Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?

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05/17/11

Prof. Theo Dingermann

Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum

Max-von Laue-Str. 9 60438 Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de

Pharmazeutische Biologie SS2011

Dienstag, 17. Mai 2011

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Fallstudie „Imatinib“

Teil 1

• Klinische Beschreibung der CML

• Molekulare Pathogenese der CML

• Entwicklung von Imatitib

CML und Imatinib (Glivec®) als Paradigma für eine zielgerichtete Tumortherapie

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Die spezifische CML-Therapie als Resultat eines Puzzles

Rous-sarcoma-Virus (1911)

CML

Bennet und Virchow (1845)

Protein-

Phosphorylierung (1933)

Tumor-Virologie

v-ABL (1970) v-SRC (1975)

Oncogene (1976)

Gen-Mapping

BCR-ABL (1985)

Tyrosin- Kinasen (1979)

TK-Inhibitoren

Spezifische Therapie

Cytogenetik/

chromosomal banding

Philadelphia- Chromosom

Nowell und Hungerford (1960)

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BCR-ABL

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Imatinib

Sandoz/

Novartis-Pharmaceuticals

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Imatinib-Spezifität

Inhibierte Kinasen Nicht inhibierte Kinasen BCR-ABL Insulin-Rezeptor

ABL EGF-Rezeptor

PDGF-Rezeptor FLT-3

KIT CSF-1-Rezeptor

KIT

FGF-Rezeptor KIT

JAK-Familie KIT

SRC-Familie

Imatinib ist ein extrem spezifischer Tyrosinkinase-Hemmer

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Phase III-Studie:

Imatinib vs. Interferon + Ara-C

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Fallstudie

Teil 2

• Wann und warum kommt es zu Remissionen und Therapieversagen mit Imatinib?

• Gibt es andere Tumorerkrankungen, die mit Imatinib therapierbar sind und wenn ja, welche und warum?

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Abl-Kinase-Mutationen

ATP-bindende Domäne katalytische/Aktivierungsdomäne

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Abl-Kinase-Mutationen

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Tyrosinkinase-Inhibitoren

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Zusammenfassung der Ergebnisse klinischer Studien mit Dasatinib und Nilotinib

• Hohes Ansprechen bei Patienten mit Imatinib-resistenter CML

• Neue Resistenzen erweisen sich meistens als T315I- Mutationen

• Ansprechen bei allen Resistenztypen außer der T315I- Mutation

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Imatinib als Tool für das Verständnis anderer Erkrankungen

Imatinib war in Tumoren wirksam, in denen die

Tyrosinkinasen ABL, KIT und der PDGF-Rezeptor eine tragende Rolle in der Pathologie spielen

• Chronisch myeloische Leukämie CML (ABL)

• Gastrointestinale Stroma-Tumore GIST (KIT)

• Idiopathisches Hypereosinophilie-Syndrom HES (PDGFR)

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Schlüsse

Teil 3

• Was kann man von dem Imatinib-Paradigma lernen?

• Wie kann man diese Erfahrung für die Behandlung anderer Krankheiten – besonders anderer Tumore – nutzen?

• Was sind die Herausforderungen der Zukunft?

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Wo war Imatinib wirksam?

• Chronisch myeloische Leukämie CML (ABL)

• Gastrointestinale Stroma-Tumore GIST (KIT)

• Idiopathisches Hypereosinophilie-Syndrom HES (PDGFR)

Imatinib war in Tumoren wirksam, in denen die

Tyrosinkinasen ABL, KIT und der PDGF-Rezeptor eine tragende Rolle in der Pathologie spielen

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Wo war Imatinib unwirksam?

• Hirn-Tumore

• Brusttumor

• Prostata-Karzinom

• Melanom

• Eine Vielzahl anderer Tumore Imatinib ist bei verschiedenen anderen Tumoren eingesetzt worden und war dort nahezu vollständig unwirksam.

Keiner dieser Tumore ist kritisch abhängig von den bekannten Imatinib-Targets

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Target-Expression vs. Target-Ansprechrate

Patienten Target- Häufigkeit

Target- Ansprechrate

Beobachtete Ansprechrate 100

100 100 100

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Beobachtete Ansprechrate

100 60 %

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100 100 % 60 %

100 50 % 60 %

100 25 % 60 %

100 10 % 60 %

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100 100 % 60 % 60 %

100 50 % 60 % 30 %

100 25 % 60 % 15 %

100 10 % 60 % 6 %

Das Ansprechen eines Inhibitors gegen eine Zielstruktur scheint mit der Expression des Targets zu korrelieren.

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Ist Target-Expression hinreichend, um ein Ansprechen vorherzusagen?

Pat. Target- Expression

Target- Aktivierung

100 100 % 100 100 % 100 100 % 100 100 %

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100 100 % 80 %

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100 100 % 60 %

100 50 % 60 %

100 25 % 60 %

100 10 % 60 %

(24)

100 100 % 60 % 60 %

100 50 % 60 % 30 %

100 25 % 60 % 15 %

100 10 % 60 % 6 %

Das Ansprechen eines Inhibitors gegen eine Zielstruktur scheint mit der Expression des Targets zu korrelieren.

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100 100 % 100 100 % 100 100 % 100 100 %

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100 100 % 80 %

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100 100 % 90 % 80 %

100 100 % 50 % 80 %

100 100 % 25 % 80 %

100 100 % 10 % 80 %

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100 100 % 90 % 80 % 72 %

100 100 % 50 % 80 % 40 %

100 100 % 25 % 80 % 25 %

100 100 % 10 % 80 % 8 %

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Schlüsse aus diesem Beispiel:

1. Target-Expression ist nicht zwingend ein Prädiktor für klinisches Ansprechen.

2. Ein schlechtes klinisches Ansprechen bedeutet nicht, dass der Wirkstoff „schlecht“ ist.

Pat.

Target- Expres-

sion

Target- Aktivie-

rung

Target- Ansprech-

rate

Beobachtete Ansprech-rate

100 100 % 90 % 80 % 72 %

100 100 % 50 % 80 % 40 %

100 100 % 25 % 80 % 25 %

100 100 % 10 % 80 % 8 %

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GIST und Imatinib-Ansprechen

Bsp.:

Kit

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KIT-Expression alleine reicht nicht aus für ein klinisches Ansprechen.

Nur bei aktiviertem KIT kann man mit klinischem Ansprechen rechnen.

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Ca. 35 % der Tumore mit WT-KIT exprimierten einen aktivierten PDGF-Rezeptor.

2/3 dieser mutierten Rezeptoren waren Imatinib-sensitiv.

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Gefitinib (Iressa®) und Erlotinib (Tarceva®)

Beide Wirkstoffe hemmen die EGF-Rezeptorkinase

• EGFR ist in vielen Tumoren exprimiert

Beide Wirkstoffe zeigen nur ein Ansprechen von < 20 % beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

• Keine Korrelation zur Expression des EGFR!

• Aber: Frauen, die nie geraucht hatten und eine

besondere Histologie aufwiesen, schienen besonders gut anzusprechen.

Diese Patientinnen besaßen einen mutierten EGF- Rezeptor

• Diese Rezeptoren reagieren viel sensitiver als Wildtyp- Rezeptoren.

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Was, wenn die Ansprechraten

auf ein molekulares Target schlecht sind?

Fragen:

• Wird das Target überhaupt exprimiert?

• Wird das Target durch den Wirkstoff überhaupt in seiner Aktivität moduliert?

• Ist das Target tatsächlich so geeignet für eine

Intervention, wie man oberflächlich betrachtet denken könnte? Ist es ein kritisches Target für das Überleben eines Tumors?

• Oder profitieren nur ganz bestimmte Patienten von der Intervention?

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Cetuximab und Panitumumab

beim Einsatz gegen Colon-Karzinom

Bsp.:

Ras

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Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

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Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

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Was haben wir gelernt aus den klinischen Erfahrungen mit diesen neuen Wirkstoffen?

Der kritische Parameter ist das TARGET!

Vom TARGET hängt es ab, ob eine Chance besteht, einen guten Wirkstoff für einen bestimmten Tumor zu entwickeln oder nicht!

Konnte ein „gutes“ TARGET für einen bestimmten Tumor identifiziert werden und wurde für dieses TARGET ein guter Wirkstoff entwickelt, kann man mit guten klinischen Resultaten rechnen.

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Warum war BCR-ABL so ein gutes Target, das auf Imatinib so gut ansprach?

BCR-ABL ist das Molekül, das praktisch alleine für die Ausbildung einer CML verantwortlich ist.

Ganz alleine „treibt“ dieses Molekül die frühen Phasen einer CML.

Zusätzlich war es einfach, (die richtigen) Patienten auf der Basis eines cytogenetischen Markers – dem Philadelphia- Chromosom – für die entscheidenden klinischen Studien zu selektionieren.

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Warum war BCR-ABL so ein gutes Target, das auf Imatinib so gut ansprach?

Schließlich ist es entscheidend, Tumoren frühzeitig zu behandeln.

Denn lässt man den Tumoren die Zeit, dass ihre Genome durch Mutationen allen möglichen Kontrollmechanismen entgleiten können, wird es kompliziert!

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Die Hitliste der Todesursachen

Todesursachen um 1900 1) Lungenentzündung 2) Tuberkulose

3) Enteritis

4) Herz-Krankheiten 5) Schlaganfall

6) Leber-Erkrankungen

Todesursachen um 2000 1) Herz-Krankheiten

2) Krebs

3) Schlaganfall 4) COPD

5) Unfälle

6) Lungenentzündung

…

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Faktoren, die halfen,

Infektionen in den Griff zu bekommen

• Verbesserte Hygiene und Kühlung

• Antibiotika

• Impfungen

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Faktoren, die helfen werden,

Tumoren in den Griff zu bekommen

• Verbesserte Hygiene und Kühlung

• Antibiotika

• Impfungen

• Vorbeugung und frühe, exakte Diagnose

• Spezifische Therapie

• Stärkung des Immunsystems