Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?
Prof. Theo Dingermann
Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum
Max-von Laue-Str. 9 60438 Frankfurt am Main
Pharmazeutische Biologie SS2011
Biologicals
• Zytokine
• Inhibitoren der Signaltransduktion
• Markierende Wirkstoffe
• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
• Supportive Strategien
Klassen
Zytokine
Interleukin-2: Masterregulator des Immunsystems
Interleukin-2
Aldesleukin: Proleukin®
Indikation: Zur Behandlung des metastasierenden Nierenkarzinoms.
In den USA wird Proleukin® als Orphan Drug zusätzlich eingesetzt zur Behandlung von T-Zell-Defekten, eines metastasierenden Melanoms, einer akuten myeloischen Leukämie und eines Non-Hodgkin-Lymphoms
• In Escherichia coli hergestellt
• 132 Aminosäuren lang; ohne Ala-1, Cys-125 —> Ser-125
• Nicht-glykosyliert
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Tumornekrosefaktor alpha:
Masterregulator der Entzündung
Tumornekrosefaktor alpha
Tasonermin: Beromun®
Indikation: Bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen der Extremitäten in Kombination mit Melphalan über eine
isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie
• zur Vorbereitung auf eine Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern
• oder zur palliativen Behandlung.
• In Escherichia coli hergestellt
• 157 Aminosäuren lang,
• entspricht humanem, löslichem TNF- alpha
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Alfa-Interferone
• Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert.
Alfa-Interferone
Alfa-Interferone
• Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert.
• Interferon-alpha-Subtypen werden von Monozyten/
Makrophagen, lymphoblastoiden Zellen, Fibroblasten und etlichen weiteren Zelltypen sezerniert.
• Alle IFN-α-Typen zeigen antivirale und antiproliferative Aktivitäten.
• Alpha-Interferone wirken immunstimulierend; daher ihr Einsatz bei der Behandlung unterschiedlicher
Tumorerkrankungen.
• In vitro inhibieren Alpha-Interferone das Wachstum einiger Tumortypen, und sie scheinen die Synthese tumorassoziierter Antigene zu induzieren.
Alfa-Interferone
Typ-I-Interferone binden als Monomere an den gleichen Rezeptor, der auf sensitiven Zellen in Kopienzahlen von 200 bis 10 000 exprimiert
wird und aus den beiden Proteinketten IFNAR1 und IFNAR2 besteht.
Typ-I-Interferonen mo- dulieren die Expression von mehr als 150 Genen
Interferon alfa-2a: Roferon®-A
• In Escherichia coli hergestellt
• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;
Lys-23, His-34
• Nicht-glykosyliert
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Interferon alfa-2a: Roferon®-A
• In Escherichia coli hergestellt
• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;
Lys-23, His-34
• Nicht-glykosyliert
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Interferon alfa-2a: Roferon®-A
Indikation:
1. Haarzell-Leukämie.
2. Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten.
3. Philadelphia-Chromosom-positiven chronisch-
myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase.
4. Kutanes T-Zell-Lymphom
• In Escherichia coli hergestellt
• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;
Lys-23, His-34
• Nicht-glykosyliert
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Interferon alfa-2a: Roferon®-A
Indikation:
5. Chronische Hepatitis C in Kombination mit Ribavirin.
6. Fortgeschrittenes follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom als Begleittherapie zur CHOP-Chemotherapie.
7. Fortgeschrittenes Nieren-Karzinom in Kombination mit Vinblastin.
8. Adjuvant zur Therapie eines operativ entfernten
• In Escherichia coli hergestellt
• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;
Lys-23, His-34
• Nicht-glykosyliert
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Interferon alfa-2b: IntronA®
Indikation: wie Roferon®-A
• In Escherichia coli hergestellt
• 165 oder 166 Aminosäuren lang; ± zusätzl. Met-1; Arg-23, His-34
• Nicht-glykosyliert
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Biologicals
• Zytokine
• Inhibitoren der Signaltransduktion
• Markierende Wirkstoffe
• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
• Supportive Strategien
Klassen
Inhibitoren der Signaltransduktion
Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängige Proliferation
1. Während unter physiologischen Bedingungen die von einer Zelle sezernierten Wachstumsfaktoren auf Zellen in der unmittelbaren Nachbarschaft wirken (parakrine Stimulation), können Tumorzellen Wachstumsfaktoren selbst synthetisieren und zugleich nutzen (autokrine Stimulation).
2. Die Expression der Integrine, die Kontaktstellen mit der extrazellulären Matrix, ist verändert, und Tumorzellen exprimieren häufig vermehrt solche Integrine, die ihre eigene Proliferation fördern.
Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängige Proliferation
3. Die Dichte von Wachstumsfaktorrezeptoren wird auf der Tumorzelloberfläche häufig extrem stark erhöht.
Dies steigert nicht nur die Wahrscheinlichkeit, dass lösliche Wachstumsfaktoren an diese Rezeptoren binden. Gleichzeitig dimerisieren die Rezeptoren
wegen der enormen Dichte ligandenunabhängig und werden auf diese Weise zur Aussendung von
Proliferationssignalen in den Zellkern aktiviert.
4. Mutationsbedingte Änderungen der intrazellulären Rezeptorbereiche können Ursache für eine Liganden- unabhängige Rezeptoraktivierung sein.
Antikörper
ADCC und CDC
Antikörper
Antikörper-Nomenklatur
Silbe/
Buchstaben
Bedeutung Beispiel
1. Endung 1. Endung
mab Monoklonaler Antikörper 2. Buchstabe/n für den Quellorganismus 2. Buchstabe/n für den Quellorganismus
u Mensch Adalimumab
o Maus Muromonab-CD3
zu humanisiert Bevacizumab
xi chimär Cetuximab
axo Ratte/Maus Catumaxomab
muriner Antikörper
humaner Antikörper
Protein
DNA schwere Kette
leichte Kette
schwere Kette leichte Kette
schwere Kette leichte Kette
Antikörper
muriner Antikörper
humaner Antikörper
Protein
DNA schwere Kette
leichte Kette
schwere Kette leichte Kette
Antikörper
schwere Kette leichte Kette synthetische DNAs für
hochvariable Regionen
Rituximab: MabThera®
Bevacizumab: Avastin®
Humaner-AK Maus-AK Bevacizumab
Humaner-AK Maus-AK Bevacizumab
Inhibitoren der Signaltransduktion
Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)
Cetuximab: Erbitux®
Indikation:
1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes Kolorektalkarzinom mit Wildtyp-KRAS-Gen
• in Kombination mit einer Chemotherapie
• als Monotherapie bei Patienten, bei denen die
Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen.
• Chimärer Antikörper (IgG1 κ).
• Die schweren Ketten sind N-glycosyliert (Asn-88, Asn-299).
• Aus stabil transfizierten Maus-Myelomzellen (Sp2/0).
• Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1).
Panitumumab: Vectibix®
Indikation:
1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes
Kolorektalkarzinom mit nicht-mutiertem (Wildtyp-)
KRAS-Gen bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapie-
Regime versagt haben.
• humaner Antikörper (IgG2 κ).
• Die schweren Ketten sind an einer Stelle N- glycosyliert.
• Produziert in CHO-Zellen.
• Bindet an EGF-Rezeptor und blockiert die Bindung von EGF und TGF-α.
Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR
Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR
Aktivierende Ras-Mutationen
Codons 12: Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys
Codon 13: Gly13Asp.
Aktivierende Ras-Mutationen
Mutation Primer-Sequenz Aminosäure
Wildtyp TT GTG GTA GTT GGA GCT GGT GGC Gly12 - Gly13 Codon - 12 - - 13 -
GGT →AGT TT GTG GTA GTT GGA GCT A Ser12 GGT → CGT TT GTG GTA GTT GGA GCT C Arg12 GGT → TGT TT GTG GTA GTT GGA GCT T Cys12
GGT → GAT TT GTG GTA GTT GGA GCT GA Asp12 GGT → GCT T GTG GTA GTT GGA GCT GC Ala12 GGT → GTT TT GTG GTA GTT GGA GCT GT Val12 GGC → AGC TG GTA GTT GGA GCT GGT A Ser13 GGC → CGC G GTA GTT GGA GCT GGT C Arg13
Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR