DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
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Chemotherapie
gastrointestinaler Tumoren
Ergebnisse einer Konsensus- konferenz der
Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AlO) der Deutschen Krebs-
gesellschaft am
15./16. September 1989
N
eoplasien im Bereich des Gastrointestinaltraktes stel- len gemeinsam mit dem Bronchialkarzinom und den häufige- ren gynäkologischen Tumorformen das Hauptkontingent für die allge- meine Krebssterblichkeit dar. Des- halb werden neuartige Behandlungs- konzepte, gleich welcher Natur, mit besonderer Aufmerksamkeit zur Kenntnis genommen und oft genug aus Gründen der klinischen Dring- lichkeit in die Praxis eingeführt. De- ren zusammenfassende Wertung aus wissenschaftlicher Sicht stand bis- lang jedoch noch aus. Die Arbeitsge- meinschaft für Internistische Onko- logie der Deutschen Krebsgesell- schaft hat im vergangenen Jahr eine Arbeitsgruppe ins Leben gerufen, die sich mit der therapeutischen Pro- blematik gastrointestinaler Tumoren befassen wird. Diese Arbeitsgruppe, die aus Wissenschaftlern besteht, die sich seit Jahren mit dieser Problema- tik befaßten, legt einen Konsensus- bericht vor, der aus einer Vielzahl ei- gener Untersuchungen hervorging und aufgrund der Wertung der dies- bezüglichen Literatur den derzeiti- gen Stand des Wissens zusammen- faßt. Er kann aus der Sicht der Inter- nistischen Onkologie als Leitlinie für Klinik und Praxis gelten.Die Autoren sind sich bewußt, daß die Behandlung gastrointestina- ler Tumoren letztlich ein multidiszi- plinäres Problem darstellt. Die Ein- beziehung auch gastroenterologi- scher, chirurgischer und strahlenthe- rapeutischer Gesichtspunkte, die hier nur marginal berührt werden, ist
für ein zukünftiges „therapeutisches Gesamtkonzept" notwendig.
Bei den vorliegenden Empfeh- lungen kann es sich nur um vorläufi- ge Feststellungen handeln. Für wei- tere Erkenntnisse in der Behandlung von Neoplasien des Gastrointestinal- traktes sind prospektive klinische Studien erforderlich. In diesen kön- nen neuere und vielversprechende Therapieansätze im randomisierten Vergleich geprüft werden, und es können Prognosefaktoren ermittelt werden, mit denen für bestimmte Pa- tientengruppen detaillierte Thera- pieempfehlungen zu erarbeiten sind.
Ösophaguskarzinom
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Das metastasierte Ösophagus- karzinom ist mäßig chemotherapie- sensibel und unter palliativen Ge- sichtspunkten für eine zytostatische Therapie. geeignet. Folgende Sub- stanzen zeigen eine Wirksamkeit - Cis-Platin, 5-Fluorouracil, Vindesin, Bleomycin und Methotrexat. Die Ansprechraten liegen in der Mono- therapie bei 15 bis 20 Prozent. Mit Cis-Platin-haltigen Kombinationen sind sie höher. Wegen der kurzen Re- missionsdauer und der begleitenden Toxizität kann man in diesem Krank- heitsstadium die Kombinations-Che- motherapie nicht generell empfehlen.Im Gegensatz dazu ist der Therapie- erfolg bei lokoregionär begrenzter Er- krankung deutlich besser.
Neoadjuvante Chemotherapie des Ösophaguskarzinoms:
Aufgrund der günstigen Wirk- samkeit der Chemotherapie bei lo- koregionär begrenzter Erkrankung kann beim nicht resektablen Öso- phaguskarzinom durch initiale Kom- binations-Chemotherapie mit Cis- Platin und 5-Fluorouracil eine Tu- morverkleinerung mit dem Ziel der Resektion versucht werden. Ebenso ist eine alleinige Chemo-Radiothe- rapie vertretbar.
Um die Prognose des operablen Ösophaguskarzinoms zu verbessern, wird die präoperative Chemothera- pie überprüft. Dieses Vorgehen soll- te jedoch auf prospektive Studien be- grenzt bleiben.
Magenkarzinom
IM
Das Magenkarzinom ist eine mä- ßig chemotherapiesensible Erkran- kung. Das Ansprechen auf eine Che- motherapie ist anscheinend nicht vom histologischen Typ abhängig.Als Monosubstanzen kommen 5-Fluorouracil, Adriamycin bezie- hungsweise 4-Epidoxorubicin, Mi- tomycin C, Etoposid, Cis-Platin und BCNU in Frage. Üblicherweise wird eine Kombinations-Chemotherapie durchgeführt, die wegen des aggres- siven Krankheitsverlaufes rasch nach Sicherung der Metastasierung einge- leitet werden sollte. Mit der Kombi- nation von 5-Fluorouracil, Adriamy- cin (4-Epidoxorubicin) und Mitomy- cin C (FAM, FEM) werden An- sprechraten von 20 bis 40 Prozent er- reicht. Modifikationen von FAM/- FEM sind nicht wirksamer.
In nichtrandomisierten Studien konnte mit Cis-Platin-haltigen Kom- binationen im Vergleich zu FAM/- FEM eine höhere Wirksamkeit nachgewiesen werden, insbesondere, was die kompletten Remissionen an- geht. Dieses wird allerdings mit einer höheren Toxizität erkauft. Die Kom- bination von hoch dosiertem Metho- trexat und Leukovorin-Rescue mit 5-Fluorouracil und Adriamycin (FAMTX) ist nach einer neueren randomisierten Untersuchung FAM überlegen. Diese Ergebnisse bedür- fen jedoch noch der Bestätigung. Bei lokoregionärer Metastasierung wird eine aggressive Therapie empfohlen mit dem Ziel, nach chemotherapeu- tischer Tumorverkleinerung durch eine anschließende chirurgische Be- handlung noch eine Vollremission zu erzielen. Bei Vorliegen von Fernme- tastasen kommt eher eine milde Chemotherapie in Frage, da in die- sem Fall die Palliation bei möglichst geringer Belastung des Patienten im Vordergrund steht. Patienten mit hochgradig eingeschränktem Allge- meinzustand sollten nicht zytosta- tisch behandelt werden.
A-2072 (68) Dt. Ärztebl. 87, Heft 25/26, 25. Juni 1990
Adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie des Magen- karzinoms:
Eine adjuvante Chemotherapie des kurativ operierten Magenkarzi- noms kann nicht empfohlen werden.
Bei Patienten mit mikroskopisch re- sidualem Magenkarzinom (R 1) wird eine abwartende Haltung und keine frühzeitige Chemotherapie empfoh- len, da bei einer frühzeitigen Che- motherapie zu viele Patienten über einen längeren Zeitraum behandelt würden, ohne daß sie daraus einen Nutzen ziehen. Bei lokal fortge- schrittenem, primär inoperablem Magenkarzinom wird ein neoadju- vanter Therapieansatz zur Zeit ge- prüft. Neoadjuvante Therapien soll- ten in Tumorzentren und möglichst in prospektiven Studien erfolgen.
Kolorektale Karzinome
Das Kolon- und Rektumkarzi- nom ist ein begrenzt chemotherapie- sensibler Tumor. Die Ansprechraten mit 5-Fluorouracil liegen unter 20 Prozent. Diese Ergebnisse sind durch andere Fluoropyrimidine nicht zu verbessern. Daneben sind Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C als Einzelsubstanzen wirksam (An- sprechen 10 bis 15 Prozent). Durch Kombination dieser Einzelsubstan- zen können die Ergebnisse nicht ver- bessert werden.
Nach neueren Untersuchungen kann die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil durch Folinsäure er- höht werden. Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien (5-FU + Fo- linsäure versus 5-FU) lassen einen Trend zur Erhöhung der Remis- sionsraten erkennen, eine wesent- liche Verlängerung der Überlebens- zeit ist bisher in den meisten Studien nicht nachweisbar.
Lokale intraarterielle Applika- tion von Zytostatika bei Leber- metastasen kolorektaler Karzinome:
Eine lokale intraarterielle Zyto- statikaapplikation ist dann zu erwä- gen, wenn die Metastasierung in an- dere Organe mit hinreichender Si- cherheit ausgeschlossen worden ist und wenn die Leberteilresektion
nicht in Frage kommt Die Leberteil- resektion ist anzustreben, wenn es sich um solitäre Metastasen oder um eine Metastasierung in nur einen Le- berlappen handelt.
Die regionale Chemotherapie der Leber erfolgt durch operative Implantation eines Katheters in der A. Hepatica oder durch perkutane Katheterimplantationstechnik. Da- bei handelt es sich um aufwendige Methoden, die nicht komplikations- los und für den Patienten belastend sind. In nur wenigen kontrollierten Studien wurde die regionale mit der systemischen Chemotherapie pro- spektiv randomisiert verglichen. Da- bei konnte die regionale Chemothe- rapie nicht sicher als ein der syste- mischen Therapie überlegenes Ver- fahren aufgezeigt werden. Zwar sind die Remissionsraten und damit der palliative Effekt höher, hinsichtlich der Überlebenszeit besteht jedoch kein Vorteil.
Die regionale Chemotherapie kann deshalb nicht zur allgemeinen Anwendung empfohlen werden und sollte spezialisierten Zentren vorbe- halten bleiben.
Adjuvante Chemotherapie kolorektaler Karzinome:
Die Anwendung einer adjuvan- ten Chemotherapie kurativ operier- ter Kolon- und Rektumkarzinome kann gegenwärtig nicht empfohlen werden. Auch bei der adjuvanten pe- rioperativen intraportalen Leberper- fusion ergeben sich bislang noch kei- ne gesicherten Hinweise auf eine Verringerung der Inzidenz von Le- bermetastasen und Verlängerung der Überlebenszeit.
Pankreaskarzinom
Beim Pankreaskarzinom handelt es sich um einen Tumor mit begrenz- ter Chemotherapiesensibilität. Wirk- samkeit zeigen 5-Fluorouracil, Mi- tomycin C und einige Nitrosoharn- stoffe, ebenso Ifosfamid, Adriamycin beziehungsweise 4-Epidoxorubicin.
Die Ansprechraten der Einzelsub- stanzen liegen bei 10 bis 30 Prozent.
Durch Kombinations-Chemothera- pien konnten die Ansprechraten bis- her nicht angehoben werden.
Die Überlebenszeit des unbe- handelten fortgeschrittenen Pankre- askarzinoms ist kurz. Die zytostati- sche Therapie ist nur sinnvoll bei symptomatischen Patienten in gutem Allgemeinzustand. Die Überlebens- zeit wird durch eine Chemotherapie nicht verlängert.
Bei Patienten mit lokal fortge- schrittenem Tumor ohne Fernmeta- stasen hat die kombinierte Radio- Chemotherapie bisher keinen Vor- teil gezeigt, sollte jedoch in klini- schen Studien weiter geprüft wer- den. Die Chemotherapie des fortge- schrittenen Pankreaskarzinoms soll- te wegen des Fehlens einer etablier- ten Therapie Onkologischen Abtei- lungen oder Tumorzentren überlas- sen bleiben.
II Non-Hodgkin- Lymphome des Magen-Darmtraktes
Gastrointestinale Lymphome können besonders im Magen, aber auch im Dünndarm und im kolorek- talen Bereich (Häufigkeit etwa 4:2:1) auftreten. Neben lokalisierten For- men kann auch ein segmentaler oder sogar diffuser Befall des Magen- Darmtraktes vorliegen. Die Lympho- me können primär im Magen-Darm- trakt entstehen, es kann jedoch auch zu einer gastrointestinalen Beteili- gung bei Lymphomen anderer Pri- märmanifestation kommen
Histologisch handelt es sich in der Regel um Non-Hodgkin-Lym- phome. Beim Morbus Hodgkin ist der Befall des Magen-Darmtraktes äußest selten. Die histologische Klassifikation der gastrointestinalen Non-Hodgkin-Lymphome war bisher uneinheitlich und befindet sich im Umbruch. Es ist deshalb derzeit nur mit Einschränkungen möglich, auf- grund der vorliegenden Daten The- rapieempfehlungen für einzelne hi- stologische Gruppen zu geben.
Die Diagnose des Non-Hodgkin- Lymphoms wird heute in vielen Fäl- len durch bei der Endoskopie ent- nommene Biopsien gesichert. Häufig wird ein malignes Lymphom jedoch auch erst nach einer Operation dia- gnostiziert, die wegen eines Notfalls Dt. Ärztebl. 87, Heft 25/26, 25. Juni 1990 (71) A-2075
(Ileus, Blutung) oder eines vermeint- lichen Karzinoms durchgeführt wur- de. In jedem Falle muß vor Festle- gung der endgültigen Therapie eine genaue Stadiendiagnostik erfolgen.
Die Ausbreitung wird dann nach den Ann-Arbor-Kriterien festgelegt.
Bei Patienten mit Stadium I stellt die Operation, gefolgt von ei- ner adjuvanten Chemotherapie oder einer Radiotherapie, derzeit die Therapie der Wahl dar. Im Stadium II sollte eine Operation mit anschlie- ßender Chemotherapie erfolgen. In fortgeschrittenen Stadien (III und IV) sollte bei hochmalignen Lym- phomen vor Beginn einer syste- mischen Chemotherapie die Opera- tion des gastrointestinalen Tumors überlegt werden, um lokalen Kom- plikationen (Blutung oder Perfora- tion) vorzubeugen.
Die Chemotheraphie wird mit den bei nodalen Non-Hodgkin-Lym- phomen üblichen Therapieschemata durchgeführt.
Karzinoide des Gastrointestinal- traktes entstehen vorwiegend im Dünndarm, Appendix und Rektum und sind, sofern sie frühzeitig er- kannt werden, operabel. Sie haben dann eine gute Heilungschance.
Karzinoide des oberen Intesti- nums neigen zur frühzeitigen Meta- stasierung in die Leber. Diese ist oft mit dem sogenannten Karzinoidsyn- drom verbunden (Flush, Durchfälle, Rechtsherzbelastung, Bronchospas- mus), für das die Produktion von bio- logisch aktiven Substanzen wie Sero- tonin, sein Metabolit 5-Hydroxy- indolessigsäure, Bradykinine, Pro- staglandine und pankreatische Poly- peptide verantwortlich ist.
Als Therapie kommt in erster Linie die chirurgische Entfernung des Tumors in Frage. Bei Leberme- tastasen muß zusätzlich die Frage der Leberteilresektion erwogen wer- den. Das klassische Karzinoidsyn- drom mit diffuser Lebermetatasie- rung hingegen ist in der Regel opera- tiv nicht angehbar. In diesen Fällen kann bei rasch progredienten Leber- tumoren eine Embolisation bezie-
hungsweise Chemoembolisation durchgeführt werden.
Bei nicht operablem Karzinoid- syndrom ist das Ziel der Therapie, die Produktion der biologisch akti- ven Substanzen und damit die sub- jektiven Beschwerden der Patienten zu vermindern. Dafür steht einer- seits das Somatostatinanalog Sando- statin®, andererseits das alpha-Inter- feron zur Verfügung. Damit kann bei etwa 50 Prozent der Patienten ein zum Teil langdauernder palliativer Effekt mit Linderung der Beschwer- den und Abnahme der 5-HIAA-Aus- scheidung im Urin erzielt werden.
Mit Interferon werden darüber hin- aus bei 10 bis 20 Prozent der Patien- ten objektive Tumorregressionen er- zielt. Wenn hiermit kein ausreichen- der symptomatischer Therapieeffekt erzielt werden kann, wird ein Thera- pieversuch mit Zytostatika empfoh- len. Ein Ansprechen wurde mit 5-Fluorouracil und mit Adriamycin beobachtet, wobei 15 bis 20 Prozent partielle Remissionen nachweisbar sind. Kombinations-Chemothera- pien haben sich bisher nicht bewährt.
Analkarzinom
Analkarzinome sind selten, sie machen ein bis vier Prozent der mali- gnen Tumoren des distalen Gastro- intestinaltraktes aus. Histologisch handelt es sich um Plattenepithel- karzinome, basaloide (kloakogene) Karzinome und epidermoide Karzi- nome, worauf sich die nachfolgen- den Therapievorschläge beziehen.
In mehreren Untersuchungen wurde ein gutes Ansprechen auf eine simultane Chemotherapie (5-Flu- orouracil und Mitomycin C) und Ra- diotherapie beobachtet. Die Vollre- missionsraten liegen dabei zwischen 60 und 90 Prozent. Diese kombinier- te Chemo- und Radiotherapie gilt heute als Standardbehandlung. Bei der Mehrzahl der Patienten kann da- mit auf eine anschließende Opera- tion verzichtet werden. Die Konti- nenz bleibt also erhalten. Bei Ver- bleiben von Resttumoren nach zwei bis vier Chemotherapiezyklen ist ei- ne Resektion zu empfehlen. Auch inguinale Restlymphome sollten operativ entfernt werden.
Chemotherapie des fortgeschrit- tenen Analkarzinoms:
Die Erfahrungen über die che- motherapeutische Behandlung von metastasierten Analkarzinomen (Le- ber, Lunge, viszeral) sind gering.
Auch hier könnten 5-Fluorouracil und Mitomycin C verucht werden, gegebenenfalls Cis-Platin und 5-Flu- orouracil.
Mitglieder der Arbeitsgruppe:
Prof. Dr. med. Wolfgang Queißer Priv. Doz. Dr. med. Manfred E. Heim Onkologisches Zentrum, III. Med. Kli- nik, Fakultät Klinische Medizin, Mann- heim
Prof. Dr. med Hans Otto Klein Medizinische Universitätsklinik, Köln Prof. Dr. med. Richard Herrmann Abteilung Innere Medizin und Polikli- nik, Hämatologie und Onkologie, Uni- versitätsklinikum Freie Universität Ber- lin
Prof. Dr. med. Dieter K. Hossfeld Prof. Dr. med. Hans Josef Weh II. Medizinische Universitätsklinik, Abteilung Onkologie und Hämatologie, Universitätskrankenhaus Eppendorf, Hamburg
Prof. Dr. med. Paul Obrecht Abteilung Onkologie, Abteilung Innere Medizin, Universität, Kantonspi- tal, Basel
Priv.-Doz. Dr. med. Peter Preusser Abteilung Onkologie, Chirurgische Universitätsklinik, Münster
Prof. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll Dr. med. Hansjochen Wilke
Abteilung Hämatologie und Onkologie, Zentrum Innere Medizin und Dermato- logie, Medizinische Hochschule Hanno- ver
Priv.-Doz. Dr. med. Berthold Steinke Medizinische Klinik und Poliklinik, Abteilung Innere Medizin II, Universität Tübingen
Dr. Lutz Edler
Institut für Epidemiologie und Biome- trie, Deutsches Krebsforschungszen- trum, Heidelberg
Korrespondenzanschrift:
Prof. Dr. med. Wolfgang Queißer Onkologisches Zentrum
Leiter der Sektion spezielle Onkologie
der III. Medizinischen Klinik Klinikum der Stadt Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer
6800 Mannheim
I Das fortgeschrittene Karzinoid
A-2076 (72) Dt. Ärztebl. 87, Heft 25/26, 25. Juni 1990
