Archiv "Antiarrhythmische Therapie bei Postinfarktpatienten" (16.05.1997)

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D

iagnostik und Therapie von Herzrhythmusstörungen haben in den letzten Jahren einen grundsätzlichen Wandel erfahren. Die Indikationen zur medi- kamentösen Therapie wurden einge- schränkt unter dem Eindruck uner- wünschter Wirkungen, namentlich der arrhythmogenen und negativ ino- tropen Effekte. Vor dem Hintergrund proarrhythmischer Wirkungen der Antiarrhythmika – beeinflußt durch die Studien CAST I und II (cardiac arrhythmia suppression trial), die eine Zunahme von Gesamtmortalität und arrhythmogenem Herztod unter Einfluß der Ic-Antiarrhythmika Fle- cainid, Encainid und Moricizin im Vergleich zu Plazebo zeigten (6, 11) – wurde die Zulassung der Klasse-I- Antiarrhythmika vom Bundesge- sundheitsamt (heute Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk- te) eingeschränkt (1). Als Gegenan- zeige für Klasse-I-Antiarrhythmika wurde die Behandlung von Koronar- kranken innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt sowie von Patienten mit reduzierter Pump- funktion angegeben. Obwohl keine wissenschaftlichen Daten dafür vor- liegen, daß Patienten mit ventri- kulären Arrhythmien ohne strukturelle Herzerkrankung ebenfalls Nach- teile unter antiarrhythmischer Thera- pie mit Klasse-I-Substanzen erfahren, sollen auch die symptomatischen Pa- tienten ohne erkennbare strukturelle Herzkrankheit nach dem Bescheid des Bundesgesundheitsamtes nicht länger mit Klasse-I-Substanzen behandelt werden. Im Zuge dieser Ent- wicklung hat sich das Interesse auf die

Behandlung mit den Klasse-III-Anti- arrhythmika, sogenannte „Repolari- sationsverlängerer“, wie Amiodaron und Sotalol konzentriert. Die medi- kamentöse Therapie bleibt somit im wesentlichen Patienten mit symptomatischen supraventrikulären Tachy- arrhythmien oder malignen ventri- kulären Arrhythmien vorbehalten.

Im folgenden soll die moderne medikamentöse und elektrische Be- handlung von Postinfarktpatienten mit reduzierter linksventrikulärer Pumpfunktion und nichtanhaltenden Kammertachykardien dargestellt werden. Insbesondere sollen die kürz- lich vorgetragenen Ergebnisse der EMIAT(European myocardial infarct amiodarone trial)- und der CAMIAT (Canadian amiodarone myocardial infarction arrhythmia trial)-Studie sowie die jüngst publizierte MADIT- Studie (multicenter automatic defibrillator implantation trial) erörtert und kritisch diskutiert werden.

Medikamentöse Behand- lung nichtanhaltender Kammertachykardien

Auf dem pharmakologischen Sektor haben die Ergebnisse der CAST-I- und -II-Studien die Grenzen der antiarrhythmischen Therapie mit Klasse-I-Substanzen aufgezeigt (6, 11). Während man vor 1989 von der VES-Hypothese ausging, die besagt, daß die Suppression ventrikulärer Extrasystolen (VES) bei Postinfarkt-

patienten zu einer Verbesserung der Prognose führt, kann man sich jetzt zusätzlich auf die Resultate neuer Stu- dien stützen. Trotz signifikanter Re- duktion von ventrikulären Ektopien wurde in den CAST-Studien eine Zu- nahme der Gesamtmortalität unter Flecainid und Encainid von 3,0 auf 7,7 Prozent (p<0,001) und unter Morici- zin von 5,4 auf 7,2 Prozent (nicht signifikant) beobachtet (6, 11). Diese erhöhte Sterblichkeit bei Koronar- kranken nach Myokardinfarkt ist auf arrhythmogene und negativ inotrope Effekte der Substanzen zurückzu- führen. Aus den Studienergebnissen kann für die antiarrhythmische Be- handlung im allgemeinen abgeleitet werden, daß vor einer Therapieeinlei- tung das Verhältnis von Arrhythmie- suppression zu unerwünschten Effek- ten – arrhythmogene und negativ inotrope Wirkungen – für die jeweilige Arrhythmie und Patientengruppe zu beurteilen ist. Ausschlaggebend für unerwünschte Wirkungen sind hierbei die kardiale Grundkrankheit, die Funktion des linken Ventrikels sowie der Malignitätsgrad der Arrhythmie selbst. Diesen Untersuchungen zufol- ge kann eine prophylaktische antiarrhythmische Therapie mit Klasse-I- Substanzen bei Koronarkranken nach Myokardinfarkt nicht länger empfoh- len werden. Vor diesem Hintergrund hat sich das Interesse auf die Behand- lung mit den Klasse-III-Antiarrhyth- mika wie Amiodaron und Sotalol ge- richtet. Nach den enttäuschenden Er- gebnissen der CAST-Studien mußte auch die SWORD(survival with oral D-Sotalol)-Studie wegen einer erhöh- te Sterblichkeit im Verum-Arm vor- A-1345 Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 20, 16. Mai 1997 (41)

Antiarrhythmische Therapie bei Postinfarktpatienten

Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Berndt Lüderitz), Bonn

Das Vertrauen in die Wirksamkeit einer antiarrhythmischen Therapie bei Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt und ventrikulären Herzrhythmusstörungen ist durch die enttäu- schenden Ergebnisse der CAST-Studien (cardiac arrhythmia suppression trial) und der SWORD-Studie (survival with oral D- Sotalol) weitgehend verlorengegangen. Die CAST-Studien ha- ben für die Klasse-Ic-Antiarrhythmika Flecainid, Encainid und

Moricizin und die SWORD-Studie für D-Sotalol eine Zunahme der Gesamtmortalität und arrhythmogener Todesfälle belegt.

Jüngste Ergebnisse zum Einsatz von Amiodaron und dem im- plantierbaren Kardioverter-Defibrillator bei Postinfarktpatien- ten haben gezeigt, daß Amiodaron zu einer signifikanten Ab- nahme arrhythmiebedingter Todesfälle und der Defibrillator zu einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität führt.

Werner Jung

Berndt Lüderitz

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zeitig beendet werden (10). Bei der SWORD-Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte Unter- suchung, in der 6 400 Postinfarktpati- enten mit reduzierter Pumpfunktion entweder mit dem Klasse-III-Antiar- rhythmikum D-Sotalol oder mit Pla- zebo behandelt werden sollten (10).

Vielversprechende Resultate im Sinne einer Verbesserung der Progno- se von Postinfarktpatienten, die mit dem Klasse-III-Antiarrhythmikum Amiodaron behandelt wurden, konn- ten in kleineren Studien, zum Beispiel der BASIS(Basel antiarrhythmic study of infarct survival)- und der PAT (Polish amiodarone trial)-Studie belegt werden (2, 4). Die BASIS-Studie ist eine prospektive, randomisierte, of- fene Studie, bei der Postinfarktpatien- ten mit häufigen und repetitiven ven- trikulären Extrasystolen im 24-Stun- den-Langzeit-EKG teilnahmen. Die mit Amiodaron behandelten Patien- ten wiesen im Vergleich zur Kontroll- gruppe eine Reduktion der Gesamt- mortalität von 61 Prozent auf. Auch nach Absetzen der Medikation war in der Nachbeobachtungsphase von im Mittel 84 Monaten die Überlebensrate in der Amiodarongruppe mit 70 Pro- zent höher als in der Kontrollgruppe mit 55 Prozent (2). In der multizentri- schen PAT-Studie waren nach einem

Jahr in der mit Amiodaron behandelten Pati- entengruppe 42 Prozent weniger Patienten ver- storben als in der Plazebogrup- pe (4). Obwohl die beiden Ami- odaron-Studien einen positiven Effekt angedeu- tet hatten, waren sie für eine klare Beweisführung zu klein. In zwei großen multizen- trischen Studien, der EMIAT- und der CAMIAT- Studie, wurde daher der Frage nachgegangen, inwieweit asymptomatische Pati- enten mit erhöhtem Risiko für den plötzlichen Herztod nach Herzinfarkt von einer prophylaktischen Amioda- rontherapie profitieren können (3, 5).

European myocardial infarct amiodarone trial

In EMIAT (European myocardial infarct amiodarone trial) wurden von insgesamt 33 633 „gescreenten“ Pa- tienten schließlich 1 486 Patienten zwischen 5 und 21 Tagen nach ih- rem Herzinfarkt auf eine Therapie mit Amiodaron oder

Plazebo randomisiert (3). Wich- tigstes Einschluß- kriterium war eine verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (<40 Prozent), die als Risiko- marker für eine erhöhte Mortali- tät gilt (Tabelle 1).

Die Patienten wurden doppelblind über ein bis zwei Jahre nach einer Aufsätti- gungsphase mit

einer Tagesdosis von 800 mg Amioda- ron mit 200 mg Verum oder Plazebo behandelt. Primärer Endpunkt der Studie war die Gesamtmortalität, se- kundäre Endpunkte waren die kardiale Mortalität, der arrhythmiebedingte Tod sowie ein kombinierter Endpunkt, zusammengesetzt aus arrhythmiebe- dingtem Tod und Kammerflimmern mit anschließender Reanimation (Ta- belle 1).Die beiden Patientenkollekti- ve mit je 743 Patienten waren bis auf einige wenige Imbalancen der klinischen Basischarakteristika hinsichtlich ihrer demographischen Daten und der meisten klinischen Parameter ver- gleichbar (Tabelle 2). In der Amio- darongruppe waren mehr Patienten, die bereits mehrere Myokardinfarkte überlebt hatten, mehr Patienten mit einer reduzierten Pumpfunktion (<30 Prozent) und mehr Patienten mit einer Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium II und III (Tabelle 2).

Insgesamt verstarben 203 Patien- ten, 102 in der Amiodarongruppe und 101 im Plazeboarm (3). Die Zweijah- res-Auswertung aller in die Studie aufgenommenen Patienten (Intenti- on-to-treat-Analyse) ergab keinen signifikanten Unterschied für die Ge- samtsterblichkeit (primärer End- punkt). Auch bei der kardialen Mor- talität ergaben sich keine signifikanten Unterschiede (84 unter Amioda- ron versus 88 in der Kontrollgruppe).

Der Nutzen der Amiodaronbehand- lung zeigte sich sehr deutlich bei den arrhythmiebedingten Todesfällen al- lein beziehungsweise bei der Kombi- nation Arrhythmietod/Reanimation:

Tabelle 1

Antiarrhythmische Therapie mit Amiodaron bei Postmyokardinfarkt- Patienten

EMIAT CAMIAT

Patienten 1 486 1 202

Myokardinfarkt 5 bis 21 Tage 4 bis 45 Tage LV-Ejektionsfraktion <40 Prozent –

LZ-EKG – >10 VES/h oder

Salven > 120/min Primärer Endpunkt Gesamtmortalität Arrhythmietod/

Reanimation Sekundäre Endpunkte Kardiale Kardiale

Mortalität Mortalität Arrhythmietod/ Gesamtmortalität Reanimation

EMIAT = European myocardial infarct amiodarone trial CAMIAT = Canadian amiodarone myocardial infarction arrhythmia trial

Tabelle 2

European myocardial infarct amiodarone trial:

Imbalanzen der klinischen Basischarakteristika (3)

Amiodaron (%) Placebo (%)

Mehrere Myokardinfarkte 32 26

NYHA I 45,1 49,6

NYHA II 46,1 43,2

NYHA III 8,8 7,2

EF <30 n = 354 n = 339

EF > 30 n = 389 n = 404

EF = Ejektionsfraktion

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33 Patienten unter Amiodaron versus 50 unter Plazebo beziehungsweise 42 versus 61. Die Häufigkeit des plötzli- chen Herztodes wurde somit durch Amiodaron gegenüber Plazebo statistisch signifikant (p=0,052) um 35 Prozent herabgesetzt (Tabelle 3). Der positive Effekt von Amiodaron wurde in der Gesamtbilanz durch eine höhere Inzidenz anderer kardialer Todesfälle, zum Beispiel höhere Reinfarktrate bei mit Amiodaron behandelten Patienten, ausgeglichen.

Da bei relativ vielen Patienten die Studienmedikation vor Ablauf der geplanten zwei Jahre abgesetzt wurde (etwa 45 Prozent unter Verum und 20 Prozent unter Plazebo), wurde eine On-treatment-Analyse durchge- führt, die dann zu einer hochsignifi- kanten (p=0,002) Reduktion arrhythmiebedingter Todesfälle von 50 Pro- zent unter der Therapie mit Amioda- ron führte (Tabelle 3).

Canadian amiodarone myocardial infarction arrhythmia trial

In CAMIAT (Canadian amiodarone myocardial infarction arrhythmia trial) wurden die Patienten zwischen dem 6. und 45. Tag nach Myo- kardinfarkt eingeschlossen (5). Wich- tigstes Einschlußkriterium waren häu- fige ventrikuläre Extrasystolen (>10/h) oder Salven (Tabelle 1). Im Durchschnitt lag die Zahl der Extrasy- stolen bei 100 und die der Salven bei 1,3 pro Stunde. Bei etwa 70 Prozent der Studienteilnehmer wurden mehr als 20 Extrasystolen pro Stunde dokumentiert. Von den insgesamt 1 202 Pa- tienten wurden 606 Patienten auf Amiodaron und 596 Patienten auf Pla- zebo randomisiert und doppelblind über zwei Jahre behandelt. Nach einer zweiwöchigen Aufsättigungsphase mit im Mittel 770 mg Amiodaron pro Tag wurde die Dosis zunächst auf 400 oder 300 mg/d bei höherem Alter oder einem Körpergewicht unter 55 kg reduziert. Danach war eine individuelle Anpassung der Studienmedikation er- laubt, wenn bei Langzeit-EKG-Kon- trollen nach vier oder acht Monaten ein Rückgang der Ektopie beobachtet wurde. Kriterium war eine 80- bis 90prozentige Reduktion der Extrasy-

stolen, welches von 86 Prozent der Amiodaronpatienten erfüllt wurde.

Im zweiten Studienjahr lag die mittlere Tagesdosis für Amiodaron bei 200 mg und für Plazebo bei 300 mg.

Das Studienprotokoll sah primär eine On-treatment-Analyse vor, also nur die Auswertung von Patienten, die über zwei Jahre kontinuierlich ih- re Studienmedikation eingenommen hatten (5). Das waren 57,7 Prozent in der Amiodaron- und 71,5 Prozent in der Plazebogruppe. Im Gegensatz zur EMIAT-Studie war der primäre Endpunkt in CAMIAT der kombi- nierte Endpunkt aus arrhythmiebe- dingtem Tod und Kammerflimmern mit Reanimation. Als sekundäre Endpunkte waren die kardiale Mor- talität und die Gesamtmortalität definiert (Tabelle 1).Der primäre End- punkt wurde statistisch signifikant (p=0,02) durch Amiodaron gegen- über Plazebo um 48,5 Prozent reduziert (von 6 Prozent in der Plazebo- auf 3,3 Prozent in der Amiodaron- gruppe). Bei der kardialen Mortalität

und Gesamtmortalität ergab sich eine nicht signifikante Reduktion um 27,4 Prozent und um 21,2 Prozent (Tabel- le 4).Die Analyse der Daten auf der Basis der gesamten Studienpopulati-

on (Intention-to-treat-Analyse) be- stätigte die Ergebnisse auf etwas niedrigerem Niveau (Tabelle 4).

Proarrhythmische Effekte, insbesondere das Auftreten von Tor- sade-de-Pointes-Arrhythmien, wurden weder in der EMIAT- noch in der CAMIAT-Studie beobachtet (3, 5).

Schwerwiegende extrakardiale Ne- benwirkungen wurden durch Amio- daron in plazebokontrollierten Studi- en nur selten dokumentiert. In EMIAT wurde im Vergleich zu anderen kontrollierten Studien eine unge- wöhnlich hohe Rate pulmonaler Komplikationen festgestellt: Lungen- infiltrate zehn Prozent unter Amioda- ron versus fünf Prozent unter Plazebo (p=0,107); Lungenfibrosen drei Pro- zent unter Amiodaron versus ein Pro- zent unter Plazebo (p=0,624). Auf- grund von pulmonalen Komplikatio- A-1348 (44) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 20, 16. Mai 1997

Tabelle 3

European myocardial infarct amiodarone trial:

Risikoreduktion durch Amiodaron (3)

Intention-to-treat-Analyse (%) On-treatment-Analyse

A* B** (%)

Arrhythmietod 32 (p=0,049) 50 (p=0,002)

+ Reanimation

Arrhythmietod 34 37 (p=0,052) 50 (p=0,006)

Kardiale Mortalität 9 14 (n.s.) 12 (n.s.)

Gesamtmortalität – 5 (n.s.) 6 (n.s.)

EF = Ejektionsfraktion

* Unkorrigiert bezüglich klinischer Imbalanzen

** Korrigiert für Unterschiede bei EF, NYHA-Stadium, frühere Myokardinfarkte

Tabelle 4

Canadian amiodarone myocardial infarction arrhythmia trial:

Risikoreduktion durch Amiodaron (5)

Intention-to-treat-Analyse (%) On-treatment-Analyse (%)

Arrhythmietod 38 (p=0,029) 48 (p=0,016)

+ Reanimation

Kardiale Mortalität 22,2 (n.s.) 27,4 (n.s.)

Gesamtmortalität 18,3 (n.s.) 21,2 (n.s.)

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nen verstarben in der Plazebo- gruppe zwei und in der Amioda- rongruppe drei Patienten (3). Im Gegensatz zu EMIAT wurde in CAMIAT le- diglich eine pul- monale Toxizität von ein Prozent unter Amioda- ron gegenüber null Prozent unter Plazebo beobachtet (5). Die große Zahl der frühzeitigen Stu- dienabbrüche ist in beiden Stu- dien vorwie- gend auf Verän- derungen der Laborparameter, insbesondere von Schilddrü- senwerten, und

weniger auf manifeste Organstörun- gen zurückzuführen. In CAMIAT führten in der Amiodarongruppe häu- figer Hypothyreosen mit 3,5 Prozent im Vergleich zu Hyperthyreosen mit 0,5 Prozent zum vorzeitigen Thera- pieabbruch (Tabelle 5). Insgesamt be- trug in der mit Amiodaron behandelten Patientengruppe die Rate extra- kardialer Nebenwirkungen 26,1 Pro- zent im Vergleich zu 12,2 Prozent unter Plazebo (Tabelle 5).

Multicenter

automatic defibrillator implantation trial

Während der implantierbare Kardioverter-Defibrillator in der Se- kundärprävention bei Patienten mit malignen ventrikulären Tachyar- rhythmien einen festen Stellenwert eingenommen hat (8), gab es bislang keine gesicherten Ergebnisse zum Einsatz des Defibrillators in der Primärprophylaxe bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für den plötz- lichen Herztod. Die MADIT-Studie (multicenter automatic defibrillator implantation trial) ist die erste publizierte prophylaktische Untersuchung,

bei der 196 Patienten randomisiert mit einem Defibrillator oder mit einem konventionellen medikamentö- sen Regime behandelt wurden (9).

MADIT war als trianguläres, sequen- tielles Studiendesign konzipiert. Als primärer Endpunkt wurde die Ge- samtmortalität definiert. Patienten mit folgenden Einschlußkriterien ka- men prinzipiell für die Studie in Be- tracht (Tabelle 6): Alter zwischen 25 und 80 Jahren, letzter Myokardin- farkt > 3 Wo-

chen, reduzierte linksventrikulä- re Pumpfunkti- on <35 Prozent, nichtanhaltende Kammertachy- kardien mit 3–30 Schlägen > 120 pro Minute, NYHA Klasse I–III, keine Indi- kation für eine koronare By- pass-Operation beziehungsweise perkutane trans- luminale Koro- narangioplastie innerhalb der

letzten zwei bis drei Monate. Geeig- nete Patienten wurden dann nach Ermessen des behandelnden Arztes einer elektrophysiologischen Unter- suchung zugewiesen. Patienten konn- ten schließlich in die Studie eingeschlossen werden, wenn anhaltende Kammertachykardien oder Kammer- flimmern reproduzierbar waren und nicht durch die intravenöse Gabe von Procainamid oder einem äquivalen- ten intravenösen Antiarrhythmikum bei bekannten Kontraindikationen gegenüber Procainamid supprimierbar waren (9). Über einen Zeitraum von fünf Jahren erhielten 95 Patien- ten einen Defibrillator, und 101 Pati- enten wurden zu einer konventionellen medikamentösen Behandlung randomisiert. Die Auswahl dieser Therapie einschließlich der Entschei- dung für den Einsatz eines Antiar- rhythmikums beruhte auf dem Er- messen des behandelnden Arztes.

Die Basischarakteristika der beiden Behandlungsgruppen waren ver- gleichbar. Die mittlere linksventri- kuläre Ejektionsfraktion betrug 25±7 Prozent im konventionellen Thera- piearm und 27±7 Prozent im Defibril- latorarm. 75 Prozent der Patienten wurden >6 Monate nach dem letzten Myokardinfarkt in MADIT eingeschlossen. Im 24-Stunden-Langzeit- EKG wurde die Anzahl der konseku- tiven ventrikulären Schläge für nichtanhaltende Kammertachykardien mit 9±10 für die konventionell behandelten Patienten und mit 10±9 für die mit einem Defibrillator therapierten Pati- Tabelle 5

Canadian amiodarone myocardial infarction arrhythmia trial:

Vorzeitiger Studienabbruch wegen Nebenwirkungen (5)

Nebenwirkung Amiodarone (%) Plazebo (%)

(n=606) (n=596)

Hypothyreose 3,5 0,2

Hyperthyreose 0,5 0,7

Lungeninfiltrate 3,0 1,2

Schlaflosigkeit 2,3 0,4

Proarrhythmie 0,0 2,2

Periphere Neuropathie 1,7 0,4

Haut 1,5 1,0

Leber 0,8 0,2

Andere 12,8 6,2

Gesamt 26,1 12,2

Tabelle 6

Multicenter automatic defibrillator implantation trial Einschlußkriterien

Letzter Myokardinfarkt >3 Wochen Nichtanhaltende Kammertachykardie 3–30 Schläge LV-Ejektionsfraktion <35%

NYHA-Klasse I–III

Programmierte Kammerstimulation anhaltende VT/VF Procainamid beziehungsweise

Klasse-I-Antiarrhythmika nicht supprimierbar VT = Kammertachykardie

VF = Kammerflimmern

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enten ermittelt. In der initialen elektrophysiologischen Untersuchung konnte in 91 Prozent beziehungsweise 87 Prozent der Fälle (konventionelle Behandlung beziehungsweise Defi- brillatortherapie) eine monomorphe Kammertachykardie induziert werden. Nach intravenöser Applikation von Procainamid waren monomorphe Kammertachykardien in 94 Prozent beziehungsweise 92 Prozent der Fälle auslösbar. Tabelle 7 zeigt die Präva- lenz für die kardiale Medikation einen Monat nach Einschluß und zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobach- tung. Insgesamt ereigneten sich 16

„cross-overs“; 11 Patienten in der konventionellen Gruppe erhielten einen Defibrillator, und bei fünf Patien- ten, bei denen eine elektrotherapeuti- sche Behandlung vorgesehen war, wurde kein Defibrillator implantiert.

Während eines mittleren Verlau- fes von 27 Monaten ereigneten sich insgesamt 15 Todesfälle in der Defi- brillatorgruppe (11 kardiale) und 39 Todesfälle (27 kardiale) in der Grup- pe mit der konventionellen medika-

mentösen Therapie (Tabelle 8). Be- merkenswert ist, daß in der konventionellen medikamentösen Therapie- gruppe mehr nicht-arrhythmische To- desfälle registriert wurden als in der Defibrillatorgruppe (13 versus 7). Die

„hazard ratio“ (Risikoverhältnis) betrug für die Gesamtmortalität 0,46, das 95 Prozent Konfidenzintervall (Vertrauensbereich) lag zwischen 0,26 und 0,82, und der p-Wert wurde mit 0,009 ermittelt. Ein „hazard ratio“

< 1,0 zeigt einen relativen Vorteil für die mit einem Defibrillator behandelten Patienten an. Somit ergab sich zwischen den beiden randomisierten Untersuchungsarmen eine 54prozen- tige Reduktion in der Gesamtmorta- lität zugunsten der Defibrillatorthera- pie. Die Kaplan-Meier-Überlebens- kurven für beide Behandlungsarme sind in Grafik 1gezeigt. Die beiden Überlebenskurven divergieren sehr früh und verlaufen dann parallel über den fünfjährigen Beobachtungszeit- raum. Die kumulative Zeit bis zum Auftreten des ersten Schocks ist in Grafik 2 dargestellt. 60 Prozent der

Patienten mit implantiertem Defibril- lator erhielten einen Schock innerhalb der ersten beiden Jahre nach Einschluß in die Studie. Die tatsächli- che Inzidenz adäquater Schockthera- pien konnte nicht exakt ermittelt werden, da nur ein kleiner Anteil der Geräte mit Elektrogrammspeichern ausgestattet war. Zusätzliche statisti- sche Analysen nach dem Cox-Regres- sionsmodell ergaben keinen Hinweis darauf, daß die einen Monat nach Einschluß verordnete antiarrhythmische Medikation einschließlich Amio- daron, Betarezeptorblockern oder anderen kardialen Substanzen einen nennenswerten Einfluß auf die

„hazard ratio“ hatte (p-Wert für alle Interaktionen > 0,2).

Studienergebnisse

In beiden prospektiven Postin- farktstudien, EMIAT und CAMIAT, konnte Amiodaron die Rate des arrhythmiebedingten Todes und die Fälle von Kammerflimmern mit Re-

A-1350 (46) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 20, 16. Mai 1997 Tabelle 7

Multicenter automatic defibrillator implantation trial:

Kardiale Medikamente einen Monat nach Einschluß und bei der letzten Untersuchung (9)

Medikation Nach 1 Monat Letzte Untersuchung

Konventionelle Defibrillator Konventionelle Defibrillator

Therapie (n=93) (n=93) Therapie (n=82) (n=86)

Antiarrhythmische Medikation

Amiodaron 74 2 45 7

Betablocker 8 26 5 27

Klasse-I-Antiarrhythmika 10 12 11 11

Sotalol 7 1 9 4

Betablocker oder Sotalol 15 27 14 31

Keine antiarrhythmische

Medikation 8 56 23 44

Andere kardiale Medikationen

ACE-Hemmer 55 60 51 57

Digitalis 38 58 30 57

Diuretika 52 53 47 52

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animation signifikant senken. Das auf den ersten Blick enttäuschende Er- gebnis bei den nicht-arrhythmiebedingten Todesfällen läßt sich mögli- cherweise mit der Imbalance der klinischen Basischarakteristika bei EMIAT erklären. Die kardiovas- kulären Voraussetzungen waren bei den mit Amiodaron behandelten Pa- tienten ungünstiger als in der Kon- trollgruppe. Sie hatten häufiger bereits einen Myokardinfarkt überlebt, die Auswurffraktion war schlechter, und die Herzinsuffizienz war stärker ausgeprägt. Bei CAMIAT war die ur- sprüngliche Studienhypothese, daß durch die kontinuierliche Behand- lung (ontreatment) mit Amiodaron nur arrhythmiebedingte Todesfälle verringert werden können, nicht aber die kardiale oder die Gesamtmorta- lität. Obwohl die kardiale und die Ge- samtmortalität nur tendenziell in beiden Studien reduziert wurden, muß dieses Ergebnis vor dem Hintergrund gesehen werden, daß in der Vergan- genheit für kein Antiarrhythmikum eine Verbesserung der Prognose gezeigt werden konnte. Die Resultate

von EMIAT und CAMIAT haben zum ersten Mal gezeigt, daß Amioda- ron im Gegensatz zu den Ergebnissen von CAST I und II mit den Klasse-Ic- Antiarrhythmika und von SWORD

mit D-Sotalol auch bei Patienten mit struktureller Herzkrankheit und reduzierter Pumpfunktion beziehungsweise nichtanhaltenden Kammer- tachykardien verordnet werden kann.

In beiden Studien ist kein Fall von Torsade de Pointes oder ein anderer proarrhythmischer Effekt aufge- treten. Die Gesamtrate der extrakar- dialen Nebenwirkungen war mit 26 Prozent gegenüber 12 Prozent in der Plazebogruppe für das Antiarrhyth- mikum Amiodaron vertretbar. Die Gründe für den vorzeitigen Studien- abbruch in den beiden Studien waren in den allermeisten Fällen Verände- rungen der Laborparameter für Schilddrüse und Leber.

Obwohl die Ergebnisse der MADIT-Studie einen klaren Vorteil für den Defibrillatorarm ergeben haben, bedürfen die publizierten Daten einer kritischen Betrachtung, bevor eine allgemeine Empfehlung zur prophylaktischen Defibrillatorimplanta- tion für diese Patientengruppe ausge- sprochen werden kann (7):

¿ Die Ergebnisse sind nur für diese spezielle Gruppe von Patienten mit koronarer Herzkrankheit, reduzierter Pumpfunktion < 35 Prozent, NYHA Klasse I–III, Ausschluß rele- vanter Ischämien und nichtanhaltenden Kammertachykardien (3 bis 30 Schläge) gültig und dürfen nicht auf andere Patientenpopulationen, zum Tabelle 8

Multicenter automatic defibrillator implantation trial Klassifikation der Todesfälle (9)

Todesursache Konventionelle Defibrillator „hazard ratio“ P-Wert Therapie (n=101) (n=95) (95% Konfidenz-

intervall)

Plötzlicher Herztod 13 3

Nicht-arrhythmisch 13 7

Unbestimmt 1 1

Kardiale Mortalität 27 11

Nicht-kardiale

Mortalität 6 4

Unbekannt 6 0

Total 39 15 0,46 0,009

(0,26–0,82) Grafik 1: MADIT-Studie: Kaplan-Meier-Überlebenskurven für die beiden randomisierten Behandlungsarme.

95 Patienten wurden mit einem implantierten Defibrillator und 101 Patienten mit einer konventionellen me- dikamentösen Therapie behandelt. Die beiden Überlebenskurven divergieren sehr früh und verlaufen dann parallel über den fünfjährigen Beobachtungszeitraum. Die Risikoreduktion für die Gesamtmortalität (primärer Endpunkt) betrug 54 Prozent zugunsten der Defibrillatorgruppe (p=0,009; „hazard ratio“ 0,46; 95 Prozent- Konfidenzintervall 0,26–0,82) (9).

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Defibrillator Konventionelle Therapie

0 1 2 3 4 5 Jahr

Überlebenswahrscheinlichkeit

Defibrillator (n) 95 80 53 31 17 3 Konventionelle

Therapie (n) 101 67 48 29 17 0 Grafik 1

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Beispiel solche, die einen Herzstill- stand überlebt haben, übertragen werden. Die optimale Therapie für die Sekundärprävention von Hochri- sikopatienten ist von den Studiener- gebnissen aus AVID (Antiarrhyth- mics versus implantable defibrillator study), CIDS (Canadian implantable defibrillator study) und CASH (Car- diac arrest study of Hamburg) abzu- leiten.

À Eine Limitation der MADIT- Studie ist, daß die exakte Zahl der

„gescreenten“ Patienten („Denomi- natorpool“), das heißt, der Anteil der Patienten, die einer elektrophysiologischen Untersuchung unterzogen wurden, und schließlich die Anzahl der Patienten, die entweder in der programmierten Kammerstimulation nicht induzierbar oder mit Procain- amid supprimierbar waren, nicht be- kannt ist. Daher ist der tatsächliche

„Denominatorpool“, aus dem letzt- endlich die 196 Patienten eingeschlossen wurden, nicht eruierbar, das heißt, die Größe einer etwaigen Beeinflus- sung in der Patientenselektion kann nicht mit Sicherheit beurteilt werden.

Auswertungen von früheren und lau- fenden Studien haben ergeben, daß etwa ein Prozent der Postinfarktpati- enten die klinischen und elektrophysiologischen Kriterien von MADIT erfüllen.

Á Das trianguläre, sequentielle Studiendesign beinhaltet den Nach- teil, daß durch die Möglichkeit eines vorzeitigen Studienabbruchs nicht genügend Datenmaterial vorhanden ist, um aussagekräftige Subgruppen- analysen durchzuführen.

Â Einen wesentlichen Kritik- punkt bei der Beurteilung von MADIT stellt der konventionelle Therapiearm dar. Nach den heute gül- tigen Erkenntnissen sollte ein derarti- ger Studienarm bei Patienten mit Zu- stand nach Myokardinfarkt die Be- handlung mit Betarezeptorblockern, ACE-Hemmern, Aspirin und Lipid- senkern umfassen, aber nicht die Therapie mit Antiarrhythmika. In MADIT erhielten zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung aber nur neun Prozent der Patienten im konventionellen Studienarm Betarezep- torblocker.

Ã In MADIT wurden bei 60 Prozent der Defibrillatorpatienten

innerhalb der ersten zwei Jahre Schocktherapien registriert. Auf- grund der implantierten Defibrillato- ren, die mehrheitlich nicht über Elek- trogrammspeicher verfügten, blieb unklar, wie hoch der Anteil der inad- äquaten Schockinterventionen, ge- triggert zum Beispiel durch supraven- trikukäre Tachykardien, an allen do- kumentierten Schocktherapien war.

Ä Bei 75 Prozent der in MADIT eingeschlossenen Patienten lag der letzte Myokardinfarkt > 6 Monate zurück. Der Patienteneinschluß er- folgte somit zu einem relativ späten Zeitpunkt für asymptomatische Post- infarktpatienten. Es ergibt sich die Frage: Wann und wie oft sollen 24-Stunden-Langzeit-EKGs zur Er- fassung nichtanhaltender Kammer- tachykardien durchgeführt werden, um geeignete Patienten für eine elek- trophysiologische Untersuchung aus- zuwählen?

Die zum Teil evidenten Limita- tionen von MADIT haben dazu ge- führt, daß eine weitere Studie geplant ist (MADIT-II), bei der Postinfarkt- patienten mit stark eingeschränkter Pumpfunktion < 30 Prozent eingeschlossen werden sollen. Der Nach-

weis von nichtanhaltenden Kammer- tachykardien beziehungsweise die programmierte Kammerstimulation sind bei dieser Studie keine obligaten

„Screening“-Parameter. Die Multi- zenterstudie soll Ende März 1997 be- ginnen, und geeignete Patienten sollen entweder in einen Defibrillator- arm oder in einen konventionellen Studienarm (ACE-Hemmer, Diureti- ka, Digitalis, Betablocker und falls er- forderlich Lipidsenker) ohne Antiar- rhythmika randomisiert werden.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1997; 94: A-1345–1353 [Heft 20]

Literatur

1. Bundesgesundheitsamt: Abwehr von Arz- neimittelrisiken, Stufe II, Antiarrhythmi- ka der Klassen I und III. Dt Ärztebl 1993;

90: A₁-2078 [Heft 30].

2. Burkart F, Pfisterer M, Kiowski W et al.:

Effect of antiarrhythmic therapy on mortality in survivors of myocardial infarction with asymptomatic complex ventricular arrhythmias: Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival (BASIS). J Am Coll Cardiol 1990; 16: 1711–1718.

3. Camm AJ, Swartz P: European Myocardi- al Infarct Amiodarone Trial (EMIAT).

45th Annual Scientific Session of the American College of Cardiology 1996.

A-1352 (48) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 20, 16. Mai 1997 1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten des ersten Defibrillatorschocks

Jahre Patienten (n)

0 1 2 3 4 5 90 39 21 6 3 0 Grafik 2

Grafik 2: MADIT-Studie: Kaplan-Meier-Analyse für die kumulative Wahrscheinlichkeit bis zum Auftreten der ersten Defibrillatorentladung. 60 Prozent der Patienten mit implantiertem Defibrillator erhielten einen Schock innerhalb der ersten beiden Jahre nach Einschluß in die Studie. Die tatsächliche Inzidenz adäquater Schocktherapien konnte nicht exakt ermittelt werden, da nur ein kleiner Anteil der Geräte über Elektrogrammspeicher verfügte (9).

(8)

Bei 3,5 Milliarden Menschen, die eine Helicobacter-pylori-Infektion durchmachen, spielt der Übertra- gungsmodus, der nach wie vor unklar ist, eine wichtige Rolle.

Die britischen Autoren unter- suchten 467 männliche Freiwillige auf H.-pylori- und Hepatitis-A-Anti- körper. 57,1 Prozent der untersuch- ten Personen waren H.-pylori-seropo- sitiv, 38,7 Prozent Hepatitis-A-sero- positiv. Unter Berücksichtigung der Altersstruktur und der Beschäftigung

des Vaters als Surrogat für den sozio- ökonomischen Status im Kindesalter waren keine signifikanten Unter- schiede festzustellen.

Die Seroprävalenz der Hepatitis A nahm mit einer Rate von 2,3 Pro- zent pro Jahr mit dem Alter zu, die Seroprävalenz für Helicobacter pylori um 1,0 Prozent.

Aus den Daten schließen die Autoren, daß es sich nicht um eine fäkal-orale Übertragung von H.

pylori handeln könne, ähnlich wie

dies für die Ausbreitung der Hepati- tis A postuliert wird, und daß auch ein oral-oraler Kontakt eine Rolle

spielen müsse. w

Wepp PM, Knight T, Newell DG, Elder JB, Forman D: Helicobacter pylori transmission: evidence from a compari- son with hepatitis A virus. Europ J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:

439–441.

Centre for Cancer Research, University of Leeds, Arthington House, Cookridge Hospital, Leeds, LS16 6QB, Großbritan- nien.

In einer Studie an 25 Kindern mit malignen Knochenmarkerkrankun- gen und fehlenden, passenden ver- wandten Spendern konnte gezeigt werden, daß die Transplantation von allogenem Plazentablut vergleichbare Ergebnisse aufweist. Spender und Empfänger waren serologisch auf Klasse-I- und Klasse-II-HLA-Anti- gene überprüft worden, Unstimmig- keiten ergaben sich bei allen Spender- Empfänger-Paaren in ein bis drei HLA-Antigenen.

Bei 23 der 25 Patienten wurden die infundierten hämatopoetischen Stammzellen angenommen, bei zwei Patienten kam es zu einer aku- ten graft versus host disease (GVHD), bei zwei weiteren zu einer chroni-

schen GVHD. Nach einer medianen Nachbeobachtung von einem Jahr ergaben sich eine 100-Tages-Überle- bensrate von 64 Prozent und eine krankheitsfreie Überlebensrate von 48 Prozent.

Aufgrund dieser Ergebnisse se- hen die Autoren in der Verwendung von HLA-ungleichem Plazentablut eine alternative Quelle zur Transplan- tation von hämatopoetischen Stamm- zellen bei Kindern. acc Kurtzberg J et al.: Placental blood as a source of hematopoietic stem cells for transplantation into unrelated recipients.

N Engl J Med 1996; 335: 157–166.

Dr. Kurtzberg, Box 33 50, Duke Univer- sity Medical Center, Durham, NC 27710, USA.

4. Ceremuzynski L, Kleczar E, Kreminska- Pakula M et al.: Effect of amiodarone on mortality after myocardial infarction: A double-blind, placebo-controlled pilot study. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1056–1062.

5. Connolly SJ, Cairns JA: Canadian Amio- darone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial (CAMIAT). 45th Annual Scientific Session of the American College of Car- diology 1996.

6. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB et al.:

for the CAST-Investigators: Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. N Engl J Med 1991;

324: 781–788.

7. Friedman PL, Stevenson WG: Unsustain- ed ventricular tachycardia – to treat or not to treat. N Engl J Med 1996; 335:

1984–1985.

8. Jung W: Der implantierbare Kardioverter- Defibrillator. Elektrotherapie bei malignen Herzrhythmusstörungen. Darm- stadt: Steinkopff-Verlag, 1995.

9. Moss AJ, Hall J, Cannom DS et al.:

Multicenter Automatic Defibrillator Im-

plantation Trial Investigators: Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. N Engl J Med 1996; 335: 1933–1940.

10. Pratt CM, Camm AJ, Cooper W et al., for the SWORD Investigators: Mortality in the Survival With Oral D-Sotalol (SWORD)-Trial: Why did patients die? J Am Coll Cardiol 1996; 27: 173A.

11. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators: Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327: 227–233.

Anschrift für die Verfasser

Priv.-Doz. Dr. med. Werner Jung Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik

Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonn

Stammzelltransplantation mit Plazenta-Blut

Wird Helicobacter pylori wie Hepatitis A übertragen?

Vegetarier leben länger

Seit längerem wird diskutiert, ob nicht durch eine vegetarische Diät das Risiko, an einem Herzinfarkt zu versterben, gesenkt werden kann. Die Autoren berichten über ein Kollektiv von 4 336 Männern und 6 435 Frauen, deren Ernährungsgewohnheiten und Lebensstil analysiert wurden und mit der Mortalität an koronarer Herz- krankheit, Schlaganfall und Maligno- men korreliert wurden. 19 Prozent der Probanden rauchten, 43 Prozent waren Vegetarier, 62 Prozent aßen regel- mäßig Vollkornbrot, 27 Prozent Kleie- produkte, 38 Prozent Nüsse oder Trockenfrüchte, 77 Prozent frische Früchte und 38 Prozent rohen Salat täglich. Nach einer Beobachtungszeit von durchschnittlich 16,8 Jahren waren 1 343 Todesfälle vor dem 80. Lebensjahr zu registrieren. Die Letalität des Kol- lektivs lag um 50 Prozent unter dem der Allgemeinbevölkerung. Der tägliche Konsum von frischen Früchten führte zu einer signifikanten Abnahme der Le- talität infolge koronarer Herzkrank- heit, Schlaganfall und den übrigen ana- lysierten Parametern. Somit kann fest- gehalten werden, daß gesundheits- bewußte Personen, die täglich frisches Obst konsumieren, seltener an korona- ren Herzerkrankungen, Apoplex und Malignomen versterben. w Key TJA, Thorogood M, Appleby PN, Burr ML: Dietary habits and mortality in 11 000 vegetarians and health conscious people: results of a 17 year follow up. Brit Med J 1996; 313: 775–79.

Imperial Cancer Research Fund, Cancer Epidemiology Unit., Radcliffe Infirmary, Oxford OX2 6HE, Großbritannien.