Archiv "Therapie der Herzinsuffizienz mit ACE-Hemmern" (10.09.1993)

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MEDIZIN ZUR FORTBILDUNG

Therapie der Herzinsuffizienz mit ACE-Hemmern

Helmut Drexler

H

erzinsuffizienz kann prinzipiell als das Unvermögen des Herzens charakterisiert werden, eine ausreichende Per- fusion aller Organe aufrecht zu erhalten. Um bei unzureichender oder abfallender Förderleistung des Her- zens den Perfusionsdruck der Orga- ne, insbesondere des Herzens und des Gehirns über einem kritischen Wert zu erhalten, setzen kardiale und in der Folge peripher zirkulatori- sche Kompensationsmechanismen ein. Neben einer Steigerung des Sym- pathikotonus wird auch das Renin- Angiotensin-System aktiviert. Dies führt zusammen mit dem gesteigerten Sympathikotonus zu einer peripheren Vasokonstriktion mit Reduk- tion der renalen Perfusion und intra- renaler Blutumverteilung. Dies be- günstigt zusammen mit dem Angiotensin-Il-vermittelten Anstieg von Aldosteron und ADH die Salz- und Wasserretention. Die peripher arterioläre Vasokonstriktion bewirkt eine Erhöhung des peripheren Ge- samtwiderstandes und führt damit zu einer Steigerung der sogenannten Nachlast, das heißt der Kraft, gegen die der Ventrikel das Schlagvolumen auswerfen muß. Eine erhöhte Nach- last erschwert somit die bereits verminderte Förderleistung des Her- zens. Dieser circulus vitiosus mit einer nicht adäquaten kompensatorischen peripheren Vasokonstriktion, welche die Progression der ventriku- lären Dysfunktion begünstigen dürf- te, kann mit Vasodilatantien, insbesondere jedoch mit den ACE-Hem- mern wirksam durchbrochen werden (Abbildung 1).

Pharmakokinetik

Die verfügbaren ACE-Hemmer unterscheiden sich durch ihre Affini- tät zum Angiotensin-Konversionsen-

Die Verfügbarkeit von ACE-Hemmern hat die Behandlungsmöglichkeiten von Patienten mit Herzinsuffizienz erheblich erweitert. Die ACE-Hem- mung ist das einzige Wirkungsprinzip bei chronischer Herzinsuffizienz, das nachgewiesenermaßen die klinische Symptomatik und insbesondere die Prognose signifikant verbessert. Auf- grund von großen kontrollierten Stu- dien kann heute empfohlen werden, daß alle Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und verminderter sy- stolischer Pumpfunktion mit ACE- Hemmern behandelt werden, unab- hängig vom Schweregrad der Sym- ptomatik. Darüber hinaus sollte der Einsatz von ACE-Hemmern in der subakuten Phase nach großem Herz- infarkt erwogen werden, sofern Post- infarktangina oder eine belastungs- induzierte Ischämie ausgeschlossen sind. Damit wird nicht nur die Pro- gnose gebessert und die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten redu- ziert, sondern auch die Zahl von Re- Infarkten vermindert.

zym (ACE) und durch die Form, in der sie verabreicht werden. Die meisten ACE-Hemmer werden als inaktive Pro-Substanzen verabreicht und in der Leber in aktive Metabolite um- gewandelt. Dies erklärt zum großen Teil den späten Wirkungseintritt und

Medizinische Klinik III, Universität Freiburg (Direktor: Prof. Dr. med. H. ^Just)

zum Teil auch die lange Wirkdauer (siehe Tabelle 1). Captopril ist ohne Umwandlung in der Leber voll wirksam, seine Resorption wird durch Nahrungsaufnahme um etwa 30 Pro- zent verzögert. Letzteres wird bei

„Prodrugs" nicht beobachtet. Bereits bei niedrigen Dosen (zum Beispiel 12 mg Captopril) wird oft eine fast komplette Inhibition des ACE erreicht;

bei Therapiebeginn bewirken höhere Dosen daher oft nur eine Verlänge- rung der Wirkdauer, nicht jedoch eine bessere Wirksamkeit; das heißt die Wirkdauer ist abhängig von der Dosis. Zur wirksamen Hemmung des gewebsständigen Renin-Angiotensin- Systems (siehe unten) dürften jedoch oft höhere Dosen erforderlich sein, wobei dies wahrscheinlich zur günsti- gen Langzeitwirkung der ACE-Hem- mer beiträgt. Alle zur Zeit verfügba- ren ACE-Hemmer werden vorwiegend renal ausgeschieden, so daß bei eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion notwendig ist. Fosi- nopril und Benazepril werden zusätz- lich hepatisch eliminiert, eine Dosis- reduktion ist hier wahrscheinlich erst bei deutlich eingeschränkter Nieren- funktion erforderlich (Tabelle 1).

Pharmakodynamik

Das Angiotension-Konversions- enzym (ACE) spaltet von Angioten- sin I zwei Aminosäuren ab und kata- lysiert so die Umwandlung in das bio- logisch aktive Angiotensin II. Gleich- zeitig spaltet das gleiche Enzym auch Bradykinin in inaktive Spaltproduk- te. Dies führt indirekt auch zur verminderten Synthese von Prostaglan- dinen (siehe Abbildung 2). ACE-Inhi- bitoren hemmen die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II.

Herrn Prof. Dr. H. Just zum 60. Geburtstag gewidmet.

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Herzmuskel- erkrankung

Auswurfleistung 1 Blutdruck ( )

periphere Vasokonstriktion Flüssigkeitsretention peripherer Widerstand

Nachlast t

kompensatorische Mechanismen

Sympathikus RAS t

10-20 renal, extra- renal*

Benazipril ja 60 24

(Cibacen®)

(Accupro®)

Quinapril ja 60-120 12-24

(Coversum®)

Perindopril ja 60-120 24

(Dynorm®)

Cilazapril ja 60-120 12-18

Enalapril ja 60-120 18 (Xanef®, Pres®)

Tabelle 1: Charakteristika der zugelassenen ACE-Hemmer Prosubstanz Wirkbeginn Wirkdauer

in Min in Std.

Dosierung Meta- in mg bolismus

Captopril nein 15-30** 8-12 (Loprin®, Ten-

sobon®)

(2)-4 vorwiegend renal (2,5)-5 renal***

20 renal

75-100 renal

10-20 renal

10-20 renal Lisinopril nein 60 24

(Acerbon®, Co- ric®)

Ramipril ja 60-120 48 (Delix®, Ves-

dil®)

2,5-5 vorwiegend renal

10-20 hepatisch u.

renal

Fosinopril ja 60 24

(Fosinorm®, Dynacil®)

Abbildung 1: Circulus vitiosus bei chronischer Herzinsuffizienz (Erläuterung siehe Text).

Dadurch fällt der Angiotensin-Il- Spiegel im Plasma und zum Teil im Gewebe ab. Da Angiotensin II ein starker Vasokonstriktor ist, bewirkt der Abfall des Angiotensins II eine arterielle Vasodilatation. Angiotensin II stimuliert auch die Ausschüttung von Aldosteron in den Nebennieren sowie die Freisetzung von Noradrenalin an den sympathischen Nervenendigun- gen. Bei Abfall des Angiotensin II wird also weniger Aldosteron freigesetzt beziehungsweise steht weniger Nor- adrenalin an den sympathischen Ner- venendigungen zur Verfügung. Dies hat eine geringere Vasokonstriktion

* Dosis-Reduktion bei glomerulärer-Infiltrationsrate < 30 IM /min, keine Dosisänderung bei Le- ber-CI

** Nahrungsaufnahme verzögert; *** Dosisreduktion bei Leberzirrhose empfohlen. Es ist jeweils eine mittlere bis maximale Dosis der verschiedenen ACE Hemmer angegeben; bezügl.

Dosierung siehe auch Text.

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und eine Abnahme des Symp athikoto- nus zur Folge. Da ACE-Hemmer auch den Abbau von Bradykinin hemmen, wird angenommen, daß die Bradyki- nin-Konzentration lokal ansteigt.

Aufgrund experimenteller Befunde geht man davon aus, daß ein Teil der ACE-Hemmerwirkungen indirekt durch Bradykinin und Prostaglandine vermittelt wird.

Alle Komponenten des Renin- Angiotensin-Systems zirkulieren im Plasma und stellen zusammen das klassische Plasma-Renin-Angioten- sin-System dar. Darüber hinaus läßt sich jedoch nachweisen, daß eine Reihe von Organen (unter anderem Niere, Gefäße, Herz, Gehirn) in der Lage sind, alle oder zumindest einen Teil der Komponenten des Renin- Angiotensin-Systems lokal zu synthe- tisieren, im Sinne eines gewebsstän- digen Renin-Angiotensin-Systems.

Stimuli wie Natriummangel, hormo- nelle Einflüsse oder hämodynami- sche Veränderungen aktivieren nicht das Plasma-Renin-Angiotensin-Sy- stem, sondern auch das gewebsstän- dige Renin-Angiotensin-System in einem Organ oder mehreren Organen, wie zum Beispiel Aktivierung des kar- dialen Renin-Angiotensin-Systems bei Herzhypertrophie und Herzinsuf- fizienz (siehe Abbildung 3). Vieles spricht dafür, daß die chronische An- wendung von ACE-Hemmern nicht allein über Hemmung des Plasma-Re- nin-Angiotensin-Systems, sondern

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Kallikrein Renin 1

I

Arachidonsäure Bradykinin

I

Angiotensin I I

Converting-

Enzym

1

Angiotensin-Rezeptor I

Vasokonstriktion * Sympathikotonus t Aldosteron-Freisetzung

ADH t inaktive

Peptide

I

^Kininogen

I

Angiotensinogen

I

Prostaglandine

I

Angiotensin II

Tabelle 2: Prävention von Krankenhausaufenthalten und Tod durch ACE-Hemmer Todesfälle

verhindert

Krankenhaus- aufenthalte

verhindert Stadium der Insuffizienz Studie

Schwere Insuffizienz (NYHA IV)

Mittlere Insuffizienz (NYHA II—III)

Geringe-asymptomatisch (NYHA I)

Postinfarkt (NYHA I)

Consensus SOLVD I SOLVD II

SAVE

160 17 5*

14

67 22 14

Zahlen pro 1000 über ein Jahr behandelte Patienten; das heißt bei Behandlung von 1000 Patien- ten jeweils über ein Jahr wird die oben genannte Zahl an Todesfällen beziehungsweise Kranken- hausaufenthalten durch Therapie mit ACE-Hemmer verhindert.

* nicht signifikant. NYHA: New York Heart Association, klinischer Schweregrad der Herzinsuf- fizienz; IV: Ruheinsuffizienz; II—III: schwere bis mittelschwere Insuffizienz; I: asympatoma- tisch, jedoch linksventrikuläre Dysfunktion.

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Abbildung 2: Kaskade und Interaktionen des Re- nin-Angiotensinsystems.

auch durch Inhibition dieser lokalen Renin-Angiotensin-Systeme wirkt.

Auch die klinische Wirksamkeit von ACE-Hemmern bei nicht aktiviertem Plasma-Renin-Angiotensin-System kann als Hinweis für die funktionelle Bedeutung des regional aktivierten, gewebsständigen Renin-Angiotensin- Systems betrachtet werden.

Wirkungen der ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz

ACE-Hemmer führen bei chronischer Herzinsuffizienz zu einer an- haltenden Verbesserung der Hämo- dynamik und der klinischen Sympto- matik. Der positive Effekt ist initial oft nur gering, die positive Wirkung kommt in der Regel erst nach Wo- chen oder Monaten voll zum Tragen.

Dem gilt es auch bei der klinischen Abschätzung der Wirksamkeit Rech- nung zu tragen, das heißt nicht etwa verfrühtes Absetzen wegen angebli- cher Wirkungslosigkeit. Es wird ver- mutet, daß das verzögerte Anspre- chen der ACE-Hemmer bei Patien- ten mit Herzinsuffizienz unter anderem mit funktionellen und strukturel- len Gefäßveränderungen zusammen- hängt. Nach experimentellen Unter- suchungen zu urteilen, vollzieht sich

stolische Kammerfunktion ist, das heißt die Effektivität bezüglich der Mortalität kommt insbesondere bei Patienten mit Ejektionsfraktionen

< 35 Prozent bis 40 Prozent zum Tra- gen. Die Effektivität der ACE-Hem- mer bezüglich der Mortalität ist auch vom Grad der Aktivierung neurohumoraler Systeme wie des Renin- Angiotensin-Systems und des sympathischen Systems abhängig. Eine Re- duktion der Mortalität tritt vorwiegend bei Patienten auf, bei denen eine Aktivierung neurohumoraler Sy- steme nachgewiesen werden kann.

Dies bedeutet jedoch nicht, daß Pa- tienten ohne Aktivierung neurohumoraler Systeme nicht von ACE- Hemmern in bezug auf ihre Sympto- matik profitieren können.

ACE-Inhibitoren bei koronarer Herzkrankheit oder nach

Myokardinfarkt

In der Mehrzahl der Fälle liegt der chronischen Herzinsuffizienz eine koronare Herzkrankheit mit Ver- lust von Myokard durch abgelaufene Herzinfarkte zugrunde. Re-Infarkte führen zu einem weiteren Verlust von kontraktionsfähigem Myokard und triggern unter anderem die Pro- gression der Herzinsuffizienz. In zwei großen, kontrollierten Studien an insgesamt mehr als 6000 Patienten die Wiederherstellung der Gefäß-

funktion beziehungsweise der Kapil- larendichte erst allmählich bei Lang- zeit-Therapie. Am Myokard führt die Hemmung des systemischen und wahrscheinlich des lokalen Renin- Angiotensin-Systems zur Regression der Myokardhypertrophie. Darüber hinaus wird aufgrund experimenteller Befunde diskutiert, daß ACE- Hemmer die Entstehung einer interstitiellen Fibrose hemmen beziehungsweise einen Rückgang des myokardialen Kollagengehaltes bewirken können. Beides würde zu einer Verbesserung der diastolischen Funktion beitragen (siehe unten).

Die Wirksamkeit der ACE-Hemmer ist umso besser, je schlechter die sy-

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A wurde beobachtet, daß Patienten

(linksventrikuläre Auswurffraktion

< 35 Prozent) unter ACE-Hemmern weniger Angina pectoris und Myo- kardinfarkte entwickeln. Diese Re- duktion lag bei beiden Studien bei 18 bis 20 Prozent und war hochsignifi- kant. Dies zeigt einen wichtigen prä- ventiven Effekt der ACE-Hemmer.

Eine Reduktion der Infarkte bedeutet auch eine Erhaltung der LV- Funktion und eine geringere Rate von Neuauftreten oder Progression von Herzinsuffizienz. Obwohl bislang nicht vollkommen klar ist, über wel- chen Mechanismus die Prävention von neuen Herzinfarkten zustande kommt, können prinzipiell alle bereits diskutierten Faktoren eine Rol- le spielen. Neuere experimentelle Untersuchungen sprechen auch für eine Verbesserung der Endothel- funktion beziehungsweise einen posi- tiven Effekt auf die Migration von Endothelzellen und deren Fähigkeit, den Plasminogenaktivator zu synthe- tisieren. Dies könnte dazu beitragen, daß bei kleinen Endothelläsionen (bei koronarer Herzkrankheit wahrscheinlich häufig) eine rasche Endo- thelialisierung erfolgt ohne Throm- benbildung. Inwieweit dieser positive Effekt der ACE-Hemmer auf die Re- Infarktrate auch bei Patienten mit noch weitgehend erhaltener LV- Funktion auftritt, wird zur Zeit kon- trovers diskutiert.

Der günstige Effekt von ACE- Hemmern auf die Prognose, die Zahl der Krankenhausaufenthalte und Re-Infarktrate wurde auch in der Postinfarktphase beobachtet; zumin- dest wenn bei Patienten mit großem Herzinfarkt ohne Zeichen der Herz- insuffizienz im subakuten Stadium mit ACE-Hemmern begonnen wird.

Da die günstige Wirkung unabhängig von anderen Medikamenten auftrat (zum Beispiel (3-Blockern) kann die Anwendung von ACE-Hemmern bei großem Herzinfarkt in der Postin- farktphase (fünf bis zehn Tage nach Infarkt) nach Ausschluß von Postin- farktangina beziehungsweise bela- stungsinduzierter Ischämie erwogen werden. Zu berücksichtigen ist allerdings, daß der präventive Effekt der ACE-Hemmer auf die Mortalität bei diesem Patientengut erst nach ein bis zwei Jahren spürbar wird, so daß der

Abbildung 3: Messung der lokalen Synthese des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE) im mensch- lichen Myokard mit quantitativer Polymerase-Ket- ten-Reaktion. Dargestellt sind Polymeraseketten- Reaktionsprodukte der ACE-PCR, mit Ethidium Bromid angefärbt.

A): Verdünnungsreihe von normalem Myokardge- webe (obere Reihe) und internem Standard (untere Reihe).

B):Verdünnungsreihe von insuffizientem Myokard- gewebe (obere Reihe) und internem Standard (untere Reihe). Man erkennt, daß die Anfärbung des in- ternen Standards in beiden Abbildungen (jeweils untere Reihe) etwa gleich ist; die Anfärbung im in- suffizienten Myokard ist stärker als im normalen Myokard. Dies zeigt, daß die lokale Synthese des An- giotensin-Konversionsenzyms im linken Herzventri- kel bei Herzinsuffizienz gesteigert ist. Die Hemmung dieses gesteigerten lokalen Renin-Angiotensin-Sy- stems durch ACE-Hemmer trägt möglicherweise zur Effektivität dieser Substanzen bei.

Tabelle 3: Nebenwirkungen

—Hypotonie

— Nierenfunktionsstörung (Anstieg des Kreatinins)

—Hyperkaliämie

— angioneurotisches Ödem (meist innerhalb der ersten 4 Wochen)

— trockener Husten

—Exanthem

—Geschmacksstörung

—Leukopenie (sehr selten)

—Anstieg von Leberenzymen

— Proteinurie

Einsatz der ACE-Hemmer wohl nur dann sinnvoll ist, wenn die Prognose nicht durch andere, schwerwiegende Organerkrankungen limitiert ist. Ein Einsatz von ACE-Hemmern in der Frühphase nach Myokardinfarkt (innerhalb 24 bis 48 Stunden) ist um- stritten und kann zur Zeit nicht allgemein empfohlen werden. Zu berück- sichtigen ist auch, daß ACE-Hemmer langwirksame Medikamente und daher in der Akutphase schlecht steuer- bar sind; letzteres ist bei ACE-Hem- mer-induzierter Hypotonie von Nachteil.

Bei Behandlung mit ACE-Hem- mern kann zu Beginn der Therapie jedoch auch Angina pectoris ausge- löst werden. Nach unseren Erfahrun- gen und der anderer Gruppen dürfte das Risiko bei Patienten mit niedrigem Blutdruck und koronarer Drei- gefäßerkrankung erhöht sein, insbesondere wenn die Myokardperfusion von einem kritischen Perfusions- druck an einer hochgradigen Stenose abhängig ist. Obwohl ACE-Hemmer auch zur Behandlung der Angina pectoris vorgeschlagen und einge- setzt wurden, sind die Erfahrungen und Berichte diesbezüglich kontro- vers, so daß eine allgemeine Empfeh- lung nicht gerechtfertigt erscheint.

Der positive Effekt der ACE-Hem- mer auf Belastungsangina kann jedoch bei gleichzeitiger Therapie mit Nitraten zum Tragen kommen, da durch ACE-Hemmer die Entstehung einer Nitrattoleranz partiell vermieden werden kann.

LV-Hypertrophie und diastolische Funktion Experimentelle und klinische Studien zeigen, daß ACE-Hemmer die Myokardhypertrophie bei Patien- ten mit Hypertonie reduzieren. Ex- perimentelle Untersuchungen bele- gen auch, daß die Entstehung der kompensatorischen Hypertrophie, zum Beispiel nach abgelaufenem gro- ßen Myokardinfarkt, unter ACE- Hemmern begrenzt wird. Die Links- herzhypertrophie führt oft zu einer sogenannten diastolischen Dysfunk- tion. Dieser Begriff beschreibt eine Funktionsstörung der Herzkammer, bei der die Erschlaffung und damit

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Herzinsuffizienz

Herzminutenvolumen

renale Minderperfusion Na-Restriktion

Diuretika

Prostaglandine Angiotensin II

SVR renale Na und H2O

Ausscheidung Renaler Flow

4.

Dilatation Konstriktion V. afferens V. efferens

GFR I

efferente Arteriole afferente

Arteriole

Mittlerer Filtrations-

druck

4

Glomerulum Filtrat (GFR) MEDIZIN

die Füllung des linken Ventrikels in der Diastole behindert ist. Im Früh- stadium kommt es oft zunächst nur zu einer eingeschränkten Relaxation, später insbesondere bei zunehmen- der interstitieller Fibrose zur erhöh- ten Steifigkeit der Herzkammer.

Man nimmt heute an, daß eine vorwiegend diastolische Funktionsstö- rung des linken Ventrikels in rund 10 bis 30 Prozent der Fälle von chronischer Herzinsuffizienz zugrundeliegt, bei weitgehend erhaltener systolischer Pumpfunktion. Typischerweise sind dies ältere Patienten mit ana- mnestisch langjähriger Hypertonie, Hypertrophiezeichen im EKG, jedoch normal großem Herzen, aber Lungenstauung im Röntgenbild. Im Zweifelsfalle kann durch die Dopp- ler-Echokardiographie in der Regel nichtinvasiv die Diagnose gestellt werden. Aufgrund der Compliance- Störung als Folge der verminderten Dehnbarkeit des Ventrikels steigt der Druck im kleinen Kreislauf an

Abbildung 4: Intrarenale Kompensationsmechanis- men bei Herzinsuffizienz. Das verminderte Herz- minutenvolumen führt zur renalen Minderperfusi- on ; das Glomerulumfiltrat wird durch Angiotensin- II-vermittelte Vasokonstriktion des Vas efferens aufrechterhalten bei gleichzeitiger Dilatation des Vas afferens durch dilatierende Prostaglandine.

Die Perfusion und Filtrationsfraktion innerhalb des Glomerulums wird also durch Vasodilatation proximal des Glomerulums plus Vasokonstriktion

ZUR FORTBILDUNG

und trägt zur pulmonalen Stauung und Dyspnoe bei. Mit dem Rückgang der LV-Hypertrophie unter ACE-In- hibitoren ist somit eine Verbesserung der diastolischen Funktion zu erwar- ten. Obwohl aufgrund theoretischer Überlegungen und experimenteller Befunde ACE-Hemmer bei diastolischer Dysfunktion günstige Effekte erzielen sollten, liegen zur Zeit noch keine größeren, kontrollierten Studi- en vor, die die Verbesserung der diastolischen Funktion am Herzen zwei- felsfrei nachgewiesen haben. Auch der experimentelle Nachweis der In- hibition beziehungsweise Reparation einer verstärkten interstitiellen Myo- kardfibrose bedarf einer kritischen klinischen Evaluierung, bevor dieses pathophysiologisch und wissenschaft- lich interessante Konzept auf die klinische Praxis übertragen werden kann. Dagegen sind bei Vorliegen einer arteriellen Hypertonie mit links- ventrikulärer Hypertrophie und diastolischer Dysfunktion die ACE-

distal des Glomerulums bewirkt. Natriumrestrikti- on und/oder Diuretika aktivieren zusätzlich das Renin-Angiotensin-System und verstärken die An- giotensin-Il-vermittelte Vasokonstriktion. Bei schwerer Herzinsuffizienz, Hypotonie, Exsikkose und Diuretikavorbehandlung ist die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) Angiotensin-Il-abhängig ; durch ACE^-Hemmer nimmt der Druckgradient zwi- chen Vas afferens und efferens (proximal-distal) des Glomerulus ab, da die Vasokonstriktion des Vas efferens wegfällt (Abfall des Angiotensin II).

Werden zusätzlich nichtsteroidale Antiphlogistika (Indomethacin, Aspirin etc.) verabreicht, wird auch die vasodilatierende Wirkung der Prostaglandine am Vas afferens abgeschwächt. Dies kann zusätz- lich zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion beitragen.

Hemmer (neben Ca-Antagonisten und (3-Blockern) besonders vorteil- haft.

ACE-Hemmer bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei der Therapie von herzinsuffizienten Patienten mit ACE-Hem- mern muß die Nierenfunktion beach- tet werden. Bei exsikkierten Patien- ten oder allgemein bei prärenaler Niereninsuffizienz, zum Beispiel unter hochdosierter Diuretikadosierung oder bei Hyponatriämie ist das Re- nin-Angiotensin-System aktiviert. In dieser Situation ist der arterielle Blutdruck und insbesondere die glo- meruläre Filtration (über Vasokon- striktion des Vas efferens) Angioten- sin-II-abhängig. Eine komplette Inhi- bition des Renin-Angiotensin-Sy- stems kann daher zu starkem Abfall des Blutdrucks und zur Abnahme des Glomerulumfiltrats führen (verglei- che Legende zu Abbildung 4).

Bei Patienten mit Herzinsuffi- zienz und gleichzeitig vorliegender Nierenerkrankung mit Funktionsstö- rung (erhöhtes Serumkreatinin) ist die Anwendung der ACE-Hemmer risikoarm, jedoch scheint die Effekti- vität der ACE-Hemmer begrenzt zu sein. Dies gilt nicht für Patienten mit Diabetes, hier ist die klinische Wirk- samkeit voll erhalten, jedoch das Ri- siko bezüglich der Verschlechterung der Nierenfunktion erhöht. Experi- mentelle und erste klinische Untersu- chungen sprechen dafür, daß ACE- Hemmer die Progression der Nieren- insuffizienz verzögern können (obwohl ein statistisch klarer Vorteil ge- genüber anderen Vasodilatantien noch nicht gesichert ist). Bei Diabe- tes wurde ein günstiger Effekt der ACE-Hemmer auf die Albuminurie und Mikroalbuminurie gezeigt.

Bei Patienten mit Herzinsuffi- zienz insbesondere unter ACE-Hem- mertherapie sollten nicht steroidale Antiphlogistika soweit wie möglich vermieden werden, um die günstige Wirkung der Prostaglandine nicht zu blockieren. Bei eingeschränkter Nie- renfunktion muß außerdem bei den meisten ACE-Hemmern eine Dosis-

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reduktion vorgenommen werden (siehe Tabelle 1). Als Faustregel kann für langwirkende ACE-Hemmer gel- ten (Ausnahme Fosinopril und Bena- zepril), daß die übliche Tagesdosis multpliziert wird mit der Kreatinin- Clearance, geteilt durch 100. Capto- pril sollte bei einem Serumkreatinin von 1,5 mg% auf 50 mg, bei Kreatinin 1,5 bis 3,5 auf 25 mg, bei Serumkrea- tinin über 3,5 auf 12,5 mg/die redu- ziert werden.

Unterschiede zwischen verschiedenen

ACE-Inhibitoren?

Die Blockierung des Plasma-Re- nin-Angiotensin-Systems wird durch alle im Handel verfügbaren ACE- Hemmer erreicht. Dagegen zeichnen sich Unterschiede ab in der Blockie- rung des gewebsständigen Renin-An- giotensin-Systems verschiedener Or- gane. Dies gilt gleichermaßen für das lokale, kardiale als auch das vaskuläre Renin-Angiotensin-System. Obwohl das gewebsständige Renin-Angio- tensin-System in vielen Organen nach- weisbar ist (unter anderem in der Niere, Nebenniere, Herz, Gehirn, Lunge), ist der Stellenwert des ge-

Indikationen,

Kombinationen und Wechselwirkungen

ACE-Hemmer sind bei allen Pa- tienten mit chronischer Herzinsuffizienz und systolischer Pumpdysfunktion indi- ziert. Die Langzeittherapie verbessert die Symptomatik der Patienten, die körperliche Leistungsfähigkeit, redu- ziert die Häufigkeit von Kranken- hausaufenthalten wegen kardialer Dekompensation und steigert dar- über hinaus die Prognose der Patien- ten (vergleiche Tabelle 2). Da Kran- kenhausaufenthalte einen hohen Prozentsatz der Kosten einer Lang- zeittherapie von herzinsuffizienten Patienten ausmachen, könnte die Langzeittherapie mit den zur Zeit noch teuren ACE-Hemmern sogar kostengünstig oder zumindest ko- stenneutral sein.

Tabelle 4: Kontraindikationen für ACE-Hemmer

— Gravidität

— angioneurotisches Ödem

— beidseitige Nierenarterien- stenose

— hochgradige Herzklappen- stenosen

— Kollagenosen (strenge Indi- kation und Überwachung)

—Transplantniere

websständigen Renin-Angiotensin- Systems noch nicht abschätzbar. Die zur Zeit vorliegenden experimentellen Daten stellen jedoch keine sichere, klinisch relevante Grundlage für den differentialtherapeutischen Einsatz von ACE-Inhibitoren dar. Bis zum überzeugenden, klinischen Beweis des Gegenteils kann daher von einem Klasseneffekt der ACE-Hemmer aus- gegangen werden. Zur Zeit sind vom Bundesgesundheitsamt allerdings nur Captopril, Enalapril und Lisinopril für die Indikation „Therapie der Herzin- suffizienz" zugelassen. Die verfügba- ren ACE-Hemmer unterscheiden sich, wie bereits erwähnt, in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften, insbesondere in ihrer Wirkdauer.

Bei leichten Stadien der Herzin- suffizienz werden ACE-Hemmer in der Regel mit Diuretika und/oder Di- gitalis kombiniert. Welcher Kombi- nation der Vorzug gegeben werden sollte, hängt von Ätiologie, Art und Schweregrad der Herzinsuffizienz ab; bei Odemneigung und/oder Lun- genstauung, insbesondere bei über- wiegend diastolischer Dysfunktion wird man die Kombination mit Diu- retika bevorzugen, bei Vorliegen von Vorhofflimmern oder stark reduzier- ter systolischer Pumpfunktion die Kombination mit Digitalis. Bei schwerer klinischer Symptomatik sollte die Dreierkombination von ACE-Hemmer, Diuretika und Digi- talis zum Einsatz kommen. Bei asymptomatischen Patienten mit erheblich verminderter systolischer Kammerfunktion (Auswurffraktion

< 35 Prozent) sollte nach heutiger Erkenntnis die Monotherapie mit

ACE-Hemmer erwogen werden, insbesondere bei jüngeren Patienten mit großem Ventrikel, verminderter Leistungsfähigkeit am Fahrradergo- meter, beziehungsweise passager klinischer Symptomatik in der Anamne- se (zum Beispiel im Rahmen eines paroxysmalen Vorhofflimmerns).

Die klinische Wirksamkeit der ACE-Hemmer wird durch gleichzeitige Anwendung von Diuretika ver- stärkt, da bei vermindert zirkulieren- dem Blutvolumen das Renin-Angio- tensin-System aktiviert wird. Hinge- gen wird durch nichtsteroidale An- tiphlogistika (inklusive Aspirin) die Wirksamkeit der ACE-Hemmer zumindest vorübergehend vermindert.

Auch die Gefahr der Nierenfunkti- onsverschlechterung wird durch gleichzeitige Anwendung von nicht- steroidalen Antiphlogistika und ACE-Hemmer erhöht (siehe Legen- de zu Abbildung 4). ACE-Hemmer verbessern die Insulinsensitivität, so daß bei Therapie des Typ-Il-Dia- betes mit ACE-Hemmern und oralen Antidiabetika die Blutzuckerwerte geringfügig abfallen können. Der blutzuckersenkende Effekt wird mit lokal erhöhten Bradykininspiegeln unter ACE-Hemmertherapie erklärt, nimmt jedoch selten ein stärkeres Ausmaß an. ACE-Hemmer sind auch bezüglich der Serumlipide „stoff- wechselneutral", das heißt, es kommt unter ACE-Hemmern nicht zum An- stieg von Cholesterin und Neutralfet- ten.

Nebenwirkungen

Die wichtigsten Nebenwirkun- gen sind Hypotonie, Verschlechte- rung der Nierenfunktion bis hin zum akuten Nierenversagen, trockener Husten und das sehr seltene, dann jedoch unter Umständen lebensgefähr- liche angioneurotische Ödem (Tabel- le 3). Das Risiko der Hypotonie und Abfall der Nierenfunktion hängen eng mit der Inhibition des Renin-An- giotensin-Systems zusammen. Bei stark aktiviertem Renin-Angiotensin- System ist der arterielle Blutdruck und die renale Perfusion zumindest partiell Angiotensin-Il-abhängig.

Durch Hemmung des Angiotensin- Konversionsenzyms kann in diesen

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MEDIZIN

Fällen das Plasma-Angiotensin-II rasch abfallen und so Hypotonie und Abfall der glomerulären Filtrations- rate zur Folge haben. Bei intensiver Diuretikavorbehandlung, bilateraler Nierenarterienstenose, schwerer Herzinsuffizienz, Hyponatriämie (<

132 mmol) oder Exsikkose liegt in der Regel ein stark aktiviertes Plas- ma-Renin-Angiotensin-System vor, so daß hier beim Einsatz von ACE- Hemmern besondere Vorsicht gebo- ten ist (stationäre Einstellung, vorhe- riges Absetzen oder Dosisreduktion von Diuretika vor Therapiebeginn).

Die Häufigkeit des trockenen Husten wurde in den achtziger Jah- ren unterschätzt; während die Inten- sität bei längerer Anwendung rück- läufig sein kann, ist gelegentlich das Absetzen des Präparats notwendig.

In Einzelfällen tritt diese Nebenwir- kung nach Umsetzen auf einen anderen ACE-Hemmer nicht mehr auf, so daß ein Versuch gerechtfertigt erscheint. Kontraindikationen für ACE- Hemmer sind in Tabelle 4 dargestellt.

Dosierung

In allen großen, randomisierten Studien zur Therapie der Herzinsuf- fizienz wurde die klinische Wirksam- keit insbesondere in bezug auf die Prognose unter Verwendung von hohen Dosen nachgewiesen; zum Bei- spiel 15 bis 20 mg Enalapril beziehungsweise 75 bis 150 mg Captopril.

Demgegenüber werden heute in der klinischen Praxis weitaus niedrigere Dosen verwandt unter der Annahme, daß niedrige Dosen einen ähnlich po- sitiven Langzeiteffekt haben wie die oben genannten höheren Dosierun- gen bei gleichzeitiger Vermeidung oder zumindest Reduktion von uner- wünschten Nebenwirkungen. Beides ist keineswegs nachgewiesen. Viel- mehr können Hypotonie und/oder Verschlechterung der Nierenfunkti- on bereits bei niedrigen Dosen auftreten, eine sichere Beziehung von Dosis zu Nebenwirkungsrate wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht nachgewiesen. Hingegen deu- ten experimentelle und erste klinische Daten darauf hin, daß die Wirk- samkeit der ACE-Hemmer insbesondere in bezug auf die Prognose erst

ZUR FORTBILDUNG

bei höherer Dosierung (entspre- chend den Dosen der großen Studi- en) zum Tragen kommt. Zum jetzi- gen Zeitpunkt erscheint es daher empfehlenswert, die Dosis über Wo- chen zu steigern, soweit der Patient dies ohne Nebenwirkungen (insbesondere Hypotension, Schwindel,

Praktische Anwendung

• Keine starke Ausschwem- mung mit Diuretika und stark koch- salzarmer Kost bei Therapiebeginn mit ACE-Hemmern.

O Initial niedrige Dosis anwen- den, zum Beispiel das kurzwirksame Captopril: 6,25 mg mit Überwachung des Blutdrucks über 90 Minuten (bei allen anderen ACE-Hemmern länge- re Überwachung notwendig). Da- nach Dosissteigerung oder Umset- zung auf langwirksamen ACE-Hem- mer.

1)

Bei Risikopatienten Einlei- tung der ACE-Hemmer Therapie unter stationären Bedingungen. Hierzu gehören:

a) Patienten mit sehr schwerer Herz- insuffizienz, insbesondere wenn sie unter hochdosierter Diuretikathe- rapie stehen.

b) Patienten mit Hyponatriämie (<

132 mmol)

c) Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin > 3 bis 3,5 mg%)

d) Patienten mit niedrigem Blut- druck (< 100 mmHg systolisch)

Nach Einleitung der ACE-Hem- mertherapie kann ein Anstieg des Se- rumkreatinins eintreten, wobei ein 20- bis 25prozentiger Anstieg eine wirksame intrarenale ACE-Hem- mung anzeigt und unbedenklich ist.

Ein Anstieg um 0,5 mg Prozent kann toleriert werden und normalisiert sich häufig im weiteren Verlauf der Behandlung. Ein unerwünschter starker Anstieg kann in der Regel durch Dosisreduktion oder Absetzen des Diuretikums, Aufgabe der Salzre- striktion und vorübergehendes Ab- setzen oder eventuelle Dosisredukti- on des ACE-Hemmers vermieden werden. Unter Berücksichtigung dieser Vorsichtsmaßnahmen sind sym- ptomatische Hypotonie als auch die Verschlechterung der Nierenfunkti-

Anstieg des Serumkreatinins und Se- rumkaliums) toleriert; als empfohle- ne (maximale) Dosierung sollte 20 mg Enalapril oder Lisinopril beziehungsweise 75 bis 100 mg Captopril beziehungsweise äquipotente Dosen der übrigen ACE-Hemmer ange- strebt werden (vergleiche Tabelle 1).

an sehr selten (< 2 Prozent). Es han- delt sich nicht um toxische oder im- munologische Wirkungen der ACE- Hemmer. Diese Nebenwirkungen sind vielmehr Folge der intrarenalen hämodynamischen Wirkung der ACE-Hemmer. Weiterhin ist zu be- achten, daß unter ACE-Hemmern eine Hyperkaliämie auftreten kann, dies insbesondere dann, wenn mit ka- liumsparenden Diuretika beziehungsweise Spironolacton gleichzeitig behandelt wird. Auch diese Ne- benwirkung der ACE-Hemmer ist eng mit der Blockade des Renin-An- gioterisin-Systems verknüpft, denn es wird weniger Angiotensin gebildet, welches seinerseits die Aldosteron- produktion stimuliert.

Deutsches Ärzteblatt

90 (1993) A 1-2316-2325 [Heft 36]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonder- druck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift des Verfassers

Prof. Dr. med. Helmut Drexler Medizinische Klinik III Universität Freiburg Hugstetterstr. 55 79106 Freiburg

Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 36, 10. September 1993 (53) A1-2325