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(38) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 51–52, 27. Dezember 1999 ach der erfolgreichen Ein-
führung des Haemophilus-in- fluenzae-Typ-b-(Hib-)Impf- stoffes sind Meningokokken die mit Abstand häufigste Ursache bakteri- eller Meningitiden und für 45 Pro- zent aller erfaßten Fälle verantwort- lich (15). Diese Dominanz von Meningokokken ist nicht nur auf Deutschland beschränkt, sondern auch in anderen europäischen Län- dern anzutreffen. Die Inzidenz in Deutschland mit derzeit 1/100 000 Einwohnern, verbunden mit einer hohen Letalität von zirka zehn Pro- zent, rechtfertigt die Entwicklung und allgemeine Anwendung eines Impfstoffes.
Die Frage nach dem Stand der Impfstoffentwicklung wird immer dann mit Nachdruck gestellt, wenn gehäuft Fälle oder lokale Ausbrüche auftreten, wie im Frühjahr 1998 in Bayern, als innerhalb einer Woche fünf Fälle auftraten. Gleichwohl muß festgestellt werden, daß wir von der Einführung eines Meningokok- ken-Impfstoffes, der alle Altersgrup- pen schützt und eine langanhaltende Immunität verleiht, noch weit ent- fernt sind.
Polysaccharid-Impfstoffe
Anders als bei der Hib-Vakzine, die auf der Verwendung des an ein Trägerprotein konjugierten Kapsel- polysaccharids beruht (21), sind die Schwierigkeiten bei der Entwicklung eines Meningokokken-Impfstoffes weitaus größer. Während bei H. influ- enzae nur ein mit systemischen Infek- tionen assoziierter Kapselserotyp, Typ b, anzutreffen ist, beobachten wir bei Meningokokken eine größere an- tigene Vielfalt an Kapseltypen, die die Grundlage für die Einteilung von Meningokokken in Serogruppen lie- fert. Weltweit sind Meningokokken der Gruppen A, B, C, seltener auch W135 und Y bei Erkrankungen anzu- treffen. Während Meningokokken der Serogruppe A im afrikanischen Meningitisgürtel bei Epidemien vor- herrschen (1), dominieren in Europa Meningokokken der Serogruppen B (etwa zwei Drittel der Fälle) und C (etwa ein Drittel der Fälle) (15, 12).
Die derzeit im Handel befindlichen
A/C- und A/C/W135/Y-Meningokok- ken-Impfstoffe, die auf den gereinig- ten Kapselpolysacchariden basieren (9), sind nicht geeignet, um eine Popu- lation langfristig zu schützen, da iso- lierte Polysaccharide T-Zell-unabhän- gige Antigene darstellen. Die Immun- antwort gegen solche Antigene ist nur von kurzer Dauer, läßt nach Sekun- därimmunisierung keinen Booster- Effekt erkennen und zeigt zudem eine ausgeprägte Altersabhängigkeit. So waren in einer amerikanischen Studie bereits ein halbes Jahr nach Immuni- sierung mit dem Serogruppe-C-Poly- saccharid bei Zweijährigen keine Se- rumantikörper mehr nachweisbar und bei Sechs- bis Achtjährigen nach ei- nem Jahr nur noch ein Drittel der ur- sprünglichen Antikörperkonzentrati- on vorhanden. Bei Kindern unter 18 Monaten, als einer der wichtigsten Zielgruppen eines Meningokokken- Impfstoffes, bleibt die Immunantwort gegen das Serogruppe-C-Polysaccha- rid sogar vollständig aus. Das Sero- gruppe-A-Polysaccharid ist aber in der Lage, auch Kindern im Alter von drei Monaten Schutz zu verleihen (3, 16, 13). Die schwache Immunogenität gilt insbesondere auch für das Kapsel- KURZBERICHT
Meningokokken- Impfstoffe
Aktueller Stand und zukünftige Entwicklungen Matthias Frosch
Ein Impfstoff, der gegen Infektionen mit Meningokokken als derzeit häufigste Ursache bakterieller Meningitiden zu- verlässig alle Altersgruppen schützt, ist derzeit nicht ver- fügbar. Auf dem Markt befindliche, gereinigte Kapselpoly- saccharide der Gruppen A/C/W135/Y können im Klein- kindesalter in der Regel keine ausreichende Immunität in- duzieren und erfassen nicht die in Deutschland und ande- ren europäischen Ländern dominierenden Infektionen mit Meningokokken der Serogruppe B. In diesem Beitrag wer-
den die Probleme bei der Impfstoff- entwicklung erörtert und neue Strate-
gien in der Entwicklung eines Meningokokken-Impfstof- fes auf der Grundlage neuer Erkenntnisse der Pathogene- seforschung und der bakteriellen Genom-Sequenzierpro- jekte aufgezeigt.
Schlüsselwörter: Neisseria meningitidis,
Impfstoff, Polysaccharid-Impfstoff, Konjugat-Impfstoff, Membranproteine
ZUSAMMENFASSUNG
Meningococcal Vaccines
Currently available vaccines against meningococcal in- fections, the predominant cause of bacterial meningitis, are composed of purified capsular polysaccharides of the sero- groups A/C/W135/Y. However, these vaccines do not protect infants and induce no immunity against infections with meningococci of serogroup B, which are most often observed
in Europe. This review summarizes the prob- lems and current strategies in the development
of a meningococcal vaccine based on the research of the pathogenesis in meningococcal disease and genome sequenc- ing projects.
Key words: Neisseria meningitidis, vaccine, polysaccharide vaccine, conjugate vaccine, membrane proteins
SUMMARY
N
Institut für Hygiene und Mikrobiologie (Vor- stand: Prof. Dr. med. Matthias Frosch), Bayeri- sche Julius-Maximilians-Universität, Würzburg
polysaccharid der in Europa am häu- figsten vorkommenden Serogruppe B, das in keinem der im Handel verfüg- baren Impfstoffe enthalten ist. Dieses Antigen zeichnet sich durch fehlende Immunogenität in allen Altersgrup- pen aus, was auf eine bestehende Im- muntoleranz zurückzuführen ist. Das Serogruppe-B-Polysaccharid besteht nämlich aus einem Polymer aus a-2,8 verknüpfter N-acetyl-Neuraminsäure und ist damit strukturell identisch mit einer Kohlenhydratmodifikation eines neuronalen Zelladhäsionsmoleküls (N-CAM) (8). Die Ausprägung der Meningokokken-B-Kapsel stellt somit ein klassisches Beispiel für antigenes Mimikry eines humanpathogenen Mi- kroorganismus dar. Aus den genann- ten Gründen kann ein genereller Ein- satz der im Handel befindlichen A/C- und A/C/W135/Y-Impfstoffe nicht empfohlen werden. Ihre Indikation be- schränkt sich auf die Bevölkerung von Epidemiegebieten und Reisende in sol- che Länder. Ihr Einsatz kommt auch als prophylaktische Maßnahme für Risi- kopopulationen bei einem Ausbruch mit örtlich und zeitlich zusammenhän- genden Fällen in Frage (4). Wichtig ist aber, daß die dabei dominierende Sero- gruppe bekannt ist und im Falle eines durch Serogruppe-C-Meningokokken verursachten Ausbruchs Kinder erst ab zwei Jahren immunisiert werden soll- ten. Mit dieser Indikationsstellung wei- sen diese Polysaccharid-Impfstoffe ei- ne sehr hohe Effektivität auf. Bei einer Epidemie durch Meningokokken der Serogruppe A in Finnland in den 70er Jahren konnte eine 90- bis 100prozenti- ge Effektivität des Serogruppe-A-Poly- saccharids bei Kindern zwischen drei Monaten und fünf Jahren beobachtet werden (16). Ein vergleichbarer Schutz wurde durch das Serogruppe-C-Poly- saccharid bei Angehörigen der US- Armee beschrieben (3).
In Analogie zu der Entwicklung der Hib-Vakzine wurde versucht, die A/C-Polysaccharide an Trägerproteine zu koppeln und damit diese Kohlenhy- drate zu T-Zell-abhängigen Antigenen zu machen, die ein immunologisches Gedächtnis und eine gute Immunant- wort bereits im sehr jungen Lebensal- ter induzieren (2, 14). Phase-I- und Phase-II-Studien mit Polysaccharid- Konjugat-Impfstoffen wurden bereits erfolgreich abgeschlossen. Obwohl ein
Phase-III-Versuch noch aussteht, wird das C-Polysaccharid-Konjugat zur Zeit in Großbritannien, wo Meningitis-Fälle durch Meningokokken der Serogruppe C auf dem Vormarsch sind, allgemein eingesetzt. Diese Vorgehensweise er- scheint nicht zuletzt deshalb als proble- matisch, weil erhebliche Zweifel an der Senkung der Inzidenz von Meningo- kokken-Erkrankungen durch Immuni- sierung großer Bevölkerungsgruppen bestehen bleiben. Eine C-Konjugat- Vakzine wird an der Dominanz von Meningokokken der Serogruppe B nichts ändern. Zudem kann nicht aus- geschlossen werden, daß durch die Im- munisierungsmaßnahme, die nur ein- zelne Serogruppen erfaßt, ein Selekti- onsdruck aufgebaut wird, der zu einem Wechsel der vorherrschenden Sero- gruppe führt und damit die Effizienz von Massenvakzinierungen in Frage stellt (hierzu der Artikel von Vogel et al. in dieser Ausgabe). Gerade in Deutschland, wo Impfmüdigkeit und - skepsis weit verbreitet sind, könnte ein derartiger Ansatz fatale Folgen für die Akzeptanz von Impfungen insgesamt haben, wenn trotz Immunisierungs- maßnahmen weiterhin zum Teil panik- artig in der Tagespresse über Fälle von Meningokokken-Erkrankungen be- richtet wird.
Versuche zur Herstellung eines Se- rogruppe-B-Polysaccharid-Konjugat- Impfstoffes wurden verbunden mit ei- ner chemischen Modifikation des Koh- lenhydrats, um das Problem der fehlen- den Immunogenität zu überwinden.
Durch Umwandlung des a-2,8 N- acetyl-Neuraminsäure-Polymers in ei- ne Poly-a-2,8-N-propionyl-Neuramin- säure ist es gelungen, mit dem Sero- gruppe-B-Polysaccharid kreuzreagie- rende und bakterizide Antikörper zu induzieren (17). Dieser auf den ersten Blick erfolgreiche Ansatz läßt den Si- cherheitsaspekt aber völlig unberück- sichtigt, da die durch die Immunisie- rung mit diesem Konjugat induzierten Antikörper auch mit körpereigenen Strukturen kreuzreagieren und diese Strategie somit letztlich zur Ausbildung einer Autoimmunität führt. Auch wenn in Tierversuchen keine kurzfristi- gen Nebenwirkungen zu beobachten waren (10), muß nachhaltig in Frage ge- stellt werden, ob aus ethischen Grün- den eine solche Vakzine im Menschen überhaupt evaluiert werden darf.
Impfstoffe auf der Basis von Membranpräparationen
Die aufgezeigte Problematik, auf der Grundlage der Kapselpolysaccha- ride eine Meningokokken-Vakzine zu entwickeln, hatte bereits frühzeitig dazu geführt, auch subkapsulär gele- gene Strukturen, wie das Lipopolysac- charid (LPS) oder Proteine der äuße- ren Membran als Kandidaten für eine Vakzine in Erwägung zu ziehen. Bei diesen Komponenten ist aber im Ver- gleich zur Kapsel eine noch größere antigene Vielfalt zu beobachten. Für das LPS sind zwölf unterschiedliche Immunotypen bekannt. Die Haupt- membranproteine PorA und PorB, zwei Porine mit Kationen- und Anio- nen-Spezifität, bilden die Grundlage für ein Serotypisierungs- und Sero- subtypisierungsschema, das auf einer Vielzahl antigener unterschiedlicher PorB- und PorA-Varianten beruht (19). Antikörper, die durch Immuni- sierungen gegen diese Strukturen in- duziert werden, sind bakterizid, hin- terlassen aber nur eine typenspezifi- sche Immunität. Im Gegensatz dazu verfügen Antikörper gegen bisher be- kannte antigen konservierte Struktu- ren über keine protektiven Fähigkei- ten (18, 20, 5).
Vor dem Hintergrund, daß lokale Ausbrüche und Epidemien weitge- hend durch einen einzigen oder einige wenige Serotypen und Serosubtypen dominiert werden, wurde in Kuba, Brasilien, Chile und in Norwegen, wo in den 80er und 90er Jahren hohe Inzi- denzen an Meningokokken-Infektio- nen mit einem jeweils vorherrschen- den Serotyp anzutreffen waren, in Feldversuchen die Wirksamkeit von Impfstoffen, die auf Außenmembran- Präparationen beruhten, evaluiert (22, 7, 6). Die Effizienz der kubani- schen Vakzine bei den 11- bis 16jähri- gen betrug 83 Prozent, die norwegi- sche Vakzine erreichte aber in der gleichen Altersgruppe nur einen 57prozentigen Schutz. Zudem trat ei- ne deutliche Altersabhängigkeit des Impferfolges zutage: die kubanische Vakzine schützte die Zwei- bis Vier- jährigen nur zu 47 Prozent; kein Schutz konnte bei den unter Zwei- jährigen erzielt werden. Diese insge- samt ernüchternden Ergebnisse ver- anlaßten die Autoren der norwegi- A-3307
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Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 51–52, 27. Dezember 1999 (39) KURZBERICHT
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(40) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 51–52, 27. Dezember 1999 schen Studie (6) zu der Schlußfolge-
rung, daß die Durchführung eines öf- fentlichen Impfprogrammes nicht ge- rechtfertigt sei.
Gleichwohl konnten aus diesen Versuchen wichtige Lehren gezogen werden, die für die weitere Entwick- lung einer Meningokokken-Vakzine von Bedeutung sein können. Erst- mals konnte nämlich gezeigt werden, daß durch Immunisierung mit Kom- ponenten der bakteriellen äußeren Membran bakterizide Antikörper in- duziert werden können, die gegen- über Meningokokken-Infektionen ei- nen Schutz verleihen. Diese bakteri- ziden Antikörper sind vornehmlich gegen das PorA-Protein gerichtet.
Allerdings sind noch erhebliche Ver- besserungen in der Zubereitung einer solchen Vakzine notwendig, die sich in erster Linie auf die Präsentation der Antigene und die Zusammenset- zung von Membranpräparationen be- ziehen lassen. In den bisherigen Präparationen wurde das LPS wegen seiner hohen Toxizität extrahiert, was die molekulare Konformation des PorA negativ beeinflußte, die aber für die Immunantwort und die Induk- tion bakterizider Antikörper wieder- um von fundamentaler Bedeutung ist.
Auf der Basis unseres Wissens um die genetischen Grundlagen der LPS- Biosynthese erscheint es nun mög- lich, genetisch veränderte Meningo- kokken mit einem weniger toxischen LPS zu konstruieren (23). Als schwie- rigstes Problem wird aber die Sero- typ-Spezifität einer solchen Vakzine bestehen bleiben. Durch genetische Manipulation könnte versucht wer- den, Meningokokken zu konstru- ieren, die mehrere auf die lokale epi- demiologische Situation abgestimmte PorA-Serotypen exprimieren (24) mit der Konsequenz, daß für die ver- schiedenen Regionen Deutschlands und Europas individuell maßge- schneiderte Impfstoffe verfügbar sein müßten. Das Ausmaß des antigenen Wandels dürfte aber die Hersteller solcher Impfstoffe vor erhebliche lo- gistische Probleme stellen und auch die Compliance der Bevölkerung, die sich ähnlich der Grippe-Schutzimp- fung unter Umständen alljährlich auch einer erneuten Meningokok- ken-Vakzinierung unterziehen müß- te, überfordern.
KURZBERICHT/FÜR SIE REFERIERT
Alternative Strategien der Impfstoffentwicklung
Alternative Strategien der Impf- stoffentwicklung sind daher dringend geboten. Ansätze hierfür könnte ein Blick auf die Entwicklung einer na- türlichen Immunität gegen Meningo- kokken liefern, die durch die Koloni- sation der Schleimhaut des Naso- pharynx mit Meningokokken und möglicherweise auch anderen, apa- thogenen Neisserien-Arten induziert werden. Bakterizide Antikörper, die als Leihimmunität durch die Mutter dem Neugeborenen mit auf den Weg gegeben werden, verschwinden in den ersten sechs Lebensmonaten und stei- gen langsam erst mit dem fünften Le- bensjahr wieder an. Die fehlenden bakteriziden Antikörper zwischen dem sechsten Lebensmonat und dem fünften Lebensjahr fallen zusammen mit der höchsten Inzidenz an Me- ningokokken-Infektionen und der be- sonderen Suszeptibilität dieser Al- tersgruppe. Der Erwerb der Immu- nität und die Induktion bakterizider Antikörper korreliert mit der Koloni- sation des Nasopharynx durch Menin- gokokken, die bei Kindern bis zum fünften Lebensjahr nicht anzutreffen ist, dann aber langsam ansteigt, um im späten Teenageralter einen Höhe- punkt zu erreichen (11). Die zukünf- tige Entwicklung eines Meningokok- ken-Impfstoffes könnte der Beobach- tung, daß die Kolonisation mit Menin- gokokken Schutz vermittelt, Rech-
nung tragen. Unser Wissen um die bakteriellen Komponenten, die für die Kolonisation einerseits und für die systemische Ausbreitung andererseits erforderlich sind, macht es möglich, nach Wegen zu suchen, um die protek- tive Kolonisation insbesondere im Al- ter zwischen einhalb und fünf Jahren zu fördern. Zusätzliche Anstöße für die Entwicklung eines Meningokok- ken-Impfstoffs sind auch von bakteri- ellen Genomprojekten und der in Kürze erwarteten Publikation der Se- quenz des Meningokokken-Genoms zu erwarten. Auf alle Fälle ist aber ab- sehbar, daß diese Entwicklungen noch lange Zeit in Anspruch nehmen wer- den und in naher Zukunft kein breit wirksamer Impfstoff gegen Meningo- kokken zur Verfügung stehen wird.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-3306–3308 [Heft 51–52]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Son- derdruck beim Verfasser und über die Inter- netseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Matthias Frosch Institut für Hygiene und Mikrobiologie
Bayerische Julius-Maximilians- Universität Würzburg
Josef-Schneider-Straße 2 97080 Würzburg
Im Vergleich zur Thrombolyse führt die Akut-PTCA (perkutane transluminale Koronarangioplastie) in der Frühphase zu besseren Er- gebnissen wie höherer Durchgängig- keit des Infarktgefäßes, niedrigerer Schlaganfallrate und höherer 30-Ta- ge-Überlebensrate. Diese positiven Effekte ließen sich jetzt in einer Lang- zeitstudie mit fünfjähriger Nachbe- obachtung an 395 Patienten bestä- tigen.
In der PTCA-Gruppe betrug die Mortalität 13 Prozent und die Rein- farktrate sechs Prozent, während sie bei der Thrombolysegruppe mit 24
und 22 Prozent signifikant höher lag.
Auch die Rate an stationären Wie- deraufnahmen wegen Herzinsuffizi- enz oder Ischämie konnte durch die PTCA gesenkt werden, so daß die Ge- samtkosten der Interventionsgruppe niedriger lagen als die der Thrombo-
lysegruppe. acc
Zijlstra F et al.: Long-term benefit of pri- mary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocar- dial infarction. N Eng J Med 1999; 341:
1413–1419.
Dr. Zilstra, Dep. of Cardiology, Hos- pital De Weezenlanden, Groot Wezen- land 20, 8011 JW Zwolle, Nieder- lande.
