Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?

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05/10/11

Prof. Theo Dingermann

Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum

Max-von Laue-Str. 9 60438 Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de

Pharmazeutische Biologie SS2011

Dienstag, 10. Mai 2011

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Proto-Onkogen —> Onkogen

= gain of function-Mutationen

Bsp.:

Ras

Bsp.:

Bcr/

Abl

Bsp.:

Her

Bsp.:

Myc

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Tumor-Suppressor-Gene

Verlust von Tumor-Suppressor-Genen = loss of function- Mutationen

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Molekulare Tumorgenese:

„Zellen außer Rand und Band“

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Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen

• Alkylierende Wirkstoffe

• Antimetaboliten

• Zytotoxische Antibiotika

• Sekundäre Pflanzenmetaboliten

Zytostatika-Gruppen

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Zytostatika-Angriffspunkte

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• Glukokortikoide

• Östrogene

• Progesterone

• GnRH-Analoga

• Hormonantagonisten

• Hormonsynthese-Inhibitoren (z.B. Aromatase-Hemmer) Hormone und “Antihormone”

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Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen From „stupid“ to „smart“?

“Stoppen statt Töten”

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9

• Gefitinib

• Erlotinib

• Imatinib

• Bortezomib

Tyrosinkinase- und Proteasomenhemmer

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Behandlung des Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms

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Imatinib: Zugelassen zur Behandlung der Philadelphia- Chromosom-positiven (Ph+) CML

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• Immer Proteine

• Immer makromolekulare Wirkstoffe

• Immer extrazelluläre Targets

Biologicals

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Fallstudie „Imatinib“

Teil 1

• Klinische Beschreibung der CML

• Molekulare Pathogenese der CML

• Entwicklung von Imatitib

CML und Imatinib (Glivec®) als Paradigma für eine zielgerichtete Tumortherapie

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Ein Schwenk in die molekulare Pathogenese der CML

• Massive Expansion weißer Blutzellen (5 – 50fach über den Normalwerten).

• Allerdings reifen zunächst fast alle diese Zellen normal und funktionieren daher auch normal.

Chronische Phase Chronische Phase

Mediane Dauer 5 - 6 Jahre

Daher kommt es zunächst kaum zu physiologischen Ausfällen (Infektionen oder Infektionsneigung).

CML

Bennet und Virchow (1845)

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Ein Schwenk in die molekulare Pathogenese der CML

• Massive Expansion weißer Blutzellen (5 – 50fach über den Normalwerten).

• Allerdings reifen zunächst fast alle diese Zellen normal und funktionieren daher auch normal.

Mit der Zeit verlieren die Tumorstammzellen die Fähigkeit zur terminalen Differenzierung, und die Krankheit schreitet voran.

CML

Chronische Phase Fortgeschrittene PhaseFortgeschrittene Phase Chronische Phase

Akzelerierte Phase Blasten-Krise Mediane Dauer

5 - 6 Jahre

Mediane Dauer 6 - 9 Monate

Medianes Überleben 3 - 4 Monate

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Ein historischer Blick auf die CML

CML

Bsp.:

Bcr/Abl

Spezifische Therapie (2001)

BCR-ABL (1985)

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Die spezifische CML-Therapie als Resultat eines Puzzles

Rous-sarcoma-Virus (1911)

CML

Protein-

Phosphorylierung (1933)

Tumor-Virologie

v-ABL (1970) v-SRC (1975)

Oncogene (1976)

Gen-Mapping

BCR-ABL (1985)

Tyrosin- Kinasen (1979)

TK-Inhibitoren

Spezifische Therapie

Cytogenetik/

chromosomal banding

Philadelphia- Chromosom

Nowell und Hungerford (1960)

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BCR-ABL

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Imatinib

Sandoz/

Novartis-Pharmaceuticals

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Dendrogramm des humanen Kinoms

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Imatinib-Spezifität

Inhibierte Kinasen Nicht inhibierte Kinasen BCR-ABL Insulin-Rezeptor

ABL EGF-Rezeptor

PDGF-Rezeptor FLT-3

KIT CSF-1-Rezeptor

KIT

FGF-Rezeptor KIT

JAK-Familie KIT

SRC-Familie

Imatinib ist ein extrem spezifischer Tyrosinkinase-Hemmer

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Therapeutisches Ansprechen von Imatinib (Hämotologisch)

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Therapeutisches Ansprechen von Imatinib (Zytogenetisch)

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Phase III-Studie:

Imatinib vs. Interferon + Ara-C

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Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Studien

• Hohes Ansprechen der Patienten bei geringer toxischen Belastung in allen Phasen einer CML

• Anhaltendes Ansprechen besonders in der chronischen Phase

• Allerdings beobachtete man eine nicht unerhebliche Resistenzentwicklung in den fortgeschrittenen

Krankheitsphasen

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Fallstudie

Teil 2

• Wann und warum kommt es zu Remissionen und Therapieversagen mit Imatinib?

• Gibt es andere Tumorerkrankungen, die mit Imatinib therapierbar sind und wenn ja, welche und warum?

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Resistenzraten

nach 4 Jahren Therapie mit Imatinib

• Chronische Phase (IFN-Therapieversager) 26 %

• Beschleunigte Phase 73 %

• Blastenkrise 95 %

Warum treten diese Resistenzen auf?

Frage:

Kann Imatinib die Aktivität der BCR-ABL-Kinase

noch inhibieren?

Hat der Tumor andere Mutationen aufgefangen, die das Tumorwachstum treiben?

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Abl-Kinase-Mutationen

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Abl-Kinase-Mutationen

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Tyrosinkinase-Inhibitoren

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Zusammenfassung der Ergebnisse klinischer Studien mit Dasatinib und Nilotinib

• Hohes Ansprechen bei Patienten mit Imatinib-resistenter CML

• Neue Resistenzen erweisen sich meistens als T315I- Mutationen

• Ansprechen bei allen Resistenztypen außer der T315I- Mutation

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Andere Krankheiten, die sich mit Imatinib behandeln lassen

Gastrointestinale Stroma-Tumore (GIST)

• früher als Leiomyosarcome bezeichnet

• heute als intestinale Sarcome reklassifiziert

• Responserate gegenüber einer Chemotherapie < 5%

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Gastrointestinale Stroma-Tumore (GIST)

• 1989 publizierte eine japanische Gruppe, dass

Gastrointestinale Stroma-Tumore fast immer aktivierte Kit-Mutationen trugen

Inhibierte Kinasen

Nicht inhibierte Kinasen

BCR-ABL Insulin-Rezeptor

ABL EGF-Rezeptor

PDGF-Rezeptor FLT-3

KIT CSF-1-Rezeptor

KIT

FGF-Rezeptor KIT

JAK-Familie KIT

SRC-Familie

• Sie sollten also auf Imatinib ansprechen

• Tatsächlich stellte sich heraus, dass die Kit- Mutationen den Tumor

„treiben“ und Imatinib das Tumorwachstum stoppt.

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Idiopathisches Hypereosinophilie-Syndrom

• Imatinib wurde intuitiv bei einem dieser Patienten

getestet, da das HES – ähnlich wie CML – mit Interferon behandelt wurde.

• Der Tumor sprach extrem gut auf die Imatinib-Behandlung an.

• Also sollte HES von einer der Imatinib-sensitiven Tyrosin- kinase „getrieben“ werden

(ABL, BCR-ABL, KIT, PDGFR)

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Vom Wirkstoff zum Verständnis der

molekularen Pathogenese einer Krankheit

Kenntnis des genauen Funktionsmechanismus eines Wirkstoffs kann dazu beitragen, die molekulare

Pathogenese einer Krankheit zu verstehen

CML Imatinib HES

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Schlüsse

Teil 3

• Was kann man von dem Imatinib-Paradigma lernen?

• Wie kann man diese Erfahrung für die Behandlung anderer Krankheiten – besonders anderer Tumore – nutzen?

• Was sind die Herausforderungen der Zukunft?