Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?

(1)

Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?

Prof. Theo Dingermann

Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum

Max-von Laue-Str. 9 60438 Frankfurt am Main

Pharmazeutische Biologie SS2011

(2)

Inhibitoren der Signaltransduktion

Dienstag, 5. Juli 2011

(3)

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor

(EGFR)

(4)

Cetuximab: Erbitux

^®

Indikation:

1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes Kolorektalkarzinom mit Wildtyp-KRAS-Gen

• in Kombination mit einer Chemotherapie

• als Monotherapie bei Patienten, bei denen die

Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen.

• Chimärer Antikörper (IgG₁ κ).

• Die schweren Ketten sind N-glycosyliert (Asn-88, Asn-299).

• Aus stabil transfizierten Maus-Myelomzellen (Sp2/0).

• Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1).

(5)

Panitumumab: Vectibix

^®

Indikation:

1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes

Kolorektalkarzinom mit nicht-mutiertem (Wildtyp-)

KRAS-Gen bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapie-

Regime versagt haben.

• humaner Antikörper (IgG₂ κ).

• Die schweren Ketten sind an einer Stelle N- glycosyliert.

• Produziert in CHO-Zellen.

• Bindet an EGF-Rezeptor und blockiert die Bindung von EGF und TGF-α.

(6)

Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

(7)

Wirkungsmechanismus der Antikörper

gegen EGFR

(8)

Aktivierende Ras-Mutationen

Codon 12: Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys

Codon 13: Gly13Asp.

(9)

Aktivierende Ras-Mutationen

Mutation Primer-Sequenz Aminosäure

Wildtyp TT GTG GTA GTT GGA GCT GGT GGC Gly₁₂ - Gly₁₃ Codon - 12 - - 13 -

GGT →AGT TT GTG GTA GTT GGA GCT A Ser₁₂

GGT → CGT TT GTG GTA GTT GGA GCT C Arg₁₂

GGT → TGT TT GTG GTA GTT GGA GCT T Cys₁₂

GGT → GAT TT GTG GTA GTT GGA GCT GA Asp₁₂ GGT → GCT T GTG GTA GTT GGA GCT GC Ala₁₂ GGT → GTT TT GTG GTA GTT GGA GCT GT Val₁₂ GGC → AGC TG GTA GTT GGA GCT GGT A Ser₁₃ GGC → CGC G GTA GTT GGA GCT GGT C Arg₁₃

(10)

Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

(11)

Wirkungsmechanismus der Antikörper

gegen EGFR

(12)

Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

(13)

Hazard/Hazard ratio

Hazard bestimmt die Wahrscheinlichkeit in einem Kollektiv für das Auftreten eines Ereignisses (z.B. Erkrankung oder Heilung) über einen bestimmten Zeitraum.

Die Hazard ratio gibt das Verhältnis zweier Hazards an.

Ist die Hazard ratio größer oder kleiner als 1, bedeutet dies, dass die Wahrscheinlichkeit für das Ereignis in der beobachteten Gruppe über den gewählten Zeitraum

größer bzw. kleiner ist als in der Vergleichsgruppe. Je kleiner der HR-Wert ist, desto größer ist die Risiko-

reduktion durch die neue Behandlung gegenüber dem

Standard. Hazard ratios werden aus Überlebenszeit-

kurven errechnet. In sie geht die Zeit ein, die Patienten

unter Beobachtung standen.

(14)

Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

(15)

Trastuzumab: Herceptin

^®

Trastuzumab (Synonyme: Anti HER2; anti- p185) ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der aus einer CHO-Zelllinie im kontinuierlichen Durchflussverfahren

gewonnen wird.

Die rekonstituierte Lösung mit Herceptin®

enthält 21 mg/ml Trastuzumab. Zusätzlich sind in Herceptin® L-Histidinhydrochlorid, L-

Histidin, α,α-Trehalosedihydrat und Polysorbat 20 enthalten.

Trastuzumab bindet an HER2 (Humaner Epidermaler Wachstumsfaktor Rezeptor 2), der auch als HER2/neu, c-erbB2, erbB2 oder c-neu bezeichnet wird.

(16)

Trastuzumab: Herceptin

^®

Der Antikörper besitzt 1328 Aminosäuren und ein Molekulargewicht von ca. 148 kDa. Die schweren Ketten

bestehen aus 450, die leichen Ketten aus je 214 Aminosäuren.

(17)

Trastuzumab: Herceptin

^®

Indikation:

1. Metastasierter Brustkrebs (MBC) 2. Brustkrebs im Frühstadium (EBC) 3. Metastasiertes Magenkarzinom

(MGC).

• Humanisierter Antikörper (IgG₁).

• Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2).

(18)

Trastuzumab: Herceptin

^®

Indikation:

1. Metastasierter Brustkrebs (MBC)

• als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet.

• in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist.

• in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

• in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Brustkrebs, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.

(19)

Trastuzumab: Herceptin

^®

Indikation:

2. Brustkrebs im Frühstadium (EBC)

• Herceptin® ist ferner indiziert zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und

Strahlentherapie (soweit zutreffend) indiziert. Dabei ist Herceptin nur bei Patienten anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-

Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde.

(20)

Trastuzumab: Herceptin

^®

Indikation:

3. Metastasiertes Magenkarzinom (MGC).

• Herceptin® ist in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin indiziert zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die bisher keine Karzinombehandlung gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Dabei ist Herceptin nur bei Patienten mit

metastasiertem Magenkarzinom anzuwenden, deren Tumore eine HER2-Überexpression aufweisen, ermittelt durch ein genaues und validiertes Testverfahren.

(21)

Trastuzumab: Herceptin

^®

CAVE: Die Anwendung ist mit Kardiotoxizität verbunden. Das Risiko ist am größten, wenn Trastuzumab in Kombination mit

Anthrazyklinen verabreicht wird. Von diesem Risiko sind auch Patienten betroffen, die

früher bereits Anthrazykline bekommen haben.

Da die Halbwertszeit des Antikörpers bei 28,5 Tagen liegt, kann sich Trastuzumab nach Absetzen noch bis zu 24 Wochen im Körper befinden

(22)

Trastuzumab: Herceptin

^®

Der Nachweis der HER2-Rezeptorprotein- Überexpression mit Hilfe spezifischer

Antikörper und immunhistochemischer Detektionssysteme.

(23)

Trastuzumab: Herceptin

^®

Einstufung der Färbungs-

intensität

Färbungsmuster Beurteilung der

HER2-

Überexpression 0 Es ist keine Färbung oder eine

Membranfärbung bei < 10 % der Tumorzellen zu beobachten

Negativ

1+ Eine schwache/kaum wahr-nehmbare Membranfärbung ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran

gefärbt.

Negativ

2+ Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten Membran ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten.

Leichte bis mäßige Überexpression

3+ Eine mäßige bis starke vollständige Membranfärbung ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten.

Mäßige bis starke Überexpression

(24)

Trastuzumab: Herceptin

^®

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) einer HER2- Genamplifikation

Die verwendete Probe erkennt das Proto-Onkohen HER2 und färbt es orange-rot. Die Centromere von Chromosom 17 wurden hier grün gefärbt.

(25)

Biologicals

• Zytokine

• Inhibitoren der Signaltransduktion

• Markierende Wirkstoffe

• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr

• Supportive Strategien

Klassen

(26)

Markierende Wirkstoffe

(27)

Rituximab: MabThera

^®

Das CD20-Epitop

• ein nicht-glykosyliertes Phosphoprotein

• kommt nur in membran-gebundener Form vor und zirkuliert nicht als lösliche Variante im Serum.

• wird nicht aus der Membran gelöst, wenn ein Antikörper gebunden hat.

• wird nicht von Zellen in Form eines Antigen-/Antikörper- Komplexes internalisiert.

• Chimärer Antikörper

• Aus rekombinanten CHO-Zellen

• Bindet an CD20 (auf Prä-B-Zellen und B-Zellen)

(28)

Rituximab: MabThera

^®

(29)

Rituximab: MabThera

^®

Anti-CD20-Antikörper unterteilt man heute aufgrund der Eigenschaft, das CD20-Antigen in Lipidschollen der B-Zellmembran umzuverteilen bzw. der Möglichkeit eine Komplement-abhängige Zytotoxizität oder Apoptose auszulösen, in Typ-I- bzw. Typ-II-Reagenzien.

Nach dieser Einteilung gehört Rituximab dem Typ I an, während Tositumomab (Bexxar^®, nur von der FDA zugelassen) dem Typ II

zuzuordnen ist. Verschiedenen Untersuchungen zufolge können Typ- II-Antikörper sehr viel effizienter zur Elimination der B-Zellen beitragen als Typ-I-Antikörper. Offensichtlich wird der Komplex aus Rituximab und CD20 sehr effizient von den B-Zellen internalisiert und steht dann nicht mehr für die Immunreaktion zur Verfügung.

(30)

Rituximab: MabThera

^®

(31)

Rituximab: MabThera

^®

Indikation:

1. Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

2. Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) 3. Rheumatoide Arthritis

(32)

Rituximab: MabThera

^®

Indikation:

1. Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

• MabThera® ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt.

• MabThera® ist für die Erhaltungstherapie bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom angezeigt, die auf eine Induktionstherapie, bestehend aus einer Chemotherapie mit oder ohne MabThera, angesprochen haben.

• MabThera® ist als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.

• MabThera® ist für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem, diffusem großzelligen B- Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)-Chemotherapie angezeigt.

(33)

Rituximab: MabThera

^®

Indikation:

2. Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

• MabThera® ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten und von Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie angezeigt. Für Patienten, die bereits mit monoklonalen Antikörpern einschließlich MabThera® behandelt wurden oder für Patienten, die refraktär auf eine vorherige Behandlung mit MabThera® in Kombination mit Chemotherapie sind, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.

(34)

Rituximab: MabThera

^®

Indikation:

3. Rheumatoide Arthritis

• MabThera ist in Kombination mit Methotrexat für die Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver rheumatoider Arthritis angezeigt, die ungenügend auf andere

krankheitsmodifizierende Antirheumatika („disease modifying antirheumatic drugs“ [DMARDs]) einschließlich einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor(TNF)-Hemmern

angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

(35)

Rituximab: MabThera

^®

(36)

Ibritumomab-Tiuxetan: Zevalin

^®

• Maus-Antikörper (IgG₁/κ)

(37)

Ibritumomab-Tiuxetan: Zevalin

^®

Indikation:

1. [

⁹⁰

Y]-radiomarkiertes Zevalin

^®

ist indiziert als

Konsolidierungstherapie nach Remissionsinduktion bei zuvor nicht therapierten Patienten mit follikulärem

Lymphom. Der Nutzen von Zevalin

^®

nach Rituximab- Behandlung in Kombination mit Chemotherapie ist nicht belegt.

(38)

Ibritumomab-Tiuxetan: Zevalin

^®

Indikation:

2. [

⁹⁰

Y]-radiomarkiertes Zevalin

^®

ist indiziert zur

Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nach einer Behandlung mit Rituximab rezidivierenden oder refraktären CD20-positiven follikulären Non-

Hodgkin-Lymphom (NHL) vom B-Zell-Typ.

(39)

Ibritumomab-Tiuxetan: Zevalin

^®

• Standard-Alkylanzien

• Tag 1: Mabthera^® (250 mg/m²)

• Tag 8: Mabthera^® (250 mg/m²)

+ maximal 1.200 MBq [⁹⁰Y]-markiertes Zevalin^®

(40)