inaktivität führende Osteoporoseformen nach sich ziehen kann, durch eine Substi- tutionstherapie mit Östrogenen ver- hindern läßt.
Weniger beachtet wur~e jedoch eine weitere Folge des Ostrogen- mangels: die Atrophie des unteren Harnwegstraktes und deren Sym- ptomatik, wie Harninkontinenz, schmerzhafte Miktion und rezidivie- rende Harnwegsinfektionen, er- wähnte Dr. Hans Rekers (Oss, Nie- derlande). Bei einer epidemiologi- schen Studie in den Niederlanden stellte sich heraus, daß viele Frauen in der Postmenopause an verschiede- nen Symptomen einer Dysfunktion des unteren Harnwegstraktes litten:
..,.. 26,3 Prozent waren gelegentlich harninkontinent,
..,.. 14,3 Prozent waren mindestens einmal pro Woche inkontinent, ..,.. 19,6 Prozent mußten häufig Was- ser lassen,
..,.. 17,6 Prozent mußten mindestens einmal pro Nacht zur Toilette gehen, ..,.. 10,5 Prozent klagten über Dys- urie (schmerzhafte Miktion),
..,.. 10,1 Prozent hatten im vergange- nen Jahr mindestens einmal eine Blasenentzündung.
Die genannten Symptome waren von gleichem Schweregrad wie die bereits bekannten Vaginalsympto- me, die nach der Menopause auftre-
ten, und es bestand eine starke Kor- relation zwischen beiden.
Außerdem fand man, daß trotz der in höherem Alter abnehmenden Inzidenz einer Inkontinenz die Me- nopause dennoch - neben früheren vaginalen Entbindungen und chirur- gischen Eingriffen im kleinen Bek- ken - einen der prädisponierenden Momente darstellt, der entscheidend zum Risiko einer Inkontinenz bei- trägt. Betrachtete man den Zeit- punkt, zu dem die Inkontinenz ein- setzte, zeigte sich ebenfalls eine ein- deutige Beziehung zum Beginn der Menopause, so der Referent.
Symptome des unteren Harn- wegstraktes, insbesondere die Harn- inkontinenz, sind ebenso Folgen des Östrogenmangels in der Postmeno- pause wie die besser bekannten vagi- nalen Symptome und die Osteoporo- se. Sie werden jedoch oft nicht als solche erkannt, vor allem weil viele Frauen in der Postmenopause des- wegen keinen Arzt aufsuchen. Dem- zufolge kann man erwarten, daß __ ein größeres Bewußtsein unter den Arz- ten und eine bessere Aufklärung der betreffenden Patientinnen zu einer Verbesserung der Lebensqualität al- ler Frauen im Postmenopausen-Al- ter um etwa 25 Prozent führt, been- dete Rekers.
