M E D I Z I N AKTUELL
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s häufen sich in letzter Zeit so- wohl in wissenschaftlichen Pu- blikationen als auch in der Lai- enpresse Mitteilungen über ei- ne Abnahme der Spermienqualität und -quantität. So berichtete der Spiegel in der Ausgabe vom 26. Fe- bruar 1996: „Müde Spermien: Die Fruchtbarkeitskrise“. Die Öffentlich- keit ist beunruhigt, und die Frage nach den Gründen des vermeintli- chen Trends wird immer häufiger ge- stellt. Schnell ist auch ein Verursacher ausgemacht: die zunehmende Bela- stung der Umwelt durch Chemikali- en. Die entscheidenden Fragen sind jedoch, ob tatsächlich ein Abwärts- trend in der Spermienproduktion exi- stiert und ob eine verringerte Ferti- lität gegenüber früheren Zeiten fest- zustellen ist. Bevor diese Sachverhal- te nicht eindeutig belegt sind, sind Schlußfolgerungen jedweder Art ver- früht und können irreführend sein.Historische Vergleiche
Die größte Beachtung erfuhr ei- ne statistische Analyse von 61 Publi- kationen aus den Jahren 1938 bis 1990, aus der Carlsen und Mitarbeiter den Schluß zogen, daß es in den letz- ten 50 Jahren einen signifikanten Ab- fall der Spermiendichte gäbe (2). Legt man die errechnete Regressionsgera- de zugrunde, so ergibt sich pro Jahr eine Verringerung um etwa eine Mil- lion Spermien je Milliliter Ejakulat;
demnach wäre etwa um das Jahr 2060 der Nullpunkt erreicht!
Diese Metaanalyse hat eine hef- tige Diskussion ausgelöst, die sich vornehmlich um methodische Fehler dreht. So ist beispielsweise die lineare Regression zur Beschreibung des sta- tistischen Zusammenhanges ungeeig- net; als beste mathematische Be- schreibung hat sich vielmehr eine
„Treppenabsatz“-Regression heraus- gestellt, die auf eine mehr oder weni- ger plötzliche Veränderung der Wer- te hindeutet (Grafik 1). Auch durch
andere, nichtlineare Funktionen wer- den die Einzeldaten viel genauer als durch die lineare Regression be- schrieben (10).
Veränderte Referenzdaten
Der Befund einer „Treppenab- satz“-Regression ist wichtig, da sich die diagnostischen Referenzdaten im Verlauf der letzten 30 Jahre tat- sächlich zweimal geändert haben:
Während bis 1980 ein Wert von 60 Millionen Spermien pro Milliliter (Mill./ml) Ejakulat als untere Norm- grenze angesehen wurde, verringer- te die Weltgesundheitsorganisation (WHO) diesen Wert 1980 auf 40 Mill./ml und dann 1987 noch einmal auf 20 Mill./ml (Grafik 1). Diese An- passungen waren nötig, weil sich die jeweils bisher geltenden Werte in in- ternationalen Studien als zu hoch her- ausgestellt hatten; für normal fertile Populationen ist daher ein unterer Normalwert von 20 Mill./ml festgelegt worden (12). In der Tat könnten diese veränderten Referenzwerte ein Grund für den berichteten Trend sein, denn der früher praktizierte Aus- schluß vermeintlich pathologischer Ejakulate mit zu niedrigen Spermien- konzentrationen führt zu einer artifi- ziellen Erhöhung des Mittelwertes.
Weiterhin hat die Metaanalyse (2) den Nachteil einer großen Un- gleichverteilung der Studien über den betrachteten Zeitraum. So wurden bis
1964 nur 12 Studien herangezogen (=
20 Prozent), in denen lediglich 12 Pro- zent der Probanden vertreten waren.
Unterzieht man den Zeitraum ab 1970 einer statistischen Analyse, so stellt sich sogar ein Anstieg der Sper- mienkonzentration heraus; der stati- stisch signifikante negative Trend ba- siert also letztlich auf sehr wenigen al- ten Daten.
Geographische und ethnische Unterschiede
Die Untersuchungen, die in die Metaanalyse von Carlsen et al. Ein- gang fanden, wurden in verschiede- nen Ländern durchgeführt. Waren in der ersten Hälfte des untersuchten Zeitraums 10 von 12 Untersuchungen US-amerikanischen Urspungs, also über 80 Prozent der zwischen 1938 und 1964 analysierten Studien, so wa- ren es in der zweiten Hälfte wesent- lich weniger, nämlich nur 18 Publika- tionen (etwa 37 Prozent) (Grafik 1).
Es ist hinreichend bekannt, daß große geographische und ethnische Unter- schiede in den Ejakulatparametern bestehen, und solche Unterschiede könnten ebenfalls eine massive Be- einflussung der Metaanalyse darstel- len. So sind beispielsweise die Sper- miendichten finnischer Männer er- heblich höher als die englischer. Es wurde darüber hinaus gezeigt, daß die Fertilität in Finnland höher ist als in England, gemessen an der Zeit, die vergeht, bis eine gewollte Schwanger- schaft bei ungeschütztem Ge- schlechtsverkehr eintritt („time to pregnancy“) (5). Selbst innerhalb der USA bestehen große Unterschiede in der Spermienkonzentration zwischen Bewohnern der Ost- und Westküste A-2465 Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 39, 27. September 1996 (47)
Keine der bislang durchgeführten Studien ergab eindeutige Hinweise auf eine Abnahme der Spermienzahlen oder eine verringerte Fertilität. Vielmehr sind me- thodische Probleme für den vermeintlichen Trend verantwortlich. Multizentrische, sorgfältig kontrollierte Studien sind für eine abschließende Beurteilung nötig.
Institut für Reproduktionsmedizin, WHO- Kollaborationszentrum zur Erforschung der menschlichen Fertilität (Direktor: Prof. Dr.
med. Eberhard Nieschlag, FRCP), Westfäli- sche Wilhelms-Universität Münster
Alexander Lerchl Eberhard Nieschlag
Gibt es eine Spermienkrise?
Alte Daten und methodische Probleme
führen zu voreiligen Schlüssen
mit Mittelwerten von 73 Mill./ml in Kalifornien, 101 Mill./ml in Minneso- ta und 132 Mill./ml in New York (4).
Die Studie von Carlsen und Mit- arbeitern ist daher nicht geeignet, um als Beleg für einen globalen Abwärts- trend der Spermienzahlen oder gar der männlichen Zeugungsfähigkeit herangezogen werden zu können. Es gibt jedoch eine Reihe weiterer Grün- de, diese Untersuchung kritisch zu be- trachten, wobei die Argumente auch für Studien gelten, in denen ethnische beziehungsweise geographische Un- terschiede nicht bestanden.
Fehlende
Qualitätskontrollen
Die andrologische Labordiagno- stik ist als einer der letzten Bereiche der Medizin bislang nicht einer rigo- rosen internen und vor allem exter- nen Qualitätskontrolle unterworfen, wie dies für andere Laborbereiche in- zwischen selbstverständlich ist. Der Grund hierfür liegt unter anderem darin, daß standardisierte Frisch- präparate nicht in ausreichender An-
zahl hergestellt und an die verschiede- nen Labors versandt werden können.
Allenfalls kommen fixierte Präparate, an denen allerdings die Beweglichkeit der Spermien nicht mehr meßbar ist,
in Frage. Kryokonservierte Proben zu verschicken wäre mit einem erhebli- chen logistischen und finanziellen Aufwand verbunden. Weiterhin sind die Methoden zur mikroskopischen Beurteilung der Spermienmorpholo- gie zwischen einzelnen andrologi- schen Zentren sehr verschieden (Dunkelfeld versus Hellfeld; ver- schiedene Fixier- und Färbemetho- den; unterschiedliche Mikroskop- objektive).
Für einige Parameter der andro- logischen Diagnostik sind dagegen in- zwischen quantitative, automatisierte Methoden verfügbar. So können die Anzahl der Spermien sehr genau mit- tels der Durchflußzytometrie ermittelt und die Spermienbeweglichkeit durch computergestützte Verfahren quanti- fiziert werden (CASA, computerassi- stierte Spermien-Analyse). Nichts- destotrotz sind auch bei Anwendung dieser Techniken methodische Min- destanforderungen zu erfüllen, um beispielsweise sicherzustellen, daß die Aufbereitung des Ejakulates sowie die Färbung der Spermien vor der Messung standardisiert erfolgten.
Welche Ausmaße die Abwei- chungen der Meßresultate in den Untersuchungsergebnissen zwischen verschiedenen andrologischen Zen- tren erreichen, wurde deutlich, als Proben unterschiedlich konzentrier-
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(48) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 39, 27. September 1996
1940 1950 1960 1970 1980 1990 Jahr
160 140 120 100 80 60 40 20 0
Spermienkonzentration (Mill./ml)
USA nicht USA Grafik 1
Darstellung der Befunde von Carlsen und Mitarbeitern (2) zusammen mit der von ihnen errechneten negativen Regression (rote Linie) mit ergänzenden Hinweisen. Der negative Trend basiert vornehmlich auf alten Daten aus den USA. Die schwarze Linie zeigt die Stufenregression, die eine erheblich bessere statistische Beschrei- bung der Befunde liefert. Die gestrichelte Linie steht für den bis 1980 geltenden „Referenzwert“ von 60 Mil- lionen Spermien. Im Jahre 1980 und 1987 korrigierte die WHO diese Werte auf 40 und 20 Millionen pro Milli- liter (grüne durchgezogene Linie).
1 2 3 4 5 6 7 8 Probe
7 6 5 4 3 2 1 0
120 100 80 60 40 20 0
Spermienkonzentration (Mill./ml) Spermienkonzentration (Mill./ml)
Einzelwerte Sollwert
Einzelwerte Sollwert Grafik 2
Streubreite der Bestimmung der Spermienkonzentrationen acht verschieden konzentrierter Proben, die an zehn verschiedene Laboratorien verschickt wurden. Der Sollwert wurde mittels Durchflußzytometrie ermittelt (8).
ter Ejakulate an verschiedene Laboratorien verschickt wurden (Grafik 2). Obwohl ein recht einfa- cher Parameter, nämlich die Sper- miendichte, analysiert wurde, erga- ben sich Abweichungen von zum Teil mehr als 70 Prozent (8). Eine durch- greifende Qualitätskontrolle ist also unabdingbare Voraussetzung für quantitativ vergleichbare Resultate.
Um diesen Fehlerquellen zu be- gegnen, hat die WHO 1980 in erster und 1992 bereits in dritter Auflage ein Laborhandbuch zur andrologischen Diagnostik herausgegeben, das auch in deutscher Übersetzung vorliegt (12).
Obwohl die darin beschriebenen Ver- fahren normativen Charakter haben, sind sie nicht bindend, so daß man von einer Vereinheitlichung der Analyse- verfahren noch ein gutes Stück ent- fernt ist. Ohne die Verbindlichkeit sol- cher Richtlinien sind jedoch Analysen verschiedener Laboratorien nur be- dingt miteinander vergleichbar. Für den Vergleich neuerer mit älteren Stu- dien gilt dies ganz besonders, ganz ab- gesehen von den Unterschieden, die sich aus verschiedenen apparativen Ausstattungen ergeben.
Störfaktoren
Die genaue Protokollierung der sexuellen Karenzzeiten und deren Er- wähnung in Publikationen ist gleich- falls von Bedeutung. Die Spermien- konzentration kann um den Faktor 4 schwanken, wenn die Karenzzeit zwi- schen 0 und 10 Tagen liegt (3). Selbst bei zwei Tagen Unterschied waren die Ergebnisse um den Faktor 2 verschie- den. Diese und andere, ähnlich lau- tende Ergebnisse bedeuten, daß die sexuelle Karenzzeit einen gravieren- den Einfluß auf die Ejakulatparame- ter hat. Eine genaue Erfassung ist da- her notwendig, um Aussagen über mögliche säkulare Trends treffen zu können. Allerdings werden auch in jüngeren Studien die Zeiten der Ka- renz entweder unscharf beschrieben („mindestens drei Tage“; „zwei bis fünf Tage“), die Probanden halten sich zum Teil nicht an die Vorgaben, oder die Karenzzeit wird überhaupt nicht erwähnt. Daher ist, im Sinne der Vergleichbarkeit, eine rigorose Kon- trolle dieses wichtigen Parameters un-
abdingbar. Ein weiterer Störfaktor ist die Jahreszeit, zu der eine Untersu- chung durchgeführt wird. Nicht nur die Fertilität, gemessen an Geburten (7), sondern auch die Ejakulatpara- meter unterliegen deutlichen saisona- len Schwankungen.
Daher wäre auch hier eine Ver- gleichbarkeit älterer mit jüngeren Studien nur gegeben, wenn die Ein- flußgröße Jahreszeit konstant gehal- ten oder zumindest protokolliert wird.
Inwieweit die männliche Bevöl- kerung insgesamt in einer Studie re- präsentiert wird, hängt weitestgehend von der Auswahl der Probanden ab.
Sorgfältig gewählte Einschluß- und Ausschlußkriterien sind daher zwin- gend notwendig, um selektionsbe- dingte Verschiebungen der Resultate zu vermeiden. Eine häufig erwähnte
französische Studie aus dem Jahr 1995 (1) untersuchte die Ejakulate von Männern, die einer Pariser Samen- bank als Spender über einen Zeit- raum von 20 Jahren zur Verfügung standen. Das Ergebnis zeigt – ähnlich wie die Metaanalyse aus Dänemark – einen signifikanten Abwärtstrend der Spermiendichte. Jedoch unterlag auch das mittlere Alter der Männer signifikanten Änderungen, und zwar um mehr als vier Jahre nach unten.
Dieses Ergebnis allein zeigt, daß die
Homogenität der verglichenen Grup- pen über die Jahre und darüber hin- aus eine Repräsentierung der männli- chen Bevölkerung nicht gegeben war.
Gleichzeitig wird an diesem Beispiel deutlich, daß die Zugehörigkeit zu ei- ner bestimmten Gruppe, in diesem Fall Samenspender, selbst säkularen Trends unterliegen kann.
Abgesehen von den genannten und wenigen weiteren Studien haben mehrere Untersuchungen keinerlei Anhaltspunkte für einen Abwärts- trend der Ejakulatparameter festge- stellt, so aus Finnland, Deutschland, den USA und Frankreich. Ein ein- heitlicher Trend oder gar eine Über- einstimmung in den wichtigsten Er- gebnissen ist nicht zu erkennen.
Verringerte Fertilität?
Wie verschiedene Tumorregister zeigen, gibt es eine erhebliche Zunah- me maligner Erkrankungen des Ho- dens. Dieser Trend wird von manchen als Indiz für eine generelle Ver- schlechterung der Zeugungsfähigkeit herangezogen. Jedoch ist nicht erwie- sen, daß maligne Erkrankungen des Hodens eines Kollektivs ein Pendant in eingeschränkter Fertilität einer an- deren Bevölkerungsgruppe finden.
Auch wenn Männer mit Hodentumo- ren meist eine eingeschränkte Ferti- lität aufweisen, kann damit ein Konti- nuum zwischen Infertilität und Ho- dentumor in keiner Weise angenom- men werden. Weiterhin ist die Inzi- denz für bösartige Hodentumoren, auch wenn sie innerhalb der letzten Jahrzehnte angestiegen ist, viel zu ge- ring, um einen nennenswerten Ein- fluß auf die Fertilität der Gesamtbe- völkerung haben zu können; in Deutschland steht eine Neuerkran- kungsrate von weniger als 10 pro 100 000 Einwohner einer Geburten- zahl von etwa 1000 pro 100 000 Ein- wohner gegenüber. Auch die nach wie vor stattfindende explosionsartige Zunahme der Weltbevölkerung, trotz steigender Umweltbelastungen auch in den Entwicklungsländern, spricht gegen einen globalen Abwärtstrend der Fertilität.
Die Frage nach möglichen säku- laren Veränderungen der Fertilität läßt sich nicht einfach beantworten, A-2467
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Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 39, 27. September 1996 (49) 1 2 4 7 10 14
Tage 800
600
400
200
0
Spermienzahl (Millionen) ± Standardfehler Grafik 3
Einfluß der sexuellen Enthaltsamkeit auf die Gesamt- zahl von Spermien im Ejakulat von vier gesunden Probanden, die nach drei Ejakulationen am Tag 0 nach 1, 2, 4, 7, 10 und 14 Tagen erneut Proben ab- gaben (3).
da repäsentative und vergleichbare Studien über längere Zeiträume nur in begrenzter Zahl vorliegen. Wenn auch die Daten mit unterschiedlichen Methoden erhoben wurden, läßt der Vergleich der Fertilität kanadischer Paare im 17. und 18. Jahrhundert kei- nen Unterschied zu deutschen Paaren der Gegenwart erkennen (6, 11). Zwi- schen 1965 und 1988 wurde in den USA keine signifikante Zunahme der Infertilität festgestellt.
Schlußfolgerung
Es kann festgestellt werden, daß die bislang vorliegenden Ergebnisse nicht ausreichen, um einen säkularen Abwärtstrend der männlichen Zeu- gungsfähigkeit zu erkennen. Viel- mehr sind analytische und methodi- sche Fehler sehr wahrscheinlich maß- geblich am Zustandekommen der ge- schilderten Ergebnisse beteiligt. Erst eine zuverlässige, gut kontrollierte andrologische Labordiagnostik im Sinne der „evidence-based medicine“
würde gesicherte Analysen und Pro- gnosen gestatten (9).
Die Durchführung breit angeleg- ter, multizentrischer Studien erscheint daher notwendig. Jedoch müssen diese Untersuchungen allen Anforderungen genügen, um eine brauchbare Aussage
zu ermöglichen. Neben einer sorgfälti- gen Auswahl des Probandenkollektivs sind die analytischen Methoden streng zu vereinheitlichen, um die Vergleich- barkeit der Resultate zwischen ver- schiedenen Laboratorien und über längere Zeiträume zu gewährleisten.
Die andrologische Qualitätssicherung muß ebenso implementiert werden wie eine koordinierende Institution.
Ohne diese Voraussetzungen kann es zu keiner abschließenden Beurteilung dieser die breite Öffentlichkeit beun- ruhigenden Frage kommen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2465–2468 [Heft 39]
Literatur
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9. Nieschlag E, Behre HM (Hrsg): Androlo- gie: Grundlagen und Klinik der reproduk- tiven Gesundheit des Mannes. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1996 10. Olsen GW, Bodner KM, Ramlow JM,
Ross CE, Lipshultz LI: Have sperm counts been reduced 50 percent in 50 years? A statistical model revisited. Fertil Steril 1995; 63: 887–893
11. Stolwijk AM, Straatman H, Zielhuis GA, Jongbloet PH: Seasonal variation in the time to pregnancy: avoiding bias by using the date of onset. Epidemiology 1996; 7:
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12. WHO-Laborhandbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulates und der Sper- mien-Zervikalschleim-Interaktion. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1993
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Eberhard Nieschlag FRCP
Institut für Reproduktionsmedizin WHO-Kollaborationszentrum zur Erforschung der menschlichen Fertilität
Domagkstraße 11 48129 Münster
A-2468
M E D I Z I N AKTUELL/FÜR SIE REFERIERT
(50) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 39, 27. September 1996 In einer prospektiven, plazebo-
kontrollierten Studie wurde der Ef- fekt des 5-Lipooxygenasehemmers Zileuton bei Patienten mit leicht- bis mittelschwerem Asthma bronchiale untersucht.
401 Patienten erhielten über drei Monate neben ihren inhalativen b-2- Rezeptoragonisten zusätzlich 600 Milligramm Zileuton (n = 132), 400 Milligramm Zileuton (n = 134) oder- einen Plazebo (n = 135) in vier Tages- dosen oral. Bewertet wurden in die- ser Zeit die Frequenz der kortikoid- pflichtigen Asthmaexacerbationen, der Verbrauch von inhalativen b-2- Mimetika, Lungenfunktionsanaly- sen, Asthma-Symptomatik, Lebens- qualität sowie die aufgetretenen Ne- benwirkungen.
6,1 Prozent der Patienten mit 600 mg/die Zileuton, 12,7 Prozent der Pa- tienten mit 400 mg/die Zileuton und 15,6 Prozent der Patienten der Plaze- bogruppe mußten in der Beobach- tungszeit wegen Asthmaexacerbation mit Glukokortikoiden behandelt wer- den. Der Verbrauch inhalativer b-2- Mimetika konnte in den einzelnen Gruppen um 26 Prozent, 17 Prozent und 13 Prozent gesenkt werden. Als Ausdruck einer Verbesserung der Lungenfunktion zeigte sich eine Stei- gerung der FEV1 (expiratorische 1- Sekundenkapazität) um 13,4 Prozent, 10,7 Prozent und 7,5 Prozent.
Ebenso berichteten die behan- delten Patienten über signifikant mehr symptomfreie Tage und Nächte, via Fragebögen ließ sich eine wesent-
liche Besserung der Lebensqualität nachweisen.
Als Nebenwirkung ließen sich dosisabhängig bei drei Prozent der Behandelten asymptomatische, re- versible Erhöhungen der Leberenzy- me nachweisen.
Die Autoren sehen in der Medi- kation mit 5-Lipooxygenasehemm- stoffen einen sinnvollen Therapie- ansatz bei Patienten mit Asthma bronchiale, da Produkte des Arachi- donsäure-Metabolismus als Entzün- dungsmediatoren eine große Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankung
spielen. acc
Israel, E, et al.: Effect of treatment with Zileuton, a 5-Lipooxygenase inhibitor, in patients with asthma. JAMA, 1996; 275, 931-936
Dr. Israel, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis St., Boston, MA 02115, USA
