Archiv "Atherosklerose als inflammatorischer Prozess: Freie Radikale" (06.06.2003)

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Freie Radikale

Die Ätiologie des C-reaktiven Proteins (CRP) bei der Entstehung der Athero- sklerose ist nicht zentral, sondern sehr viel eher als äußerst marginal zu bewerten. Ursache und (Aus-)Wirkung werden hierbei völlig aus dem Kontext genommen.

Durch die im Rahmen der Entwick- lung meiner Diät gemachten Studien, konnte ich nachweisen, dass bei Pati- enten, die unter dem Vollbild oder einer Variante des metabolischen Syn- droms litten, ein hochsignifikant er- höhter oxidativer Stress vorlag, der mit dem Malondialdehydtest eindeutig nachzuweisen war.

Schon beim normalen Stoffwechsel eines schlanken Menschen werden die beim Energieumsatz und Stoff- wechsel anfallenden oxidativen und durch freie Radikale verursachten Schäden in einem kausalen Zusam- menhang mit degenerativ entzündli- chen Prozessen gebracht.

Sie allein bilden quasi als Star- terfunktion den proinflammatori- schen Stimulus per se, indem sie die durch vermehrte Zufuhr von schnell resorbierbaren Kohlenhydraten ver- mehrt im Blut auftretenden LDL-Par- tikel oxidieren, diese konsekutiv zu Schaumzellen transformieren, die dann im weiteren Verlauf zur bekann- ten fatalen kausalen Verknüpfung von Umständen führen, die letztendlich in atheromatös veränderten Plaques in

der Gefäßwand imponieren. So ver- mutet man in diesen Fällen alleine mehr als 10 000 oxidative Angriffe pro Tag in der DNA einer jeden menschli- chen Zelle.

Dieses so genannte Free-radical-hit- Verhältnis wird unter anderem umso größer, je mehr

>das Körpergewicht erhöht ist,

>ein Nikotinabusus vorliegt und

>bestimmte Medikamente einge- nommen werden.

Dadurch kann das Treffer- und somit Schädigungspotenzial exponenzi- ell anwachsen und insbesondere in den Mitochondrien, dem Ort der oxidativen Phosphorylierung, ganz er- heblichen Schaden anrichten, sodass die körpereigenen Systeme zur Auf- nahme von Radikalen beziehungsweise antioxidativen Clearance-Faktoren, ohne ausreichende exogene Supple- mentierung (zum Beispiel durch Anti- oxidanzien) auf Dauer überfordert sind und dekompensieren. Erst dadurch kommt es via Hyperlipidämie, Atherosklerose, arterieller Hyperto- nie und Diabetes mellitus (Typ 2) zum Vollbild des metabolischen Syn- droms.

Die nach erfolgreich durchgeführ- ter Diät und Erreichen des (normalen) Bodymass-Index von mir gemessenen Werte zeigen eindeutig, dass es zu einer signifikanten Reduktion des oxidativen Stresses, verbunden mit einer Erhöhung des antioxidativen Potenzi- als (Produkt aus den molaren Konzen- trationen der Vitamine C, D und Pro- vitamin A) gekommen war. Somit ist dieser Faktor als Maß für den Radika- len- und letztendlich Inflammations- schutz des Organismus von überra- gender Bedeutung und im Hinblick auf die Atherogeneseprävention von unschätzbarem Wert.

Als Risikostratifizierung der ersten Wahl empfehle ich deshalb dringend das CRP im Rahmen der Genese des inflammatorischen Prozesses zwar zu bestimmen, um eventuell den Grad der Heftigkeit des Geschehens zu eva- luieren, aber das Hauptaugenmerk auf die Ursachen der Gefäßwanderkran- kung, die freien Radikale, zu lenken und über die Bestimmung des Malon- dialdehyds zu einer äußerst wirksa- men Therapieoption zu kommen, aus

dieser heraus sich durch Gabe von potenten Antioxidanzien dieses fatale Geschehen wirksam präventiv ange- hen und behandeln lässt.

Literatur beim Verfasser

Dr. med. Dieter F. Markert Cronstettenstraße 74 60322 Frankfurt

E-Mail: info@dr.markert-diet.com

Grundlagen für neue Fragestellungen

In den Jahren von 1965 bis 1978 hat sich unsere Arbeitsgruppe an der Sta- te University of New York und danach an der Universität Münster umfassend mit den verschiedensten immunologi- schen Problemen des gesunden und erkrankten Gefäßsystems des Men- schen beschäftigt. Dabei haben einge- hende antigenanalytische Studien er- geben, dass die großen und mittleren Gefäße unter physiologischen Bedin- gungen verschiedene, gewebespezifi- sche Antigene enthalten, die aus Lipo- proteinen und Glycoproteinen beste- hen (3, 12). In zahlreichen tierexperi- mentellen und labortechnischen Un- tersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass diese Antigene nicht nur beim Menschen sondern auch bei vielen anderen Spezies wie Kaninchen, Hunden, Rindern et cetera vorhanden sind (3, 5, 10). Zur Frage nach der Lo- kalisation dieser Antigene im Gewebe wurden schichtweise angefertigte Mi- kropräparationen der größeren arteri- ellen und venösen Gefäße getestet.

Außerdem wurden zahlreiche fluores- zenzmikroskopische Untersuchungen durchgeführt. Diese ergaben, dass die gefäßspezifischen Antigene vor allem in der Intima und den Intima-nahen Anteilen der Media der großen und mittleren Gefäße sowie im Endokard lokalisiert sind (3, 6, 12).

Zur Klärung der Frage, ob diese Antigene auch Autoimmunreaktionen auslösen können, wurden Laborato- riumstieren verschiedene, gereinigte Antigenpräparationen injiziert. Dabei stellte sich heraus, dass in allen Fällen – allerdings in unterschiedlicher Stär- ke – Autoantikörper gebildet wurden, M E D I Z I N

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zu dem Beitrag

Atherosklerose als inflammatorischer Prozess

von

Prof Dr. med. Wolfgang Koenig Dr. med. Albrecht Hoffmeister Dr. med. Natalie Khuseyinova Dr. med. Armin Imhof

in Heft 03/2003

DISKUSSION

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die individualspezifisch mit dem Ge- fäßgewebe der immunisierten Tiere selbst reagierten (3, 4, 7, 8, 9, 10).

Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass dabei auch zelluläre Immun- reaktionen im Gefäßgewebe ausgelöst werden. Darüber hinaus ließen pathologische, histologische und elektro- nenmikroskopische Untersuchungen erkennen, dass bei der Mehrzahl der immunisierten Tiere durch Autoim- munreaktionen Veränderungen an den inneren Wandschichten des Gefäßsy- stems auftraten, die frühen Phasen der Arteriosklerose des Menschen ent- sprachen (3, 4, 5, 7).

Daraus ergaben sich schon damals verschiedene, klinische und im- munpathologische Fragestellungen:

Kommt es bei entzündlichen oder de- generativen Gefäßerkrankungen zu Veränderungen oder zum Verlust des einen oder anderen gefäßspezifischen Antigens? Können diese gegebenen- falls als Gradmesser der Ausprägung eines krankhaften Gefäßprozesses quantitativ im Blut bestimmt werden?

Treten andere, vorher nicht im Gefäß- gewebe vorhandene Antigene als Aus- druck einer entzündlichen oder dege- nerativen Gefäßerkrankung auf? Wel- che Rolle spielen entzündliche Prozes- se bei Veränderungen des Gefäßsy- stems des Menschen?

Zur Klärung dieser Fragen wurden verschiedene Antigenpräparationen von atherosklerotisch verändertem Gefäßgewebe des Menschen herge- stellt und zur Immunisierung kleine- ren Laboratoriumstieren verabreicht.

Überraschenderweise stellte sich dabei heraus, dass es nicht nur zur signifikanten Verminderung oder gar dem Verlust der gefäßspezifischen Antige- ne kommt, sondern vielmehr auch andere Antigene in den atherosklerotischen Gefäßläsionen auftreten. Diese konnten als C-reaktives Protein und Fibrinogen identifiziert werden (1, 2, 3, 11).

In Übereinstimmung damit konnte C-reaktives Protein mit monospezifi- schen Antiseren in atherosklerotischen Plaques nachgewiesen werden.

Diese Erkenntnis legte die Vermutung nahe, dass atherosklerotische Prozes- se eine entzündliche Ursache haben, oder mit entzündlichen Veränderun-

gen einhergehen. Aus diesem Grund wurden die Seren von Patienten mit einer fortgeschrittenen Atherosklero- se aber ohne Anhalt für sonstige ent- zündliche Prozesse auf das Vorhan- densein des C-reaktiven Proteins un- tersucht.

Obwohl diese Studien nicht in großangelegten Serien durchgeführt wurden, zeigte es sich schon damals, dass die weit überwiegende Mehrzahl der Seren von Patienten mit einer ge- sicherten Atherosklerose C-reaktives Protein enthielten, was jedoch bei den gefäßgesunden Kontrollen nicht der Fall war (2, 3, 11). Aus diesen Untersu- chungen, die in verschiedenen Publi- kationen ihren Niederschlag fanden und damit dokumentiert wurden, haben wir seinerzeit den Schluss gezo- gen, dass atherosklerotische Verände- rungen des Gefäßsystems entweder entzündlich bedingt sind oder mit ent- zündlichen Veränderungen einhergehen. Damit wurden die Grundlagen für die inzwischen untermauerten und wesentlich erweiterten pathophysiologischen Erkenntnisse zu Ursachen und Entstehung der Atherosklerose geschaffen.

Die vorwiegend in den letzten zehn Jahren erfolgte und weiter entwickel- te wissenschaftliche Forschung einer entzündlich bedingten Pathogenese der atherosklerotischen Gefäßverän- derungen hat in der Arbeit von Koenig et al. einen ausführlichen und infor- mativen Niederschlag gefunden. Vie- le der dabei zitierten und diskutier- ten neueren Erkenntnisse beruhen aber auf einer zum Teil schon Jahr- zehnte zurückliegenden Grundlagen- forschung, die diese Weiterentwick- lungen angeregt und voran getrieben hat und ohne die diese nicht möglich gewesen wären.

Damit bestätigt sich einmal mehr die Bedeutung des angloamerikani- schen Begriffs „Re-search“ der viel umfassender das ausdrückt, was mit dem deutschen Wort „Forschung“ ge- meint ist.

Literatur beim Verfasser

Prof. Dr. med. Hans W. Intorp Sibylle A. Intorp

Kaiserstraße 250 47800 Krefeld

Schlusswort

Dr. Markert stellt fest, dass die Rolle des CRP bei der Entstehung der Athe- rosklerose nicht zentral sondern eher als äußerst marginal zu bewerten sei.

Die wesentliche Intention unserer Ar- beit war es, die Evidenz für CRP als potenten Risikoindikator (Marker) für verschiedene kardiovaskuläre Endpunkte bei asymptomatischen und symptomatischen Personen darzustel- len. Aufgrund der umfangreichen ak- tuellen Datenlage kann dies unserer Meinung nach auch als gesichert gel- ten. Dieser Aspekt ist völlig unabhän- gig davon zu sehen, ob dem CPR eventuell auch eine Rolle in der Pathoge- nese der Atherosklerose zukommt. Da der überwiegende Anteil des zirkulie- renden CRP in der Leber gebildet wird, können erhöhte CRP-Konzen- trationen auch nicht als die primäre Ursache der Atheroskleroseentste- hung angesehen werden. In unserer Übersicht haben wir dies entspre- chend vorsichtig formuliert. Daher ist der Vorwurf „Ursache und (Aus-)Wir- kung völlig aus dem Kontext zu neh- men“ für uns nicht nachvollziehbar.

Im Weiteren verweist Markert auf Ergebnisse von Studien, die er im Rah- men der Entwicklung seiner Diät durchgeführt habe, bei denen bei Pati- enten mit dem Vollbild des metabolischen Syndroms oder „einer Variante“

davon, eindeutig ein erhöhter oxidativer Stress nachzuweisen gewesen sei.

Bekannt ist, dass das metabolische Syn- drom mit einer starken inflammatorischen Reaktion assoziiert ist. Des Wei- teren legt Markert sein Konzept der re- sultierenden Kaskade der Athero- skleroseentstehung dar und folgert, dass das antioxidative Potenzial als Produkt aus den molaren Konzentra- tionen der Vitamin C, E und dem Provi- tamin A als Maß für den Radikalen- und letztendlich Inflammationsschutz des Organismus von überragender Be- deutung im Hinblick auf die Athero- skleroseprävention sei. Die Bestimmung von Malondialdehyd weist im Vergleich zu anderen Parametern wie den Iso- prostanen und dem Methylmalondial- dehyd allerdings methodische Ein- schränkungen auf, sodass sie als Stan- dardbestimmung für die Quantifizie- M E D I Z I N

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rung des oxidativen Stresses nicht ohne Weiteres empfohlen werden kann (1).

Oxidativer Stress als Ursache im kom- plexen Geschehen der Atherosklero- seentstehung wird bereits seit vielen Jahren diskutiert (2). Ob oxidativer Stress allerdings der ausreichende Sti- mulus für die Initiierung der Atheroge- nese ist, bleibt zu diskutieren. In pro- spektiven Beobachtungsstudien konnte ein günstiger Einfluss einer vitamin- und faserstoffreichen Ernährung auf die kardiovaskuläre Mortalität nachgewiesen werden (5). Ein Kausalzusam- menhang zwischen Antioxidanzien und Atherosklerose ist dadurch aber nicht erwiesen. Kontrollierte Interventions- studien mit antioxidativen Vitaminen als Nahrungsergänzung zeigten bislang keinen Effekt auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Die bisheri- gen pathophysiologischen und bioche- mischen Erkenntnisse legen zwar die Notwendigkeit eines antioxidativen Schutzes nahe, die präventive Wirk- samkeit von Antioxidanzien in Form isolierter Substanzen oder bestimmter Kombinationen ist allerdings nicht be- legt (4). Daher ist die Einnahme von Ergänzungspräparaten zusätzlich zu einer vitamin- und ballaststoffreichen Ernährung zur Prävention der Athero- sklerose auf wissenschaftlicher Basis derzeit nicht zu empfehlen.

Professor Intorp verweist zurecht darauf, dass die Erkenntnis einer be- deutsamen Rolle der Entzündung in der Entstehung und Progression der Atherosklerose nicht erst in den letzten Jahren entstanden ist. Bereits im 19.

Jahrhundert haben verschiedene Pa- thologen, darunter auch Rudolph Virchow, beschrieben, dass „die Ent- zündung der Gefäßwand den Ausgangs- punkt der so genannten atheromatösen Degeneration“ darstellt (6). Diese Er- kenntnisse gerieten im 20. Jahrhundert zeitweise in Vergessenheit, wohl vor dem Hintergrund, dass im pathophysiologischen Konzept der Atherogenese vorwiegend metabolische Veränderun- gen beziehungsweise Lipidablagerun- gen in der Gefäßwand Beachtung fanden. In den letzten Jahren konnte die

„Inflammationshypothese“ der Athe- rosklerose dann in experimentellen, kli- nischen und epidemiologischen Unter- suchungen, teilweise mit neueren mole-

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kularen Markern überzeugend darge- legt werden. Die von Intorp bereits frühzeitig durchgeführten Arbeiten be- schäftigen sich mit der wichtigen Frage, inwieweit immunologische Vorgänge in der Atherogenese eine Rolle spielen.

Verschiedene endogene oder erworbe- ne Antigene im Gefäßsystem verursa- chen autoimmunologische Reaktionen, die sich letztendlich nachteilig auf das vaskuläre System auswirken können (3). Um die Rolle von Autoimmunpro- zessen in der Pathogenese der Athero- sklerose besser zu verstehen, bedarf es allerdings noch weiterer intensiver Grundlagenforschung.

Literatur

1. Cighetti G, Allevi P, Anastasia L, Bortone L, Paroni R:

Use of methyl malondialdehyde as an internal stan- dard for malondialdehyde detection: validation by isotope-dilution gas chromatography-mass spectro- metry. Clin Chem 2002; 48: 2266–2269.

2. Evans RW, Shaten BJ, Day BW, Kuller LH: Prospective association between lipid soluble antioxidants and coronary heart disease in men: The multiple risk fac- tor intervention trial. Am J Epidemiol 1998; 147:

180–186.

3. Hansson GK, Libby P, Schönbeck U, Yan ZQ: Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of athe- rosclerosis. Circ Res 2002; 91: 281–291.

4. Rapola JM: Should we prescribe antioxidants to patients with coronary heart disease? Eur Heart J 1998;

19: 530–532.

5. Rimm EB, Ascherio A, Giovannucci E, Spiegelman D, Stampfer MJ, Willet WC: Vegetable, fruit, and cereal fiber intake and risk of coronary heart disease among men. JAMA 1996; 275: 447–451.

6. Virchow R: Die Cellularpathologie in ihrer Begrün- dung auf physiologische und pathologische Gewe- belehre, 3. Auflage. Berlin: Verlag von August Hirsch- wald 1862; 353.

Für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Wolfgang Koenig Abteilung Innere Medizin II – Kardiologie Medizinische Universitätsklinik Robert-Koch-Straße 8 89081 Ulm

E-Mail: wolfgang.koenig@medizin.uni-ulm.de

Viele Patienten mit kardiologischen Erkrankungen wie koronarer Herz- krankheit oder zerebralen Durchblu- tungsstörungen werden auf Aspirin in einer Dosierung von 75 bis 325 mg pro Tag eingestellt.

Die Autoren führten eine Studie bei 903 konsekutiven Patienten einer kardiologischen Abteilung eines Allge- meinkrankenhauses durch, die mit einer Aspirinmedikation in der oben genannten Dosis entlassen wurden. Ziel der Studie war es, Daten über das Blu- tungsrisiko zu sammeln, wobei ein Be- obachtungszeitraum von 45 ± 22 Mo- naten analysiert wurde. Neben der Einbeziehung der Krankengeschichte wurde ein strukturiertes Telefoninter- view durchgeführt. 41 Patienten (4,5 Prozent) mussten während des Beob- achtungszeitraums wegen einer oberen gastrointestinalen Blutung stationär aufgenommen werden. Insgesamt kam es zu 1,2 Blutungen pro 100 Patienten-

jahre. Eine multivariate Analyse ergab ein erhöhtes Risiko für Patienten mit Ulkus- oder Blutungsanamnese (Rela- tives Risiko = 3,1) sowie für die Aspir- indosis (Relatives Risiko = 1,8 bei 100 mg pro Tag). Auf der anderen Seite senkte eine antisekretorische Begleit- medikation das Blutungsrisiko um 78 Prozent, die Gabe von Nitropräpara- ten reduzierte das Risiko um 27 Pro-

zent. w

Serrano P, Lanas A, Arroyo MT et al.: Risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low-dowe aspirin for the prevention of cardiovascular diseases.

Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1945–1953.

Dr. A. Lanas, Service of Digestive Diseases, Hospital Clinico Universitario „Loano Blesa“, 50009 Zaragoza, Spanien, E-Mail: alanas@posta.unizar.es

ASS-Blutungsrisiko bei

kardiologischen Erkrankungen

Referiert