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as Glaukom (grüner Star) ist eine der häufigsten Erblin- dungsursachen in der zivili- sierten Welt. Die am häufig- sten durchgeführte Operation, um den intraokularen Druck (IOD) dau- erhaft zu senken, ist die Trabekulek- tomie, bei der nicht nur das Trabe- kelwerk und der Schlemmsche Kanal in einem begrenzten Bereich exzi- diert werden, sondern an der Stelle auch eine externe, kontrollierte Ab- leitung von Kammerwasser in den subkonjunktivalen Raum geschaffen wird.Die Proliferation von fibrovas- kulärem Bindegewebe in diesem äußeren Bereich der Episklera, der tiefen Anteile der Bindehaut und der Tenonschen Kapsel wird als Hauptur- sache für das Scheitern von Trabekul- ektomien angesehen, weil durch die Vernarbung des Operationsgebietes im äußeren Bereich der Abfluß von Kammerwasser wieder erschwert bis komplett verhindert wird.
Die Erfolgsrate von Trabekul- ektomien bei Augen ohne Risiko- faktoren ist besser als bei Augen mit Risikofaktoren (Textkasten). Es lie- gen nur wenige echte Langzeitstudi- en von Patientenkollektiven ohne Risikofaktoren vor, und die angege- benen Erfolgsraten schwanken stark.
Um dem Problem der Vernar- bung des operativ geschaffenen Ab- flußweges zu begegnen, hat sich die Anwendung von hochwirksamen und auch hochtoxischen Substanzen zur Beeinflussung der Wundheilung nach filtrierenden Glaukomopera- tionen in den letzten Jahren zuneh- mend durchgesetzt (5, 13, 21, 23, 35, 38, 42, 46, 48, 50, 59). Nachdem in früheren Jahren der Stellenwert der Steroide (1) erkannt worden ist, kommt es jetzt überwiegend zum Gebrauch von zwei andersartigen, verschiedenen Stoffen. Zu diesen liegt mittlerweile eine umfassende Literatur vor, wenn auch nur wenige kontrollierte Studien. Die Rechtfer- tigung der Anwendung dieser Sub-
stanzen leitet sich derzeit dadurch ab, daß durch klinische Studien die Effektivität hinreichend belegt er- scheint.
5-Fluorouracil
Die zuerst eingeführte Substanz ist das 5-Fluorouracil (5-FU), wel- ches in den ersten Studien bis zu
21mal postoperativ innerhalb der er- sten zwei Wochen durch Injektionen subkonjunktival appliziert wird (58).
Die Applikation erfolgt, je nach Studie unterschiedlich, entweder im Bereich der Bindehaut entgegenge- setzt zum Operationsgebiet oder in der direkten Nachbarschaft zum
Operationsgebiet. Allein aus dieser Applikationsart in einem frisch ope- rierten Wundbereich ergeben sich eine Reihe von natürlichen Kompli- kationen wie Schmerzen bei der In- jektion oder langanhaltende kornea- le Epitheldefekte, aber auch Binde- hautinsuffizienzen im Nahtbereich.
Die Begründung für diese multiplen Anwendungen liegt in der Tatsache, daß 5-FU nicht alle Zellen gleichzei- tig in ihrer Replikation beeinflußt, sondern daß es eine Abhängigkeit vom Zellzyklus gibt.
Der Nachweis der Effektivität und die publizierten Erfolgsraten hängen sehr stark von der Patienten- selektion, der Indikationsstellung sowie der Definition der Erfolgskri- terien ab. Insofern läßt sich erklären, daß einzelne Studien Erfolgsraten von 90 bis zu 100 Prozent für die An- wendung von 5-FU bei der Trabe- kulektomie vermeldeten, während die einzige prospektive, randomi- sierte und gut kontrollierte Untersu- chung auf eine Erfolgsrate von 49 Prozent nach einer Zeit von 5 Jahren kam (58).
Trotzdem waren diese 49 Pro- zent immer noch signifikant bes- ser als die Kontrollgruppe mit 26 Prozent. In der letzten Zeit gab es auch Berichte, wonach die ein- malige Anwendung von 5-FU während der Operation ebenso wirksam sein soll wie die mehrfache postoperative Applikation. Dies ist vom biologischen Verständnis des Wirkmechanismus her nur schwer nachzuvollziehen. Bei der Vorstel- lung, daß sehr niedrig dosierte Men- gen von antifibroblastisch wirken- den Medikamenten verabreicht wer- den, wird somit eine randomisier- te, nichtbehandelte Kontrollgruppe zum Nachweis der Effektivität der niedriger dosierten Wirksubstanz immer wichtiger.
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M E D I Z I N KURZBERICHT
Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 25, 20. Juni 1997 (39)
Chirurgische
Glaukom-Behandlung
Holger Mietz
Zytostatika und Wachstumsfaktoren-Hemmer als begleitende Medikation
Zentrum für Augenheilkunde (Direktor: Prof. Dr.
med. Günter Kriegelstein), Universität zu Köln Risikofaktoren für eine verstärkte postoperative Vernarbung nach Trabekulektomie am Auge
! vorhergehende erfolglose fil- trierende Operationen
! Pseudoexfoliationsglaukom
! Pigmentdispersionsglaukom
! Buphthalmus
! dysgenetisches Glaukom mit Früh/Spät-Manifestation
! langjährige lokale antiglauko- matöse Therapie
! junges Alter (<40 bis 50 Jahre)
! vorhergehende Operationen im Bereich der Bindehaut
! dunkle Hautfarbe
! Aphakie/Pseudophakie-Glau- kom
! entzündliche Glaukome
! Neovaskularisations-Glauko- me (Diabetes mellitus, Z. n.
Zentralvenenverschluß)
Mitomycin C
Die zweite zunehmend in den Vordergrund tretende Substanz, Mitomycin C (MMC) (8, 10, 11, 12, 32, 34, 40, 45, 63), hat eine etwa 100fach stärkere zytostatische und zytotoxische Wirkung als 5-FU. Eine
einmalige Anwendung während der Operation ist ausreichend, weil alle Zellen unabhängig von ihrem jewei- ligen Stadium im Zellzyklus von MMC beeinflußt werden. Es gibt im wesentlichen zwei klinische Studien, die belegen, daß MMC im Vergleich
zu 5-FU mindestens ebenso wirksam ist (24, 54). Eine prospektive, rando- misierte Studie liegt bisher nicht vor, ebenso keine echten Langzeiter- gebnisse von größeren Patientenkol- lektiven. Weil die Applikation von MMC nur einmalig ist und die Wir- kung natürlich auch von der benutz- ten Konzentration abhängt, treten plötzlich auch andere perioperative Faktoren auf, die unter Umständen
von großer Bedeutung sind. Für die standardisierte Anwendung müssen Einflußgrößen wie die Lokalisation des Schwämmchens, Material und Größe des Schwämmchens sowie Applikationsdauer beachtet werden (16, 31, 37, 44, 53, 62). Da die Grup- pe der Augen, die mit Antimetaboli- ten operiert werden sollen, extrem heterogen ist, wird zunehmend die standardisierte Applikation wäh- rend der Operation gefordert, damit verläßliche Daten gesammelt wer- den können. Solange nicht durch de- finierte Applikation an größeren Pa- tientenkollektiven langfristige Er- fahrungen gesammelt worden sind, kann nicht abgeschätzt werden, wel- che Untergruppen von Augen wel- che Dosierung von MMC für
ein optimales operatives Ergebnis benötigen.
Die Frage, wie lange im Lang- zeitverlauf die Wirkung von 5-FU und MMC anhält, ist derzeit noch voll- kommen unklar. In-vitro-Versuche haben gezeigt, daß die einmalige kurzfristige Anwendung auch noch nach Wochen einen Einfluß auf die Zellproliferation haben kann, aber In-vivo-Daten fehlen. Ebenso ist un- klar, ob und in welchem Umfange durch die Benutzung der Substanzen im späteren Verlauf lokal oder fortge- leitet das Entstehen von Neoplasien beeinflußt werden kann.
Nebenwirkungen
Die Benutzung von Antimeta- boliten kann nachhaltige Folgen ha- ben wie Bindehautdehiszenzen, die zu Endophthalmitiden (schwere Ent-
zündung der vorderen und hinteren Abschnitte des Augapfels) führen können, sowie langanhaltende Hy- potonien (verminderter intraokula- rer Druck) durch intraokulare toxi- sche Effekte (18, 19, 22, 27, 33, 39, 49, 52, 57, 60). Es ist die Frage, ob durch das Ausweichen auf andere, ähnlich wirkende Antimetaboliten hier ent- scheidende Fortschritte gemacht werden können. Es wäre eine Kom- bination von Zytostatika denkbar, wobei sich hier möglicherweise Sub- stanzen in ihrer biologischen Wir- kung ergänzen könnten. Bisher lie- gen jedoch keine überzeugenden Be- richte vor, die deutliche Vorteile er- kennen ließen.
Alternativen
Aus diesem Grunde wird der- zeit, ähnlich wie in der Tumorthera- pie, der Blick auf andere Substanzen und Substanzgruppen geworfen. Für die okuläre Wundheilung ist bisher nicht bekannt, wie lange eine Sub- stanz wirken muß, um zuverlässig im Umfeld einer aggressiven Prolifera- tionstendenz von Fibroblasten diese zu unterdrücken.
Von Ergebnissen aus Tierversu- chen läßt sich vermuten, daß inner- halb der ersten Wochen nach der Operation die Vernarbungstendenz am größten ist, wie sich dies zum Beispiel aus dem kurzfristigen An- stieg verschiedener Wachstumsfak- toren im Gewebe herleiten läßt. Er- schwerend kommt im Bereich der episkleralen Proliferation von fibro-
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M E D I Z I N KURZBERICHT
(42) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 25, 20. Juni 1997 Abbildung 1: Intraoperatives Bild während einer Tra-
bekulektomie. Es ist lamellär ein Skleradeckelchen (Pfeile) vorgeritzt worden. Dieses wird dann auf etwa halber Skleradicke bis zum korneoskleralen Über- gang präpariert.
Abbildung 2: Intraoperatives Bild während einer Tra- bekulektomie. Das Skleradeckelchen ist präpariert worden, und die Trabekulektomie (Pfeil) ist erfolgt.
Hier ist die bleibende Verbindung zur Vorderkammer des Auges. Das Skleradeckelchen wird dann wieder nach hinten in die ursprüngliche Lage geschlagen und locker adaptiert.
Abbildung 3: Trabekulektomie mit intraoperativer Anwendung von Mitomycin C. Vor der Anzeichnung des Skleradeckelchens (Abbildung 1) wird ein Tupfer auf die Sklera gelegt und für drei bis fünf Minuten mit der Zytostatika-Lösung getränkt.
Abbildung 4: Zustand nach 13 Monaten nach Trabe- kulektomie. Es ist keine Filterzone mehr sichtbar. Die Bindehautgefäße verlaufen flach bis zum Limbus. Im Bereich des Skleradeckelchens (Pfeile) ist es zu einer sehr dünnen Proliferation von fibrovaskulärem Ge- webe episkleral gekommen, welches hier kaum sicht- bar ist. Somit hat hier die Vernarbung zum Scheitern der Operation geführt.
vaskulärem Gewebe jedoch hinzu, daß es vor allem eine chronische Reizung gibt von bisher zumindest teilweise noch vollkommen unkla- ren Faktoren. Diese können eine Vernarbung auch viele Jahre nach der erfolgreichen Operation noch herbeiführen. Dies tritt sowohl in
Fällen auf, wo keine, aber auch dort, wo hochwirksame Proliferations- hemmer eingesetzt wurden. Es be- steht hier also die Frage, ob und möglicherweise wann und mit wel- cher Häufigkeit eine erneute anti- fibroblastische Behandlung nach primär erfolgreichen Operationen sinnvoll sein könnte.
Als eine sehr interessante Grup- pe von Substanzen zur Proliferati- onshemmung erscheinen derzeit un- ter anderem Medikamente, die die Wirkung von einem oder gleich meh- reren Wachstumsfaktoren beeinflus- sen können (14, 15). Wachstumsfak- toren sind ebenso an der Wundhei-
lung beteiligt wie extrazelluläre Ma- trixkomponenten wie Kollagen und Fibronektin sowie Zelladhäsions- Moleküle wie Selektine und Integri- ne. Die wichtige Rolle von verschie- denen Wachstumsfaktoren zur Initi- ierung von Reparaturmechanismen in verschiedenen Lokalisationen des Körpers konnte gezeigt werden. Von den vielen bekannten Wachstums- faktoren haben transforming growth factor b(TGF b) und platelet deri- ved growth factor (PDGF) den stärksten Effekt auf Fibroblasten.
Transforming growth factor bb
Reduzierte Spiegel von TGF b sind in Zusammenhang gebracht worden mit schlecht heilenden Wun- den bei Verbrennungen (41, 43) und bei der typischerweise ohne Narben- bildung ablaufenden Heilung von Hautwunden bei Feten (30, 56). Im
entgegengesetzten Sinne sind erhöh- te Werte von TGF bverbunden mit einer vermehrten Fibrose von ver- schiedenen Organen wie Herz, Le- ber, Niere, Lunge, Haut und Kno- chenmark (3). Eine exogene Appli- kation von TGF b oder PDGF zu heilenden Wunden kann die Stabi- lität des sich bildenden Narbengewe- bes erhöhen und die Zeit der Wund- heilung reduzieren (6, 7, 20, 26, 28, 36).
So wie es möglich ist, mit loka- len Applikationen von TGF b eine
verstärkte Vernarbung und Fibrose zu induzieren (2, 4, 9), so gibt es auch Antikörper, die gezielt TGF b zu binden vermögen (51). Als eine sol- che Substanz steht zum Beispiel De- corin zur Verfügung, ein Proteogly- kan, welches physiologischerweise auch im Knorpel vorkommt. Deco-
rin kann extrahiert, gereinigt und konzentriert werden und steht dann zur Anwendung zur Verfügung. In früheren Versuchen wurde die Wirk- samkeit von Decorin zum Schutz vor einer überschießenden Narbenreak- tion bei Nierenkrankheiten gezeigt (4).
Suramin ist ursprünglich syn- thetisiert worden als ein antipara- sitisches Medikament und ist in letz- ter Zeit auch versuchsweise bei Aids-Patienten eingesetzt worden, weil es einen inhibierenden Effekt auf die reverse Transkriptase hat (17, 55, 64). Zusätzlich ist Suramin eingesetzt worden in Pilotstudien für ausgesuchte Krebsarten und Meta- stasen wie Prostata, Nebennie- renrinde, Lymphom, Mamma und Colon. Weil Suramin ein Hepa- rinanalog ist, bindet es an heparin- bindende Proteine.
Die Substanz blockiert die Wir- kung von verschiedenen Wachs- tumsfaktoren an Tumorzellen in vitro und interagiert mit der Wir- kung der Wachstumsfaktoren durch kompetitive Bindung an den Wachs- tumsfaktor-Rezeptor. Es werden A-1720
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(44) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 25, 20. Juni 1997
KURZBERICHT
Abbildung 5: Typisches, gut funktionierendes und avaskuläres Filterkissen vier Wochen nach Trabe- kulektomie mit Mitomycin. Als Risikofaktoren traten hier die erfolglose Voroperation, das junge Alter des Patienten und die schwarze Hautfarbe (siehe Augen- lider) auf.
Abbildung 6: Ebenfalls typisches avaskuläres Filter- kissen nach Trabekulektomie mit Mitomycin C. Durch das Filterkissen ist noch die nicht vernarbte Präpara- tion des Skleradeckelchens zu sehen (Pfeile). Als Komplikation war hier eine Bindehautdehiszenz (Pfeilköpfe) aufgetreten, die auch noch Monate nach der Operation bestand. In einem solchen Falle kann es zu Infektionen kommen.
Abbildung 7: Zustand nach Trabekulektomie mit Mit- omycin C. Postoperativ hatte lange Zeit eine Abfla- chung der Vorderkammer aufgrund eines sehr niedri- gen Augeninnendruckes bestanden. Durch den Kon- takt der Iris mit der Hornhautrückfläche ist es zu Ver- klebungen gekommen, die sich spontan nicht lösen (vordere Synechien). In diesem Fall waren der Au- geninnendruck und das Sehvermögen durch die Syn- echien nicht beeinträchtigt.
Abbildung 8: Komplikation nach Operation mit Mito- mycin C: Drei Wochen postoperativ beträgt der intra- okulare Druck 4 mm Hg. Es zeigen sich eine deutli- che Schlängelung der Netzhautgefäße sowie radiär zur Fovea ziehende Falten (Sternfigur der Makula) (Pfeile), die durch eine erhöhte Flüssigkeitsansamm- lung zustande kommen. Diese hypotone Form der Makulaveränderung ist nur morphologisch und funk- tionell reversibel, wenn sie nicht zu lange andauert.
Die glaukomatöse Exkavation des Sehnervenkopfes ist nicht mehr sichtbar (Pseudo-Reversibilität).
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(46) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 25, 20. Juni 1997 auch diejenigen Wachstumsfaktoren
beeinflußt, die eine stimulierende Wirkung auf Fibroblasten ausüben.
In einer ersten In-vivo-Untersu- chung wurde an Ratten die
dermale Wundheilung un- tersucht. Bei diesen Tier- versuchen haben Injektio- nen von Suramin eine Ver- minderung von extrazel- lulärer Matrixbildung so- wie einen Anstieg an mo- nonukleären Entzün- dungszellen und an Blut- gefäßen während früher Phasen der Wundheilung bewirkt.
Es bleibt nun abzu- warten, ob eine der beiden vorgestellten Substanzen auch im Bereich der okulären Wundheilung mit Erfolg eingesetzt werden
kann. Erste noch unveröffentlichte Ergebnisse liegen hier von Versu- chen am Kaninchen vor, die bisher vielversprechend sind. Eine kontrol-
lierte klinische Studie ist derzeit noch nicht geplant und erscheint et- was verfrüht. Bevor diese Experi- mente durchgeführt werden, wird es
wichtig sein, das Nebenwirkungs- profil dieser Substanzen möglichst vollständig abzuklären. Die medika- mentöse Supplementierung der fil-
trierenden Glaukomchirurgie ist der- zeit ein zentrales Anliegen, von wel- chem weltweit Patienten profitieren können. Neben dem Konzept der hochtoxischen Antimetaboliten zur Vernarbungshemmung gibt es, der- zeit noch im Versuchsstadium, auch alternative Schemata. Diese können möglicherweise mit dazu beitragen, die Funktionalität von Filterzonen in problematischen Augen günstig zu beeinflussen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-1715–1722 [Heft 25]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.
Anschrift des Verfassers
Dr. med. Holger Mietz Zentrum für Augenheilkunde der Universität zu Köln Joseph-Stelzmann-Straße 9 50931 Köln
KURZBERICHT/FÜR SIE REFERIERT
5-Fluorouracil Mitomycin
Suramin Grafik
Strukturformeln von 5-Fluorouracil, Mitomycin und Suramin
In den Vereinigten Staaten ster- ben im Verhältnis zur Bevölkerung mehr Kinder unter 15 Jahren auf- grund von Mord beziehungswei- se Totschlag, Selbstmord oder Schußwaffengebrauch als in allen an- deren industrialisierten Ländern. Zu diesem Ergebnis kam eine Studie der Centers for Disease Control and Pre- vention in Atlanta, Georgia, welche die Daten von 26 Industrieländern auswerteten. Ausgangsbasis für einen Vergleich stellt das Jahr 1994 dar, für das alle Länder vollständige Daten anbieten konnten.
Mord oder Totschlag war die To- desursache von 2 872 Kindern unter 15 Jahren in den 26 Ländern. Es star- ben mehr Jungen (59 Prozent) als Mädchen (41 Prozent). 73 Prozent dieser Fälle ereigneten sich allein in den USA, damit ist dort die Mord/Totschlagrate fünfmal so hoch wie in den übrigen Ländern.
Selbstmord verübten insgesamt 599 Kinder, davon deutlich mehr Jun-
gen (72 Prozent) als Mädchen (28 Pro- zent). Die Hälfte dieser Kinder stammte aus den USA.
Schußwaffen waren in den Tod von 1 107 Kindern verwickelt, davon allein 957 US-amerikanische Kinder.
Insgesamt starben deutlich mehr männliche Kinder durch Schußwaf- fengebrauch: 67 Prozent der Jungen im Vergleich zu 33 Prozent der Mädchen wurden mit einer Waffe getötet; 77 Prozent Jungen verübten Selbstmord gegenüber 23 Prozent Mädchen; und 89 Prozent der Jungen starben versehentlich durch eine Schußwaffe. Die Todesrate durch Schußwaffeneinsatz ist in den USA zwölfmal höher als in den übrigen Ländern, allerdings nur 2,7fach höher als in Finnland, das den USA auf Platz zwei folgt. Mit Ausnahme von Nordir- land liegen die USA damit an der Spitze der Todesursache Schußwaffe.
Insgesamt schwanken die Todes- raten durch Schußwaffen je nach Land ganz erheblich. Beispielsweise
war in fünf Ländern – davon in drei asiatischen – kein Tod durch Schußwaffen zu verzeichnen. Demge- genüber waren in Finnland, Israel, Australien, Italien, Deutschland und Großbritanien hauptsächlich Schuß- waffen für Mord oder Totschlag ver- antwortlich.
Die genauen Gründe für die na- tional unterschiedlichen gewaltsamen Todesursachen bei Kindern sind un- bekannt. Vorhergehende Studien be- richten jedoch über den Zusammen- hang zwischen gewaltsamen Todesra- ten und niedrigen öffentlichen Mit- teln für Sozialprogramme, frühe Rückkehr der Mutter in den Arbeits- markt, bedingt durch angespannte ökonomische Verhältnisse, Schei- dung, Rassenproblematik und gene- rell die soziale Akzeptanz von Gewalt in den jeweiligen Kulturen. pb
Centers for Disease Control and Preven- tion: Rates of homicide, suicide, and fire- arm-related death among children – 26 industrialized countries. JAMA 1997;
277: 704 - 705.
Division of Violence Prevention, Natio- nal Center for Injury Prevention and Control, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA.
