Archiv "Atherosklerose als inflammatorischer Prozess: C-reaktives Protein und koronares Risiko" (17.01.2003)

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D

ie Kenntnis der Pathophysiologie der Atherosklerose hat sich in den letzten Jahrzehnten grundlegend gewandelt.Während man früher annah- men, dass der atherosklerotische Pro- zess im Wesentlichen in der Ablagerung von Lipiden und Lipoproteinen in der Gefäßwand besteht weiß man heute, vor allem aufgrund umfangreicher Da- ten aus dem Bereich der vaskulären Biologie, dass dies eine sehr vereinfach- te Vorstellung war. Atherosklerose muss als ein hochkomplexer, aktiver Prozess betrachtet werden und ist we- sentlich durch eine inflammatorische Reaktion in der Gefäßwand charakterisiert. Bereits in der Frühphase, im Sta- dium der endothelialen Dysfunktion, kommt es zum Anhaften bestimmter Blutzellen wie Monozyten an das Endo- thel. Dies wird durch so genannte Ad- häsionsmoleküle vermittelt. Im weiteren Verlauf dringen diese Blutzellen in den subintimalen Raum, es kommt zur Umbildung in Monozyten/Makropha- gen und nach Lipidbeladung entstehen Schaumzellen, die charakteristischen Zellen der atherosklerotischen Plaque

(62). Immunhistologische Untersuchun- gen konnten weiterhin zeigen, dass Ma- krophagen, T-Lymphozyten und Mast- zellen sich vermehrt in der Schulter von atherosklerotischen Plaques finden, denjenigen Stellen, an denen es gehäuft zu Fissuren und Rupturen mit der Folge eines akuten Koronarsyn- droms (AKS) kommt (72).

Ein systemischer

inflammatorischer Prozess

Atherosklerose ist jedoch ebenfalls durch eine systemische, geringgradige inflammatorische Antwort charakterisiert.

Durch eine Reihe bereits identifizierter proinflammatorischer Stimuli, wie zum Beispiel verschiedener Risikofaktoren, wie Rauchen, Übergewicht, Typ-2-Dia- betes, aber auch anderer bislang nicht identifizierter Faktoren, kommt es zur Bildung von primären proinflammatori-

schen Zytokinen wie Interleukin (IL)-1 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α.

Über die Stimulation von Botenzytoki- nen wie IL-6 wird die Akute-Phase-Re- aktion in der Leber induziert, und gleichzeitig werden Adhäsionsmoleküle, Hit- zeschockproteine und andere Mediato- ren aus Endothel- und anderen Zellen freigesetzt. In einer Vielzahl von prospektiven Studien, vor allem während der letzten fünf Jahre, konnte ein starker Zusammenhang zwischen systemisch messbaren Inflammationsmarkern, wie Zytokinen (IL-6,TNF-α),Adhäsionsmo- lekülen (ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin) und verschiedenen Akute-Phase-Protei- nen, wie zum Beispiel dem mittels hoch- sensitiver Assays bestimmten C-reakti- ven Protein (CRP), und konsekutiven kardiovaskulären Endpunkten gezeigt werden. CRP hat zwischenzeitlich weite Beachtung gefunden, da es bezüglich der Bestimmung verschiedene Vorteile ge- genüber anderen Inflammationsmar- kern aufweist (Textkasten).

Die vorliegende Übersicht beschäf- tigt sich mit der Bedeutung des CRP für die Risikostratifizierung der koronaren

Atherosklerose als

inflammatorischer Prozess

C-reaktives Protein und koronares Risiko

Zusammenfassung

Die Atherosklerose ist ein lokaler, unspezifi- scher inflammatorischer Prozess, der von einer systemischen Antwort begleitet wird. In einer Reihe prospektiver Studien wurde gezeigt, dass bereits leicht erhöhte Konzentrationen systemischer inflammatorischer Marker bei gesunden Personen, aber auch bei Patienten mit manifester Atherosklerose starke Prädik- toren für kardiovaskuläre Ereignisse darstel- len. Das C-reaktive Protein (CRP) als klassisches Akute-Phase-Protein stellt einen geeigneten Biomarker dar, um derartige Zusammenhänge zu erfassen. Das Messverfahren ist gut stan- dardisiert, und hochsensitive Assays mit aus- reichender Präzision stehen für den klinischen Einsatz zur Verfügung. Zusätzlich legen neue- ste Forschungsergebnisse nahe, dass CRP mög- licherweise nicht nur einen Risikomarker dar- stellt, sondern in der Pathogenese der Athero- sklerose selbst eine bedeutsame Rolle spielt.

Verschiedene Änderungen des Lebensstils und medikamentöse Maßnahmen können erhöhte Plasmakonzentrationen von CRP reduzieren.

Die Überprüfung der Inflammationshypothe- se, das heißt ob eine antiinflammatorische Therapie zu einer Senkung kardiovaskulärer Ereignisse führt, muss jetzt ein zentrales Anlie- gen der klinischen Atheroskleroseforschung sein.

Schlüsselwörter: kardiovaskuläres Risiko, Athe- rosklerose, C-reaktives Protein, Zytokin, Risiko- stratifizierung

Summary

Atherosclerosis – an Inflammatory Process Atherosclerosis is characterized by a non-specific local inflammatory process which is accompa- nied by a systemic response. A number of pro- spective studies in initially healthy subjects and

in patients with known atherosclerosis have con- vincingly demonstrated a strong and indepen- dent association between even slightly elevated concentrations of various systemic markers of inflammation and a number of cardiovascular events. C-reactive protein (CRP), the classical acute phase protein, seems to be the marker of choice in this clinical situation. The measurement procedure is well standardized and automated, high-sensitivity assays with sufficient precision are available. In addition, recent research has suggested that CRP may not only be a risk marker, but may be directly involved in the pathogenesis of atherosclerosis. Various lifestyle changes and pharmacological interventions are able to reduce elevated CRP concentrations.

Testing the inflammation hypothesis should be of major importance in clinical research of atherosclerosis.

Key words: cardiovascular risk, atherosclerosis, C-reactive protein, cytokine, risk assessment

Abteilung Innere Medizin II – Kardiologie (Direktor: Prof.

Dr. med.Vinzenz Hombach), Medizinische Universitätskli- nik, Ulm

Wolfgang Koenig

Albrecht Hoffmeister

Natalie Khuseyinova

Armin Imhof

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Herzkrankheit (KHK), versucht dabei auch seine mögliche Rolle im Athero- skleroseprozess aufzuzeigen, und diskutiert letztlich Maßnahmen um erhöh- te CRP-Konzentrationen im Plasma/

Serum oder in der atherosklerotischen Plaque zu senken mit dem Ziel, das kar- diovaskuläre Risiko günstig zu beeinflussen.

CRP: klassischer Biomarker inflammatorischer Prozesse

CRP wurde 1930 erstmals von Tillet und Francis (68) beschrieben und verdankt seinen Namen der Fähigkeit, mit dem C- Polysaccharid von Streptococcus pneu- moniae zu reagieren. CRP wird primär in der Leber synthetisiert. Jüngste Daten deuten allerdings darauf hin, dass es möglicherweise auch in der atherosklerotischen Plaque gebildet wird (75).

CRP besteht aus fünf identischen Poly- peptideinheiten mit einem Molekularge- wicht von je 21 kDa, die zu einem Ring zusammengelagert sind (Pentraxin). Als klassisches Akute-Phase-Protein stellt es einen hochsensitiven Inflammationsmar- ker dar, der als Reaktion auf eine akute Verletzung, Infektion oder einen anderen inflammatorischen Stimulus innerhalb von 24 bis 48 Stunden um das circa 1 000fache ansteigen kann (25). Seine Plasmahalbwertszeit (~ 19 Stunden) ist kurz, jedoch identisch unter allen Bedin- gungen; dies bedeutet, dass die CRP-Syn- theserate in der Leber die einzige Deter- minante seiner Plasmakonzentration darstellt. Ausgezeichnete Anti-CRP-An- tikörper und ein gut etablierter interna- tionaler WHO-Referenzstandard stehen zur Verfügung, sodass präzise, sensitive und robuste Assays zur Bestimmung aus Serum oder Plasma etabliert werden konnten (32, 46, 60). Dabei erscheint es wichtig anzumerken, dass diese Assays in der Lage sind, CRP-Konzentrationen in einem Bereich zu messen, der früheren Methoden nicht zugänglich war (bis zu 0,05 mg/L), und der darüber hinaus als klinisch irrelevant betrachtet wurde (< 5 mg/L). Der Latex-verstärkte immun- nephelometrische Test von Dade Beh- ring, Marburg (N Latex CRP mono) ist der derzeit einzige, der von der amerika- nischen FDA für die kardiovaskuläre Ri- sikostratifizierung zugelassen ist.

Prospektive

bevölkerungsbasierte Studien

Seit 1996 wurden mindestens 15 epide- miologische Langzeitstudien publiziert, die eine positive Assoziation zwischen einer leicht erhöhten CRP-Konzentra- tion im Serum oder Plasma und der In- zidenz eines akuten tödlichen und nichttödlichen akuten Myokardinfarkts (AMI) fanden. Die Ergebnisse von elf dieser Untersuchungen wurden in einer formalen Metaanalyse zusammenge- fasst. So wiesen Personen, deren CRP sich im obersten Tertil der Verteilung (> 3 mg/L) befand, ein mehr als doppelt so hohes Risiko für ein zukünftiges koronares Ereignis auf als diejenigen, deren CRP im untersten Tertil lag (< 1 mg/L;

relatives Risiko [RR] 2,0; 95-Prozent- Konfidenzintervall [KI] 1,6 bis 2,5) (17) (Grafik 1). Diese Assoziation liegt in derselben Größenordnung wie diejeni- ge für die klassischen Risikofaktoren Rauchen, Hyperlipoproteinämie, Hy- pertonie, Diabetes mellitus und körper- liche Inaktivität und war statistisch un- abhängig von diesen Faktoren, das heißt: Erhöhte CRP-Werte leisteten einen eigenständigen Beitrag zur Er- klärung des Auftretens eines AMI. CRP ist möglicherweise auch ein Marker für ein erhöhtes Risiko am plötzlichen Herztod zu versterben (1). Erstaunli- cherweise zeigte CRP als Akute-Phase- Marker keine Zeitabhängigkeit bezüg- lich seiner prädiktiven Funktion. Ledig- lich einmal gemessene, erhöhte CRP- Werte bei klinisch gesunden Männern und Frauen, Älteren und Jüngeren, waren über einen Zeitraum von 8 bis 10 Jahren mit dem Risiko koronarer Er- eignisse assoziiert. Dies kann als Hin- weis dienen, dass es sich dabei nicht lediglich um ein Epiphänomen handelt.

Unterstützt wird diese Aussage auch durch die Tatsache, dass erhöhtes CRP ein unabhängiger Prädiktor für das Neuauftreten von Plaques im Karotis- strombereich ist (27). Im direkten Ver- gleich mit zwölf anderen inflammatorischen Markern, Lipoproteinen und Ho- mocystein zeigte sich CRP als stärkster Prädiktor für ein zukünftiges kardio- vaskuläres Ereignis in der univariaten Analyse (57). Letztlich konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche Bestim- mung von CRP zum Gesamtcholesterin

zu einer deutlichen Verbesserung der Risikoprädiktion führt. Personen mit erhöhtem CRP (> 2,11 mg/L) und er- höhtem Cholesterin (> 234 mg/dL) wiesen ein fünffach erhöhtes Risiko für ein koronares Ereignis auf im Ver- gleich zu einem RR von 1,5 oder 2,3 wenn nur CRP oder Cholesterin er- höht waren (56). Grafik 2 zeigt den ad- ditiven Wert einer CRP-Messung für

C-reaktives Protein: ein neuer Risikofaktor?

>Die gefundene Assoziation ist stark (RR ~ 2) und weitgehend unabhängig von anderen Risikofakto- ren. Sie findet sich bei beiden Geschlechtern und ist über lange Beobachtungszeiträume stabil. Die zu- sätzliche Bestimmung von CRP führt zu einer Ver- besserung der Risikostratifizierung bei klinisch gesunden Personen und bei Patienten mit manifester Atherosklerose.

>Die Konsistenz der Assoziation mit kardiovas- kulären Ereignissen aus prospektiven bevölke- rungsbasierten Studien ist bemerkenswert.

>Die zeitliche Beziehung zwischen „Exposition“

und Auftreten eines koronaren Ereignisses ist plausibel.

>Personen mit den höchsten CRP-Konzentrationen besitzen das höchste Risiko, das heißt es existiert eine Dosis-Wirkungs-Beziehung.

>Im Vergleich mit anderen inflammatorischen Mar- kern scheint CRP der beste Prädiktor zu sein.

>CRP ist ein relativ stabiles Molekül, die Präanaly- tik ist daher unproblematisch. Es kann sowohl im Serum als auch im Plasma bestimmt werden. Die Methodik ist international gut standardisiert, und automatisierte Assays mit ausreichender Präzision stehen zur Verfügung.

>Die intraindividuelle Reproduzierbarkeit über die Zeit ist erwartungsgemäß moderat. Allerdings ist das Verhältnis interindividuelle/intraindividuelle Va- riabilität günstig, sodass ein derart definierter Indi- vidualitätsindex vergleichbar dem von Gesamtcho- lesterin ist (46).

>Die erhöhten lokalen CRP-Anreicherungen in der Gefäßwand sowie die systemisch erhöhten CRP- Konzentrationen im Zusammenhang mit der Athe- rothrombose sind biologisch plausibel.

>Die Beziehung zwischen CRP und koronaren Er- eignissen ist allerdings nicht spezifisch. Der geringgradige inflammatorische Prozess stellt eine völlig unspezifische Antwort des Organismus dar (35).

>Die Kosten für eine CRP-Bestimmung sind vertret- bar, insbesondere wenn dies dazu führt, dass aufgrund seiner Risikofunktion teure Therapieformen zielgerichteter eingesetzt werden können. Dies ist vor allem im Bereich der Primärprävention ein wich- tiges Argument, da dort das absolute Risiko deutlich niedriger ist als in der Sekundärprävention.

Textkasten

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die Risikoprädiktion bei Männern und Frauen in Quintilen des aussagekräftig- sten Lipidparameters, des Quotienten aus Gesamtcholesterin/HDL-Choleste- rin (59).

Klinische Studien

Stabile Angina pectoris

In der ECAT-Studie (28) wurde bei 2 021 Patienten mit angiographisch ge- sicherter KHK das CRP bestimmt.

Nach einem Follow-up von zwei Jahren fand sich ein doppelt so hohes Risiko für ein koronares Ereignis bei Patien- ten im obersten Quintil (> 3,6 mg/L) im Vergleich zum untersten Quintil (< 0,71 mg/L).

Instabile Angina pectoris

Berk et al. (5) fanden 1990 in einer klei- nen Studie erstmals bei 90 Prozent der Patienten mit instabiler Angina erhöhte CRP-Konzentrationen (> 6 mg/L) im Vergleich zu lediglich 13 Prozent bei Patienten mit stabiler Angina. Liuzzo et al. zeigten 1994 (44), dass erhöhtes CRP (> 3 mg/L) bei 31 Patienten, die wegen instabiler Angina stationär aufgenom- men wurden, prädiktiv für ein erneutes ischämisches Ereignis, für die Notwen- digkeit zur Revaskularisation oder die Progression zu einem AMI war. Zwi- schenzeitlich wurde die prognostische Bedeutung von CRP bei Patienten mit instabiler Angina oder Nicht-ST-Eleva- tionsinfarkt (NSTEMI) in mehreren großen Studien bestätigt. Im Rahmen der FRISC-Studie (71) wurde CRP zu Studienbeginn bei 965 Patienten ge- messen. Nach einer fünfmonatigen Be- obachtung lag das Mortalitätsrisiko in den CRP-Tertilgruppen (< 2 mg/L; 2 bis 10 mg/L; > 10 mg/L) bei 2,2 Prozent, 3,6 Prozent und 7,5 Prozent (p = 0,003). Im Follow-up über im Mittel drei Jahre fanden sich Mortalitätsraten von 5,7 Pro- zent, 7,8 Prozent und 16,5 Prozent (43).

In einer weiteren Studie bei 211 konsekutiven Patienten mit massiver Angina (73) zeigte sich ein deutlicher Zusam- menhang zwischen erhöhtem CRP bei Aufnahme und dem Auftreten einer medikamentös therapierefraktären An- gina.

In verschiedenen Studien wurde die Fragestellung einer verbesserten Risi- kostratifizierung durch die zusätzliche Bestimmung von CRP zu Troponin T bei Patienten mit AKS untersucht (55, 49). Bei 102 Patienten mit instabiler Angina waren sowohl Troponin T als auch CRP für das Auftreten eines AMI prädiktiv; Troponin T zeigte hier- bei erwartungsgemäß eine höhere Spezifität, wohingegen CRP sensitiver war (55).

In der TIMI-11-a-Studie (49), einer Dosisfindungsstudie zu Enoxaparin bei AKS, waren erhöhte CRP-Werte (> 15,5 mg/L) mehr als 6 Stunden nach Symptombeginn mit einer erhöhten 14-Tages-Mortalität assoziiert. Dieje- nigen mit erhöhtem Troponin und er- höhtem CRP zeigten eine sechsfach erhöhte Mortalität (9,1 Prozent), ge- folgt von Personen mit erhöhtem Tro- ponin oder erhöhtem CRP (4,7 Pro- zent). Patienten mit niedrigem Tropo- nin T als auch niedrigem CRP wiesen ein besonders geringes Mortalitätsrisi-

ko auf (0,4 Prozent; p = 0,0003). Dies zeigten auch weitergehende Analysen der bereits erwähnten FRISC-Studie (43) (Grafik 3). Diese Befunde unter- streichen die Bedeutung einer kombi- nierten Bestimmung von Troponin T und CRP bei Patienten mit AKS und legen gleichzeitig nahe, dass Patienten mit akutem Thoraxschmerz, fehlenden EKG-Veränderungen, negativem Tro- ponintest und normalem CRP mögli- cherweise frühzeitig wieder aus sta- tionärer Behandlung entlassen werden können. Untersuchungen aus der OPUS-TIMI-16- und der TACTICS- TIMI-18-Studie (64) bei mehr als 2 000 Patienten mit AKS, bei denen zusätzlich zu Troponin I und CRP das B-type-Natriuretic-Peptid (BNP), ein Marker der Herzinsuffizienz, bestimmt wurden, zeigten, dass die einfa- che Einteilung auf der Basis der An- zahl pathologisch erhöhter Marker zu einer klinisch relevanten Stratifizie- rung bezüglich des Kurzzeit- und Langzeitrisikos führte. Möglicherwei- Grafik 1

C-reaktives Protein und koronares Risiko in prospektiven, bevölkerungsbezogenen Studien.

Das relative Risiko (RR) beschreibt das Risiko für ein Ereignis im oberen Tertil der CRP-Vertei- lung zu Beginn der Beobachtung im Vergleich zum unteren Tertil. Die schwarzen Quadrate zei- gen das Risiko in jeder Studie, wobei die Größe der Quadrate zur Anzahl der Fälle proportional ist. Das kombinierte RR und seine 95-Prozent-Konfidenzintervalle werden durch Rauten ange- zeigt. Alle Analysen sind adjustiert für Alter, Geschlecht, Rauchverhalten und andere klassische Risikofaktoren. Die ersten drei Studien sind auch für Indices des sozioökonomischen Status ad- justiert (nach Danesh et al. BMJ 2000; 321: 199–204 [17]; mit Genehmigung des Verlags).

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se bringt also die intelligente Zusam- menstellung eines Markerprofils hier zusätzliche diagnostische Sicherheit (10, 31).

Erhöhte CRP-Konzentrationen (> 3 mg/L) bei Patienten mit instabiler An- gina bei Entlassung waren stark mit einer erneuten Instabilität (8) innerhalb eines Jahres assoziiert, und bei Patien- ten die vor Koronarintervention erhöh- te Werte zeigten, kam es nach dem Ein- griff zu einem besonders deutlichen CRP-Anstieg, zusammen mit einer Zu- nahme von SAA und IL-6 (45). Erhöh- te IL-6-Spiegel, das Hauptzytokin der Akute-Phase-Reaktion finden sich häu- fig bei Patienten mit AKS und sind eng mit dem Verlauf assoziiert (9). Dieser Befund unterstützt die Hypothese einer

Zytokin-induzierten Stimulation der akuten Phase in der Leber. Aktivierte neutrophile Granulozyten könnten hier eine wesentliche Rolle spielen (11). Die primäre Ursache der systemischen Er- höhung von IL-6, CRP und anderer inflammatorischer Proteine ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.

Akuter Myokardinfarkt

Wie bei jeder Art von Gewebeschädi- gung kommt es auch beim AMI zu einer Induktion der Akute-Phase-Reaktion.

Die systemische Erhöhung verschiedener Zytokine (66), Adhäsionsmoleküle

(51) und weiterer inflammatorischer Proteine (61) stammt entweder aus dem Myokard (39) oder aus aktivierten Leu- kozyten (47, 11). CRP lagert sich im in- farzierten Areal ab, wo es mit aktivierten Fragmenten des Komplementsy- stems kolokalisiert. Eine Komplement- aktivierung wiederum verstärkt die lo- kale Inflammation während des AMI (40) mit der Folge einer Infarktausdeh- nung. Die Inhibition des Komplement- systems könnte neben der primären Re- kanalisation eine ergänzende therapeu- tische Maßnahme zur Infarktbegren- zung darstellen. Sowohl experimentelle (26) als auch erste klinische Befunde (18) sind erfolgversprechend.

Bei Patienten mit AMI korreliert der maximale CRP-Anstieg innerhalb von

sechs Tagen nicht nur mit der Creatinin- phosphokinase (CPK) sondern stellte sich auch als stärkster Prädiktor für Mortalität, Herzversagen oder plötzli- chen Herztod innerhalb von sechs Mo- naten heraus (54). In einer weiteren Studie mit 220 Patienten mit einem ersten STEMI waren stark erhöhte CRP- Konzentrationen (> 220 mg/L) mit einer Ruptur des linken Ventrikels (RR 4,72; p = 0,004), mit einer Aneurysma- bildung (RR 2,11; p = 0,03) und der 2- Jahres-Mortalität (RR 3,44; p < 0,0001) (3) assoziiert. Zudem zeigte sich eine deutliche inverse Korrelation mit der Ejektionsfraktion (p < 0,001) (28).

Koronare Revaskularisation

Erhöhte CRP-Konzentrationen (> 3 mg/L) vor einer Bypassoperation waren mit dem Auftreten erneuter ischämi- scher Ereignisse in den nächsten sechs Jahren verbunden (48). Bei 727 konsekutiven Patienten mit CRP-Werten

> 10 mg/L vor einer elektiven perkuta- nen Koronarintervention zeigte sich ein 3,7fach erhöhtes Mortalitätsrisiko innerhalb von 30 Tagen nach dem Eingriff (15). Bei 1 042 Patienten mit NSTEMI und frühzeitiger Stentimplantation (< 24 Stunden) betrug die Mortalität (nach im Mittel 20 Monaten) in der Gruppe mit CRP > 10 mg/L 12,7 Prozent im Ver- gleich zu nur 3,4 Prozent bei denjenigen mit einem CRP < 3 mg/L. In der multi- variaten Analyse zeigte sich CRP als stärkster Prädiktor der Langzeitmorta- lität. Konzentrationen > 10 mg/L waren mit einem mehr als vierfach erhöhten Risiko assoziiert (50).

Weitere Hochrisikogruppen

Auch bei Patienten mit einem besonders hohen Risiko für koronare Ereig- nisse wie Typ-2-Diabetikern (34), dialy- sepflichtigen Patienten (4) und Patien- ten nach einer Herztransplantation (19) waren erhöhte CRP-Werte mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet.

Determinanten von CRP

Eine Reihe von kardiovaskulären Risi- kofaktoren wie Rauchen, Übergewicht, metabolisches Syndrom und Typ-2-Dia- betes-mellitus sind mit erhöhten CRP- Konzentrationen assoziiert und könn- ten die klinische Bedeutung von CRP für die Risikostratifizierung beeinflussen. So finden sich zum Beispiel bei Zi- garettenrauchern und Personen mit einem BMI > 30 kg/m²jeweils doppelt so hohe CRP-Konzentrationen wie bei Nichtrauchern und Personen mit einem BMI < 25 kg/m²(36). Das metabolische Syndrom geht ebenfalls mit erhöhten CRP-Konzentrationen einher (23) und auch beim manifesten Typ-2-Diabetes liegt eine inflammatorische Antwort vor. Eine Reihe unlängst publizierter Studien konnte darüber hinaus eine starke Assoziation zwischen erhöhtem Grafik 2

Relatives Risiko eines inzidenten koronaren Ereignisses bei klinisch gesunden Männern (links) und Frauen (rechts) in Abhängigkeit von unterschiedlichen CRP-Konzentrationen und dem Ver- hältnis Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin (nach Ridker et al. Circulation 2001; 103: 1813–1818 [59]; mit Genehmigung des Verlags). hs-CRP, hochsensitives CRP.

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CRP und der Inzidenz eines Typ-2-Dia- betes zeigen (37). Dieser Befund unter- stützt die Hypothese, dass Athero- sklerose und Typ-2-Diabetes eine ge- meinsame Ursache haben.

Letztlich führen auch die Einnahme oraler Kontrazeptiva (22) oder eine ora- le Hormonersatztherapie bei postme- nopausalen Frauen (16, 24) zu einer Zu- nahme des CRP um den Faktor 2 bis 3.

Dies könnte zumindest teilweise die negativen Ergebnisse kontrollierter Studi- en zur Hormonsubstitution erklären.

Akute Infektionen, vor allem bakte- rieller Herkunft, führen zu einer Er- höhung des CRP. In den letzten Jahren ist die Frage einer ursächlichen Beteili- gung chronischer Infektionen in der Atherogenese intensiv diskutiert worden. Nach einer anfänglichen Euphorie liegen bislang allerdings keine gesicher- ten Daten hierzu vor. Die Ergebnis- se prospektiver seroepidemiologischer Studien haben entweder keinen oder nur einen geringen, klinisch wahr- scheinlich irrelevanten Zusammenhang mit koronaren Ereignissen und Mar- kern der Inflammation gezeigt; und auch die Bedeutung einer Kumulation verschiedener Erreger (infectious bur- den) ist derzeit noch nicht abschließend zu beurteilen. Möglicherweise spielt hier die individuelle Reaktion auf einen infektiösen Stimulus eine Rolle, indem sie über die Autoimmunant- wort entscheidet. Letztlich waren jedoch alle bislang publizierten größeren Inter- ventionsstudien mit Makrolidantibioti- ka bei positiver Chlamydia-pneumo- niae-Serologie negativ. (ACADEMIC [Muhlestein JB et al., Circulation 2000;

102: 1755–1760]. WIZARD [Dunne M et al., ACC 2002, Atlanta USA 17.–20.

März 2002). AZACS (Cercek B, ACC 2002, Atlanta USA 17.–20. März 2002]

[www.acc.org]).

Mögliche kausale Bedeutung von CRP

Obwohl die zugrunde liegenden Me- chanismen für die inflammatorische Antwort im Rahmen des atherosklerotischen Prozesses letztlich noch nicht geklärt sind, ist die Erhöhung von CRP biologisch plausibel. In der Tat deuten experimentelle Befunde und Ergebnis-

se immunhistologischer Studien darauf hin, dass CRP möglicherweise direkt am atherothrombotischen Prozess be- teiligt ist (Grafik 4) und nicht nur einen Marker für ein erhöhtes koronares Ri- siko darstellt. Als gesichert betrachtet werden kann derzeit allerdings nur die Rolle von CRP als Surrogatmarker für die Zytokin-vermittelte inflammatorische Reaktion.

CRP findet sich in der arteriellen Ge- fäßwand, wo es mit dem terminalen Komplementkomplex kolokalisiert (69) und die Expression von Adhäsionsmo- lekülen (E-Selektin, VCAM-1, ICAM- 1) durch Endothelzellen induziert (53).

CRP lockt Monozyten direkt, rezeptor- vermittelt (70) aus dem Blut an, aber auch durch die Induktion von MCP-1

(52); es opsonisiert LDL und ermöglicht die Aufnahme von nativem LDL durch Makrophagen (76), möglicherweise über den Immunglobulinrezeptor CD32 (6). Beide Mechanismen, Chemotaxie und LDL-Aufnahme, spielen eine ent- scheidende Rolle in der Atherogenese.

CRP bindet an Plasmamembranen ge- schädigter Zellen und aktiviert Komple- ment über den klassischen Weg. Dies könnte die Akkumulation von CRP in der Plaque durch seine Bindung an den Komplementrezeptor glatter Ge- fäßmuskelzellen verstärken (69). Da experimentelle Befunde an C3-defizien- ten Mäusen zeigten, dass die Aktivie- rung von Komplement (unter anderem

durch CRP) möglicherweise eine ent- scheidende Determinante der Plaque- progression darstellt, existiert hier ein weiterer Mechanismus über den CRP an der Atherogenese beteiligt sein könnte (12); darüber hinaus fördert CRP die Thrombusbildung durch die Stimulation von Gewebefaktor (tissue factor, TF) in Monozyten (14). In klinischen Untersuchungen konnte durch einen akuten inflammatorischen Prozess eine Endotheldysfunktion induziert (30) und ein starker Zusammenhang zwischen erhöhtem CRP und einer endothelialen Dysfunktion nachgewie- sen werden (21). Autoptische Untersu- chungen legen nahe, dass hohe CRP- Plasmakonzentrationen und das Aus- maß seiner Anreicherung in der atherosklerotischen Plaque mit dem Vorkommen vulnerabler Pla- ques und dem Auftreten eines akuten thrombotischen Ereig- nisses assoziiert sind (13).

Modulation der inflammatorischen Antwort

Unter der Vorstellung einer direkten Beteiligung von CRP in der Atherothrombogenese und ihrer Komplikationen stellt die Beeinflussung er- höhter CRP-Plasmakonzen- trationen eine logische Konse- quenz dar. An nichtmedika- mentösen Interventionen führt eine drastische Gewichtsab- nahme zu einer deutlichen CRP-Reduktion (67). Körperliche Frei- zeitaktivität (63) und kardiopulmonale Fitness (41) sowie der mäßige Konsum von Alkohol (33) sind ebenfalls mit einer Abnahme systemischer CRP-Werte assoziiert. Dies könnte zumindest teilweise den präventiven Effekt dieser Maßnahmen auf koronare Ereignisse erklären.

Bezüglich medikamentöser Interven- tionen liegen die umfangreichsten Daten für die Gruppe der Statine vor. Mehrere große klinische Studien zeigten, dass diese Substanzen unabhängig von der Höhe des LDL-Ausgangswertes und dem Aus- maß der LDL-Senkung zu einer Abnah- me der CRP-Konzentration um 15 bis 25 Grafik 3

Häufigkeit kardialer Todesfälle nach zwei Jahren in Ab- hängigkeit von der maximalen Troponin-T-Konzentrati- on und der CRP-Konzentration innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme (nach Lindahl et al. N Engl J Med 2000;

343: 1139–1147 [43]; mit Genehmigung des Verlags).

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Prozent führen (2). Dabei scheint es sich um einen Klasseneffekt zu handeln.

Auch eine Beeinflussung des intimalen CRP-Gehaltes ist denkbar (75). Statine schwächen den beobachteten ungünsti- gen CRP-Anstieg während einer Hor- monsubstitutionsbehandlung ab (38).

Aber auch durch Fibrate lassen sich Plasmakonzentrationen von CRP und anderen Inflammationsmarkern positiv beeinflussen (65). Interessanterweise konnte kürzlich in einer Post-hoc-Ana- lyse der AFCAPS/TexCAPS-Studie gezeigt werden, dass Lovastatin bei Perso- nen mit leicht erhöhtem CRP (> 1,65 mg/L) aber einem LDL < 150 mg/dL ebenso effektiv war in der Reduktion koronarer Ereignisse wie in den Grup-

pen mit erhöhtem LDL mit und ohne er- höhtem CRP (58). Dieser Befund sollte baldmöglichst in einer prospektiven, randomisierten Studie überprüft werden. Er zeigt erneut, dass die zusätzliche Bestimmung von CRP zu einer Verbes- serung der Risikoprädiktion führt und liefert gleichzeitig ein starkes Argument für die inflammatorische Hypothese. Für weitere anti-atherothrombotische Sub- stanzen wie Acetylsalicylsäure und ACE-Hemmer liegen derzeit wider- sprüchliche oder unzureichende Befun- de vor. Möglicherweise zeigen auch Gly- koprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren wie Ab- ciximab (42) neben ihrer hemmenden Wirkung auf Thrombozyten einen anti- inflammatorischen Effekt.

Risikomarker oder Risikofaktor?

Die Bedeutung von CRP als Risiko- marker ist auf der Basis der geschilder- ten Befunde gut dokumentiert. Darüber hinaus erfüllt es die meisten Kriteri- en, um tatsächlich als neuer Risikofak- tor betrachtet zu werden (29) (Textka- sten).

Empfehlungen für die Praxis

Eine Empfehlung für die Praxis könnte auf der Basis der bislang vorliegenden umfangreichen Daten wie folgt ausse- hen:

Grafik 4

Potenzielle direkte Effekte von CRP in der Atherothrombose: CRP ist ein Pentamer, das vom hydrophilen Anteil von Phosphatidylcholin in Zell- membranen erkannt wird. CRP komplexiert an Zellmembranen und induziert die Expression der Adhäsionsmoleküle E-Selektin, VCAM-1 und ICAM-1. CRP induziert die MCP-1-Bildung und ermöglicht die Rekrutierung von Monozyten. CRP ist an der Cholesterinaufnahme durch Makro- phagen beteiligt, indem LDL-CRP-Komplexe möglicherweise über den CD32-Rezeptor eingeschleust werden. CRP bindet an den Komplementre- zeptor glatter Gefäßmuskelzellen und aktiviert Komplement über den klassischen Weg. CRP stimuliert die Biosynthese von Gewebefaktor durch Makrophagen und begünstigt dadurch die Thrombusbildung. CRP, C-reaktives Protein; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1; ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1; MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1; CD32, Immunglobulin-FCγγ-RIIa-Rezeptor; SMC, glatte Muskel- zelle (nach Rosenson und Koenig, Curr Opin Cardiol 2002; 17: 325–331; mit Genehmigung des Verlags).

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>Eine routinemäßige Bestimmung von CRP in der Sekundärprävention ist nicht zu empfehlen, da trotz des nachgewiesenen zusätzlichen Risikos bei erhöhten Werten keine weiteren therapeutischen Maßnahmen resul- tieren. Es bestehen klare Richtli- nien bezüglich nichtpharmakologischer Maßnahmen (körperliche Aktivität, Gewichtsreduktion) und medikamen- töser Interventionen (Statine, Acetyl- salicylsäure, Clopidogrel, ACE-Hem- mer, Betarezeptorenblocker) zur Ri- sikoreduktion. Allerdings ist denkbar, dass bei Patienten mit normalen CRP-Konzentrationen keine derart aggressive Polypharmakotherapie notwendig ist (7).

>In der Primärprävention sollte im Zusammenhang mit der Bestimmung klassischer Risikofaktoren auch CRP mittels eines hochsensitiven Assays ge- messen werden. Bei einem wiederholt erhöhten Wert (> 3 mg/L) sind zu- nächst umfangreiche Lebensstilände- rungen zu empfehlen. Die Frage der Indikation zum Einsatz von Statinen bei grenzwertigen Befunden im Lipid- profil und weiterer Risikofaktoren, das heißt wenn die ATP-III-Richtlinien (20) nicht greifen, bedarf der Klärung durch eine randomisierte Studie.

Findet sich eine CRP-Konzentrati- on von < 3 mg/L, sind keine weiteren Messungen notwendig. Sollte sich jedoch ein erhöhter Wert (> 3 mg/L) zeigen, ist wegen der Unspezifität der Me- thode (35) eine erneute Bestimmung nach 2 bis 3 Wochen indiziert. Ein Wert

> 3 mg/L ist mit einem deutlich erhöh- ten kardiovaskulären Risiko verbunden und entspricht der obersten Tertil- grenze in der Allgemeinbevölkerung (32). Bei wiederholt gemessenen er- höhten Werten und nach Ausschluss einer konkurrierenden Ursache (akute Infektion, chronisch entzündliche Er- krankungen anderer Genese), ist die gemessene CRP-Konzentration für die Risikostratifizierung verwertbar. Eine offizielle Empfehlung einer Fachge- sellschaft zur Indikation einer CRP- Bestimmung in der kardiovaskulären Risikostratifizierung existiert allerdings noch nicht (ein Entwurf der American Heart Association und der Centers for Disease Control wird derzeit vorbereitet).

Perspektiven für die Zukunft

Die Bestätigung der Inflammationshy- pothese stellt eine vordringliche Aufga- be und eine große Herausforderung für die Atheroskleroseforschung dar. Hier müssen mehrere Ansätze gleichzeitig verfolgt werden: So ist zum Beispiel die Frage der ursächlichen Beteiligung von CRP in der Atherothrombose noch nicht völlig geklärt. Hier könnten Un- tersuchungen an transgenen Tieren weiteren Aufschluss geben. Andererseits muss durch Interventionen mit antiin- flammatorischen Substanzen geklärt werden, ob hiermit eine Reduktion kar- diovaskulärer Ereignisse zu erreichen ist. Dies könnte entweder durch Inter- aktion auf Rezeptorebene oder durch eine Hemmung der hepatischen Syn- these beziehungsweise der Synthese in der Plaque geschehen (75). Die notwen- digen spezifischen Substanzen fehlen allerdings noch weitgehend. Neben den Statinen, die eine CRP-Senkung als ge- sicherten Nebeneffekt zeigen, existie- ren erste Hinweise, dass zum Beispiel Endothelinantagonisten sowie IL-6-In- hibitoren die atherogenen Effekte von CRP abschwächen (74).

Manuskript eingereicht: 12. 7. 2002, angenommen:

23. 10. 2002

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2003; 100: A 117–126 [Heft 3]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit303 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Wolfgang Koenig Abteilung Innere Medizin II – Kardiologie Medizinische Universitätsklinik Robert-Koch-Straße 8 89081 Ulm

E-Mail: wolfgang.koenig@medizin.uni-ulm.de

Die immunologische Auseinanderset- zung zwischen Helicobacter pylori und Lymphozyten sowie Plasmazellen in der Magenschleimhaut hat mögli- cherweise auch Auswirkungen auf andere Organe. So ist unter anderem diskutiert worden, ob die rheumatoide Arthritis durch Helicobacter pylori getriggert werden könnte.

Die Autoren aus Genua berichten über eine Therapiestudie an 58 Patien- ten mit rheumatoider Arthritis und dyspeptischen Symptomen, von denen 28 Probanden Helicobacter-pylori-positiv waren. Alle infizierten Patienten wurden erfolgreich behandelt. Wäh- rend eines Behandlungszeitraumes von mehr als zwei Jahren wurde die Aktivität der rheumatoiden Arthritis klinisch und laborchemisch alle vier Monate untersucht und mit 30 Helico- bacter-pylori-negativen Patienten ver- glichen.

Die Helicobacter-Therapie führte zu einer kontinuierlichen Besserung der rheumatoiden Arthritis während des gesamten Beobachtungszeitrau- mes (p < 0,0001). Blutkörperchen- senkungsgeschwindigkeit, Fibrinogen, alpha-2-Globuline und antinukleäre Antikörper zeigten signifikant niedri- gere Werte in der von Helicobacter befreiten Gruppe im Vergleich zu der Helicobacter-pylori-negativen Sub- gruppe.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Helicobacter-pylori- Infektion bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielen und dass eine Eradikationstherapie zu einer signifikanten Besserung der Krankheitsaktivität führen könnte. w Zentilin P, Seriolo B, Savarino V et al.: Eradication of Helicobacter pylori may reduce disease severity in rheumatoid arthritis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:

1291–1299.

Prof. V. Savarino, DIMISM, Cattedra die Gastroenterolo- gia, Universita degli Studi di Genova, Viale Benedetto XV n 6, 16132 Genova, Italien, E-Mail: vsavarin@unige.it

Helicobacter-pylori- Therapie bessert

rheumatoide Arthritis

Referiert