Archiv "Arteriosklerose – Die Chlamydien-These: Die Indizienkette wird zunehmend dichter" (02.05.1997)

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P O L I T I K MEDIZINREPORT

(26) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 18, 2. Mai 1997

B

Pekka Saikku von der Univer- sität Oulu in Finnland anhand von Seroprävalenzstudien ei- ne Beteiligung von Chlamydia (C.) pneumoniae an der Entstehung der Arteriosklerose vermutet. Umfang- reiche Studien, die in den folgenden Jahren zum Teil durch Saikku in Zu- sammenarbeit mit Forschern aus Ka- nada, den USA, Südafrika und ver- schiedenen europäischen Ländern durchgeführt wurden, stützen den Verdacht.

Saikku untersuchte Seren, die aus der Helsinki Heart Study von Männern mit Hypercholesterinämie zur Verfügung standen. Personen, die eine kontinuierliche Erhöhung spezi- fischer IgG- und IgA-Antikörper ge- gen C. pneumoniae und/oder spezifi- sche Immunkomplexe über die fünf- jährige Verlaufszeit der Studie auf- wiesen, hatten ein auf das 2,6fache er- höhtes Herzinfarktrisiko. Bei Perso- nen, die außerdem Raucher waren, erhöhte sich das Risiko um den Fak- tor 5,6.

Männer mit Hypercholesterin- ämie, die aufgrund ihrer hohen Werte in die Gemfibrocil-Interventionsstu- die aufgenommen worden waren und zugleich Marker einer chronisch per- sistierenden C.-pneumoniae-Infektion

aufwiesen, hatten ein siebenfach er- höhtes Herzinfarktrisiko. Bei Patien- ten mit akutem Herzinfarkt wies Saik- ku eine Serokonversion gegen C.- pneumoniae-Lipopolysaccharid nach.

Dr. Martin L. J. Wimmer (Mün- chen-Harlaching) konnte in Zusam- menarbeit mit der Neurologischen Universitätsklinik München-Großha- dern belegen, daß erhöhte IgG- und IgA-Antikörpertiter gegen C. pneu- moniae und zirkulierende spezifische Immunkomplexe mit einem erhöhten Risiko für ischämische zerebrale In- sulte und transitorische Ischämien as- soziiert sind.

Der Direktnachweis des Erre- gers in arteriosklerotisch veränderten Koronargefäßen und Aorten gelang verschiedenen Arbeitsgruppen mit- tels Elektronenmikroskopie, Immun- histochemie, Polymerasekettenreak- tion und Zellkultur sowohl an opera- tiv wie an autoptisch gewonnenem Material. Elektronenmikroskopisch fanden sich C.-pneumoniae-Elemen- tarkörperchen in den als Schaumzel- len umgewandelten Makrophagen und in den glatten Muskelzellen.

Mittels Polymerasekettenreakti- on wies Dr. Matthias Maass (Kiel) in umfangreichem, operativ gewonne- nem Material in etwa einem Viertel der Fälle C.-pneumoniae-DNA in

atherosklerotisch veränderten Koro- nararterien, Aorten, Carotiden und peripheren Arterien nach. Er konnte außerdem zeigen, daß zirkulierende mononukleäre Zellen das C.-pneu- moniae-Genom enthalten.

Saikku und einer weiteren Ar- beitsgruppe gelang es, beim Kanin- chen eine respiratorische C.-pneumo- niae-Infektion mit Entwicklung von Atheromen in der Aorta zu erzeugen.

Dabei konnten die zeitlichen Abläufe der Gefäßwandläsion bis zum Athe- rom verfolgt werden. Fong und Mitar- beiter konnten in einem ähnlichen Kaninchenmodell C. pneumoniae in der Hälfte der Fälle in den athero- matös veränderten Gefäßen nachwei- sen.

Hohe Durchseuchung in der Bevölkerung Chlamydia pneumoniae – vor- mals als Chlamydia TWAR bezeich- neter, obligat intrazellulär lebender Erreger von zum Teil epidemisch auf- tretenden Atemwegsinfektionen – ist nach neueren serologischen Untersu- chungen mit einem spezies-spezifi- schen Antikörpertest (Mikroimmun- fluoreszenztest) mit einer Durchseu- chung von 50 bis 80 Prozent der All- gemeinbevölkerung weit verbreitet.

Nahezu jeder Mensch setzt sich laut B. Jantos ein oder mehrmals in sei- nem Leben mit dem Keim auseinan- der. Wegen dieser weiten Verbreitung und gewisser Mängel kommerzieller serologischer Testverfahren müßten serologische Befunde mit Vorsicht in- terpretiert werden.

Erweitert wurde die C.-pneumo- niae-Diagnostik um die Polymerase- kettenreaktion, die bereits innerhalb eines Tages Ergebnisse liefert. Jantos bevorzugt das 16SrRNAGe-Fragment des C.-pneumoniae-Genoms als Pri- mer für die Polymerasekettenreaktion mit Nachweis des Amplifikates im En- zymimmunassay. Diese Methode be- sitzt hohe Sensitivität und Spezifität.

Eine Erregeranzucht über Zell- kultur ist zeit- und arbeitsaufwendig und gelingt nur in einem Teil der Fäl- le. Der Probenversand muß in spezi- ellen Transportmedien ohne Unter- brechung der Kühlkette erfolgen. Die Ergebnisse liegen frühestens nach

Arteriosklerose: Die Chlamydien-These

Die Indizienkette

wird zunehmend dichter

Neben epidemiologischen und pathologischen Daten sprechen nun auch die vorläufigen Ergebnisse zweier kleiner Interventionsstudien dafür, daß der Erreger Chlamydia pneu- moniae eine bedeutsame Rolle bei der Entstehung der Arteriosklerose und ihrer klini- schen Manifestationsformen haben könnte. Diese neue These zur Pathogenese der Arteriosklerose stellte das Deutsche Ärzteblatt erstmals 1996 in der Rubrik Spek- trum/Akut (Klaus Koch, Heft 26) vor. Internationale Wissenschaftler diskutierten an- läßlich des 103. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in Wiesba- den das mittlerweile angesammelte Wissen über diese Bakterienspezies. Resümee:

Noch sind zu viele Fragen offen, um das geltende, auf der Verminderung der „Risiko-

faktoren“ basierende Behandlungskonzept zu modifizieren, doch der Einfluß von In-

fektionen auf die Abläufe in der Gefäßwand muß möglichst schnell durch geeignete Stu-

dien beantwortet werden, ohne jedoch – wie Prof. Berndt Lüderitz im medizinischen

Editorial in diesem Heft schreibt – therapeutischen Experimenten Raum zu geben.

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drei Tagen vor. Entzündliche Phä- nomene werden seit langem als Trig- ger für die meist durch thromboti- schen Wandverschluß bedingten aku- ten vaskulären Ereignisse wie Herzin- farkt, ischämischen Schlaganfall und peripheren Gefäßverschluß verant- wortlich gemacht. Erste Untersu- chungen gehen der Frage nach, wel- che Einflüsse eine Chlamydien-Infek- tion auf diese Prozesse hat. Im Mittel- punkt des Interesses stehen Makro- phagen. Ihre Einwanderung in die Gefäßwand gilt heute als eine wichti- ge Triebkraft der arteriosklerotischen Gefäßveränderungen.

Das nachfolgende komplexe Geschehen wird bestimmt durch zel- luläre entzündliche Wandinfiltration, Freisetzung von Wachstumsfaktoren, Stimulation der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und erhöhte Pro- duktion von Matrixsubstanzen. Letzt- lich führt der über Jahrzehnte kli- nisch stumme Prozeß zu den bekann- ten morphologischen Veränderungen und Folgeerscheinungen der Arterio- sklerose.

Ein Reiz der Chlamydien-Hypo- these liegt darin, daß die Erreger in der Lage sind, Makrophagen zu infizieren und in den Zellen lange Zeit zu persi- stieren. Erste In-vitro-Studien deuten an, daß die Infektion von Makropha- gen mit C. pneumoniae zu einer erhöh- ten Sekretion von proinflammatori- schen Zytokinen wie Interferon gam- ma, TNF alpha, IL-1 und IL-6 führt.

Die Interaktion der Makrophagen mit der Gefäßwand wird begleitet von ei- ner veränderten Expression von Inte- grinen und gesteigerten Produktion von Matrix-Metalloproteasen. Wachs- tumsfaktoren werden für die Vermeh- rung glatter Muskelzellen verantwort- lich gemacht.

Der entzündliche Prozeß ist eng assoziiert mit einer Stimulation von Gerinnungsfaktoren, deren Bedeu- tung als Akutphasenproteine eben- falls sei langem bekannt ist. Als initia- les Ereignis für die Wandveränderun- gen und nachfolgende Infiltration der Gefäßwände mit Entzündungszellen ist nach Prof. Hans Haller (Berlin) die veränderte Adhäsivität des Endothels mit Haften von Monozyten-Makro- phagen und Veränderung seiner Schrankenfunktionen mit Durchtritt von Blutsubstanzen verantwortlich zu

machen. Mit großer Wahrscheinlich- keit werden Chlamydien durch Ma- krophagen in die Gefäßwand einge- schleppt. Das Konzept der bereits von Virchow postulierten entzündlichen Genese der Atherosklerose und vor allem der mit einer Reaktivierung der Entzündung verbundenen akuten vaskulären Ereignisse findet durch ei- ne kürzlich im New England Journal of Medicine (Ridker PM et al. 1997;

336: 973–979) publizierte Studie Un- terstützung. Im Rahmen der Physi- cians’ Health Study

wurde das Poten- tial von Aspirin in der Primärprophy- laxe gegen Herzin- farkt, ischämischen Schlaganfall und Venenthrombose bei offensichtlich ge- sunden Männern im prospektiven Ver- gleich über einen Beobachtungszeit- raum von mehr als acht Jahren geprüft.

Hohe Basiswer- te für das C-reak- tive Protein (CRP) korrelierten signi- fikant mit einem erhöhten Risiko für Herzinfarkt und

Schlaganfall, nicht aber mit einer Ve- nenthrombose. Die Gruppe mit den höchsten CRP-Werten profitierte von einer Aspirinprophylaxe mit einer Reduktion des Risikos für ein akutes Ereignis um 55,7 Prozent. In der Gruppe mit den niedrigsten CRP- Werten hatten Personen der Aspirin- Prophylaxegruppe ein um 13,9 Pro- zent gegenüber der Kontrollgruppe reduziertes Risiko.

Ein Erreger als Risikofaktor?

Die Arterioskleroseforschung konzentrierte sich in den vergange- nen Jahrzehnten auf die Etablierung von Risikofaktoren und die Entwick- lung von primären und sekundären Interventionsstrategien zur Redukti- on der Morbidität und Mortalität von Herzinfarkt, ischämischem Schlagan- fall und der peripheren arteriellen

Verschlußkrankheit. Die etablierten Risikofaktoren wie Rauchen, Lipid- stoffwechselstörungen, Hypertonie, Diabetes und andere lassen sich nach Saikku durchaus damit vereinbaren, daß die C.-pneumoniae-Infektion ein wesentlicher Faktor in der Auslösung der Arteriosklerose ist. Möglicher- weise sind einige der Risikofaktoren sogar die Folge der chronisch schwe- lenden C.-pneumoniae-Infektion. So- wohl bei der akuten C.-pneumoniae- Pneumonie als auch bei anderen

durch gramnegative Erreger verur- sachten Infektionen werden verän- derte Lipidprofile mit niedrigen HDL- und erhöhten Triglyzerid-Wer- ten beobachtet. High- density-Lipo- proteine sind die wichtigsten Träger- proteine für das aus der Wand von gramnegativen Bakterien freigesetzte Endotoxin. Um Methoden für den Nachweis einer chronischen C.-pneu- moniae-Endarteriitis bei noch asym- ptomatischen Personen entwickeln und die präventive Wirkung einer Erregereradikation oder -suppression belegen zu können, werden umfang- reiche Studien benötigt.

Erste vorläufige Studienergeb- nisse, die beim 103. Kongreß der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in Wiesbaden vorgestellt wurden, ließen günstige Effekte einer sekundären Intervention durch Be- handlung mit Makroliden bei Patien- ten mit abgelaufenem oder frischem Herzinfarkt und bei instabiler Angina Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 18, 2. Mai 1997 (27)

Chlamydia pneumoniae ist von mehreren Arbeitsgruppen in arteriosklerotisch veränderten Koronargefäßen nachgewiesen worden.

Foto: Dr. Kari Loonatmaa/Sience Photo Library/Focus

pectoris erkennen. Dr. Sandeep Gupta (London) hatte in vorausge- gangenen Studien eine Beziehung zwischen koronarem Risiko und der IgG-Titerhöhe gegen C. pneumoniae sowie einer gesteigerten entzündli- chen Aktivität festgestellt.

Er initiierte eine doppelblind ge- führte, prospektive randomisierte Studie, in der Patienten mit abgelau- fenem Herzinfarkt und stabil erhöh- ten IgG-Antikörpern gegen C. pneu- moniae einen Behandlungskursus mit 500 mg Azithromycin über drei Tage oder Plazebo erhielten. Etablierte Standardtherapien mit Acetylsalizyl- säure und Lipidsenkern und die indi- viduell eingestellte kardiale und an- tihypertensive Therapie wurden bei allen Patienten fortgeführt. Die Stu- die konzentrierte sich auf die Bestim- mung von Neopterin sowie verschie- dener anderer spezifischer Makro- phagen- und Lymphozyten-Aktivie- rungsmarker.

Aus einer Gruppe von 220 Pati- enten, die einen Herzinfarkt durchge- macht hatten, wurden 60 identifiziert, bei denen anhaltend ein C. pneumo- niae-IgG-Antikörpertiter von >/= 64 nachzuweisen war. Aus dieser Grup- pe wurden 31 Patienten für die Azi- thromycin-Therapie und 29 für Plaze- bo randomisiert. Im Hinblick auf Ent- zündungsparameter und Risikofakto- ren waren die beiden Gruppen vor Therapie ohne signifikante Unter- schiede. Bereits einen Monat nach Therapieende war bei der mit Azi- thromycin behandelten Gruppe ein stärkerer Abfall von Neopterin und anderen Leukozyten-Aktivierungs- markern sowie der sekundär be- stimmten IgA-Antikörper gegen C.

pneumoniae nachzuweisen.

Weniger

Sekundärereignisse Beide Gruppen wurden nach drei Monaten nochmals für einen weiteren Therapiezyklus mit Azithromycin oder Plazebo randomisiert. Bei ein- mal oder zweimal mit Azithromycin behandelten Patienten waren die Ent- zündungsparameter nach sechs Mo- naten signifikant stärker abgefallen als bei der mit Plazebo behandelten Gruppe. Gupta berichtete ferner, daß

„Sekundärereignisse“ (zum Beispiel Reinfarkt, PTCA, CABG) nach 18 Monaten bei den mit Antibiotika statt Plazebo behandelten Patienten um zwei Drittel vermindert waren.

Dr. Enrique Gurfinkel (Buenos Aires) verglich in einer doppelblind geführten, randomisierten prospekti- ven Studie bei Patienten nach Herzin- farkt, aortokoronarer Bypassoperati- on, PTCA und bei instabiler Angina pectoris eine Zusatztherapie mit 150 mg Roxithromycin zweimal täglich über 30 Tage mit Plazebo. Bei allen Pa- tienten wurden die antithromboti- schen Maßnahmen, Lipidsenker und kardialen Therapien unverändert fort- geführt.

Zurückhaltung bei Antibiotika-Therapie Die beiden Gruppen waren hin- sichtlich der Risikofaktoren (Alter, männliches Geschlecht, Hypertonie, Dyslipoproteinämie und Diabetes) vergleichbar. Die Interimsanalyse deckte in der mit Roxithromycin be- handelten Gruppe von 59 Patienten ei- ne Risikoreduktion für ein akutes kar- diovaskuläres Ereignis von 34 Prozent gegenüber der mit Plazebo behandel- ten Gruppe von 55 Patienten auf.

Auch diese vorläufigen Daten spre- chen dafür, daß eine Kombination von etablierten Therapien mit einer gegen Chlamydia pneumoniae wirk- samen antimikrobiellen Therapie ernsthaft in Erwägung gezogen wer- den muß.

Prof. Wolfgang Stille, Initiator des Chlamydiensymposiums, war an- gesichts vieler offener Fragen jedoch

„stramm dagegen, nun wild zu Anti- biotika zu greifen“. Bevor der Einsatz der Medikamente zu rechtfertigen sei, müßten Studien definitiv belegen, daß ihre Anwendung tatsächlich die langfristige Prognose der behandel- ten Patienten verbessere. Stille warn- te auch vor der Gefahr der Entwick- lung von Resistenzen.

Umfangreiche klinische Studien werden nötig sein, um die zahlreichen offenen Fragen der Identifizierung von Risikopersonen, geeignete Kon- trollparameter für die Beurteilung des Therapieerfolges, den Zeitpunkt, die Effektivität und Indikationsberei-

che für eine antimikrobielle Therapie und deren optimale Behandlungsdau- er in der primären und sekundären Prävention kardiovaskulärer Erkran- kungen zu definieren.

Dr. med. E. Gabler-Sandberger

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