Strukturen, Funktionen und Funk- tionsstrukturen in einem System miteinander verknüpft, verflochten und verwoben sind, um so höher ist dessen Komplexitätsgrad. Mit stei- gender Komplexität wird es immer schwieriger, bestimmte Parameter
eines Systems zu manipulieren, ohne daß andere Größen zum Teil erheb- liche und unvorhersehbare „Störun- gen" erfahren. Dies hat eine weit- reichende Konsequenz: Komplexe Systeme und Phänomene sind nicht vollständig determinierbar und dem- zufolge auch nicht vollständig be- schreibbar.
In der Quantenmechanik liegt mit Blick auf die Heisenbergsche Unschärferelation eine analoge Si- tuation vor. Beispielsweise lassen sich wegen des Prinzips „Störung`
und Impuls eines Teilchens nicht gleichzeitig beliebig genau messen.
Die nicht vollständige Determi- nierbarkeit komplexer Systeme läßt sich an einer klinischen Studie auf- zeigen. Daß eine bestimmte Anzahl von Patienten mit erhöhten Chole- sterin-Werten von einer lipidsenken- den Medikation profitiert, steht auf- grund der LRC-CPPT-Studie zwei- felsfrei fest. Hingegen muß die Fra- ge offenbleiben, in welchem Ver- hältnis der vorhandene Nutzen zu all den Risiken steht, welche das ge- samte medikamentös behandelte Pa- tientenkollektiv eingehen mußte.
Wie wichtig dieser Gesichtspunkt ist, belegt die berühmte MRFIT- Studie (Multiple Risk Factor Inter- vention Trial). Danach wies die Pa- tientengruppe mit leichter Hyperto- nie und koexistenten EKG-Anoma- lien unter der antihypertensiven Therapie eine höhere Mortalitätsra- te als die Kontrollen auf.
Da bei jeder Therapie neben der erwünschten Wirkung auch
„Störungen" in Form von weiteren, erwünschten und unerwünschten Ef- fekten auftreten, müssen in der Me-
dizin - ebenso wie in der Quanten- mechanik - Variablen existieren, welche so miteinander verbunden sind, daß eine genaue Kenntnis der einen Größe mit einer entsprechen- den Unkenntnis der anderen einher- geht. Solche Variablen werden in
der Physik als „inkompatibel - be- zeichnet.
Der Begriff „Störung" kann in diesem Zusammenhang gar nicht weit genug gefaßt werden. Ein kon- kretes Beispiel: Im Rahmen der MRFIT-Studie wurde die eine Gruppe infarktgefährdeter Männer einem strengen Regime von Präven- tivmaßnahmen unterworfen. Dem- gegenüber wurde die gleich große Kontrollgruppe von Risikopatienten mit gängigen Rezepten und Rat- schlägen vom Hausarzt bedacht.
Das Ergebnis ließ keinen besonde- ren Nutzen der Intensivprophylaxe erkennen. Eine mögliche Ursache für diesen unerwarteten Befund: ei- ne „Störung" des Versuchsablaufes in der „Hausarzt-Gruppe" . Es muß nämlich davon ausgegangen werden, daß nicht wenige dieser Patienten - nachdem sie über Sinn und Zweck der Studie aufgeklärt worden waren - ihren hohen Risikostatus durch Änderung ihrer Lebensgewohn- heiten zu beeinflussen versuchten, um auf diese Weise ein ihrer Mei- nung nach vorhandenes therapeuti- sches Defizit zu kompensieren.
Nicht zuletzt aufgrund unserer Ausbildung sind wir gewohnt, uns beim rationalen Denken der klassi- schen Logik zu bedienen. Dabei wird jedoch ganz allgemein überse- hen, daß nur kompatible Größen klassisch-logisch miteinander ver- knüpft werden dürfen. Ist diese Vor- aussetzung nicht erfüllt, muß man, wie in der Quantenmechanik, auf die Quantenlogik zurückgreifen.
Im Gegensatz zur klassischen Logik mit ihren unerbittlichen Ent- weder-oder-Entscheidungen bezieht
die Quantenlogik eher dem Wesen der Komplementarität entsprechen- de Sowohl-als-auch-Positionen. Sie verzichtet daher auf die Frage, ob ei- ne Lipidsenkung sinnvoll ist oder nicht, sondern versucht, denjenigen Personenkreis einzugrenzen, der mit hoher Wahrscheinlichkeit aus dieser Maßnahme einen Nutzen zieht.
Damit wird verständlich, warum bei klinischen Großstudien die eine oder andere Frage unbeantwortet bleiben muß. Studien dieser Art können dem Arzt keine Patentre- zepte an die Hand geben. Sehr wohl aber vermögen sie ihm die Entschei- dung darüber zu erleichtern, wel- ches Therapie-Konzept für einen in- dividuellen Patienten und seine Krankheit optimal sein dürfte.
Literatur
1. The Lipid Research Clinics Coronary Pri- mary Prevention Trial Results, JAMA 251 (1984) 351-364, 365-374
2. Multiple Risk Factor Intervention Trial.
Risk Factor Changes and Mortality Results, JAMA 248 (1982) 1465-1477
Anschrift des Verfassers:
Dr. rer. nat. Ortwin F. Schäfer Philippsbergstraße 27
6200 Wiesbaden
_Kommentar
Kritik am
quantenmechanischen Ansatz zur Beurteilung
klinischer Großstudien
Interventionsstudien in bezug auf die Verhütung der vorzeitigen koronaren Herzkrankheit scheinen heutzutage eine beliebte Zielscheibe für Angriffe zu sein. Zuerst ist es wichtig, die Tatsachen festzuhalten.
Vermutlich als Beispiel für „Glanz`
die Lipidsenker-(LRC-CPPT-) Studie angeführt, als Beispiel für
„Elend" die MRFIT-Studie. Sogar das Glanzbeispiel sei „Gegenstand heftigster Kritik und nicht enden wollender Diskussion" . Demge- genüber ist zu sagen, daß die LRC- Studie von berufener Seite keiner
pir
Die Variablen in klinischen Studien sind nicht kompatibel
und daher für klassisch-logische Ven<nüpfungen unbrauchbar.
Dt. Ärztebl. 84, Heft 3, 14. Januar 1987 (41) A-89
Komplexe Systeme lassen sich innerhalb von Grenzen voraus- sagbar wandeln! Sonst gäbe es überhaupt keine Präventivmedizin.
Kritik ausgesetzt ist. Zur Diskussion steht nur, ob die positiven Resultate bei den Probanden mit Hyperchole- sterinämie auch auf die Gesamtbe- völkerung bezogen werden können.
Die LRC-Studie hat nicht nur gezeigt, daß Lipidsenkung das Koro- narkrankheitsrisiko für das Gesamt- kollektiv um etwa 20 Prozent senkt,
Klinische Großstudien erfüllen die in sie ge- setzten Erwartungen, oder sie tun es nicht!
sondern daß bei Teilnehmern, die gewissenhaft die volle Dose des Li- pidsenkers einnahmen, das Risiko auf fast 50 Prozent reduziert wurde.
Mindestens ebenso wichtig sind noch nicht publizierte Daten, welche zeigen, daß sogar in der Vergleichs- gruppe, die „nur" diätetisch behan- delt wurde, der Grad der Lipidsen- kung meist signifikant, je nach der Definition von Koronarkrankheit mit Erniedrigung des Koronar- krankheitsrisikos korreliert war.
Deshalb stellt sich die Frage über- haupt nicht, ob die „ . . . Regeln der klassischen Logik . . . bei der Behandlung komplexer Systeme.. . Schiffbruch erleiden" , denn sie sind nicht in Frage gestellt. Die Studie hat einfach die erhofften Resultate gezeitigt!
Bei der MRFIT-Studie wurde die Hoffnung bekanntlich nicht er- füllt, aber es ist zweifelhaft, so be- dauerlich das Resultat auch ist, ob man von „Elend" sprechen sollte.
Wenn die problematische Gruppe von Hypertonikern mit EKG-Ver- änderungen von der Analyse ausge- klammert werden, ergibt sich ein po- sitives Resultat, welches der im vor- aus berechneten, erhofften Reduk- tion des Koronarkrankheitsrisikos entspricht (1). Wahrscheinlich ging bei der Randomisierung etwas schief, weil paradoxerweise in der Vergleichsgruppe Hypertoniker mit normalem EKG eine höhere Koro- narkrankheitsmortalität aufwiesen als Hypertoniker mit EKG-Verän- derungen.
Natürlich wäre es unverantwort- lich, auf Grund solcher Überlegun- gen zu sagen, daß die Studie in Wirklichkeit positiv ausfiel. Ebenso unverantwortlich wäre es jedoch zu behaupten, daß das Resultat negativ war und zeigte, daß die Prävention nichts bringt, wie man es nicht sel- ten hört. Jedenfalls ist die Bezeich- nung „Elend" hinsichtlich der MRFIT-Studie unberechtigt, und die Befunde sind kein Zeichen da- für, daß die „klassische Logik`
erlitt. Überhaupt ist die Dramatisierung dieses ganzen Ge- biets, wie sie sich in Schlagzeilen wie
„Glanz und Elend" ausdrückt, be- dauerlich, so poetisch und anzie- hend dieser Titel auch ist. Der ame- rikanische Wissenschaftler D. S.
Fredrickson bezeichnete große In- terventionsstudien an ihrer Wiege einmal als „indispensable ordeals", was man als „unentbehrliche Prü- fungen" übersetzen könnte, wobei das Wort „Prüfung" in Deutsch in diesem Zusammenhang einen dop- pelt richtigen Sinn hat. Solche Stu- dien erfordern auch Mut, Tatkraft, Begeisterungsfähigkeit, Einsatz und Aufwand sowie eine große Kenntnis der Methodik.
Es ist erstaunlich, daß diesen Studien nicht mehr Achtung gezollt wird und daß die Kritik die Aner- kennung der Leistungen manchmal überschattet. Sie sind von höchstem Verantwortungsgefühl getragen und bringen weder Ruhm und Glanz noch Elend.
Die zur Diskussion stehende Kritik ist besonders wesentlich, denn sie rüttelt nicht, wie meistens, an technischen Einzelheiten, son- dern am gesamten Konzept. Es wird die These aufgestellt, daß komplexe Systeme nicht vollständig determi- nierbar sind und daß Versuche, sie zu beeinflussen, wie in Interven- tionsstudien, zwangsläufig zu Resul-
taten führen müssen, die sich einer kausalen Analyse und Interpretation entziehen. Die These ist betörend, weil sie eine Einheit zwischen biolo- gischen Systemen und der Atomphy- sik sieht und somit dem Wesen der Natur näherzukommen sucht. Die Bezugnahme auf Heisenbergs Un- schärferelation ist besonders für Epidemiologen (die Grundwissen- schaftler der Präventivmedizin) ein- leuchtend, denn die Beziehungen zwischen Mensch und Umwelt un- terliegen ebenfalls nicht starren Ge- setzmäßigkeiten, sondern befinden sich je nach Ort und Zeit in einem dynamischen Gleichgewicht. Somit handelt es sich nicht um die Gewiß- heit, sondern die Wahrscheinlich- keit, ob ein bestimmtes Ereignis ein- tritt oder nicht.
In diesem Zusammenhang hat die Schrödingersche Wellenmecha- nik vielleicht eine direktere Bezie- hung zur vorliegenden Problematik als der quantenmechanische Ansatz von Heisinger und Pauli. Beide Be- trachtungen sind äquivalent und füh- ren zu ähnlichen Lösungen mit dem Unterschied, daß das Heisenberg- sche Prinzip rein indeterministisch ist, während Schrödingers Funktion es mindestens erlaubt, der Position eines Teilchens zu bestimmter Zeit und an einem bestimmten Ort eine Wahrscheinlichkeit zuzuordnen. Die Parallele zu einer Interventionsstu- die wäre, daß der Unterschied zwi- schen der experimentellen und der Vergleichsgruppe mit einer statisti-
schen Wahrscheinlichkeit signifikant ist oder nicht.
In der Biologie sind diese Ge- dankengänge nicht vollkommen neu, obwohl sie eher die Stabilität von Systemen betonen und somit mehr in die Richtung von Determi- nismus weisen. Um ihre Integrität zu bewahren und sich zu schützen, müssen Lebewesen Kompensations- A-90 (42) Dt. Ärztebl. 84, Heft 3, 14. Januar 1987
Klinische Großstudien geben dem Arzt lediglich Mittel in die Hand, die den Erfolg einer Be- handlung bei einem individuellen Pa- tienten wahrscheinlicher machen.
mechanismen für äußere Störungen besitzen. Das ist der Sinn von Clau- de Bernards „milieu Interieur` und Walter Cannons „Homoeostase".
In seinem Buch „The Mirage of Health" sagt Rene Dubos vom Rok- kefeller Institute, daß die Natur zu- rückschlägt, wenn das ökologische Gleichgewicht gestört wird. Man braucht deshalb nicht unbedingt auf die Quantenmechanik zurückzugrei- fen, um verwandten Überlegungen zu begegnen, obwohl dadurch das Verständnis bereichert wird.
Dr. Schäfers These stimmt wohl naturphilosophisch. Die Frage ist je-
doch, ob sie in einem praktischen Ausmaß stimmt. Wahrscheinlich nicht, denn es gibt unzählige Bei- spiele in der Medizin, daß ein be- stimmter Eingriff mit einer feststell- baren Wahrscheinlichkeit eine vor- auszusagende Folge hat. Zugegebe- nermaßen stellen chronische Krank- heiten, wie die Koronarkrankheit, ein besonderes Problem dar, denn sie haben multiple Ursachen, die in komplexen Systemen verknüpft sind
— genau so, wie es im „Glanz-und- Elend"-Artikel heißt. Trotzdem sind die LRC- und MRFIT-Studien keineswegs die einzigen, die vermu- ten lassen, daß Beeinflussung eines oder mehrerer Risikofaktoren zur Reduktion des Krankheitsrisikos führt — und es sei wiederholt, daß die LRC-Studie im Einklang mit dieser Behauptung steht und die MRFIT- Studie ihr nicht widerspricht.
Ebenso wichtig wie Interven- tionsstudien sind die Beobachtun- gen, daß die Häufigkeit der Koro- narkrankheit international und in verschiedenen sozialen Gruppen in- nerhalb des gleichen Landes große Unterschiede aufweist, wie auch die sekulären Veränderungen in der Mortalität (2). Dies alles weist dar-
auf hin, daß diese komplexen Syste- me doch innerhalb von Grenzen vor- aussagbar verwandelt werden kön- nen. Sonst gäbe es ja, ad absurdum geführt, überhaupt keine Präventiv- medizin! Worum es letztendlich geht, ist der Nachweis kausaler Zu- sammenhänge zwischen Risikofak- toren und der Krankheit selbst. In dieser Kette sind Interventionsstu- dien nur ein Glied (3) und überdies nur dann, wenn sie aussagekräftig sind, was bei der MRFIT-Studie nicht der Fall war. Dr. Schäfers Bei- trag bietet jedoch eine mögliche Er- klärung für zum mindesten eine der
Ursachen, welche dem vollen Erfolg von Präventivmaßnahmen entgegen- wirken. Deshalb ist es notwendig zu lernen, wie komplexe Systeme opti- mal im Hinblick auf Krankheitsver- hütung beeinflußt werden können.
Solche Studien laufen gegenwärtig in einer Anzahl von Ländern ein- schließlich der Bundesrepublik Deutschland.
Zuletzt erstaunt die Bemerkung im letzten Absatz des kommentier- ten Beitrages, daß „klinische Groß- studien" es dem Arzt erleichtern zu entscheiden, welches Therapie-Kon- zept für einen individuellen Patien- ten und seine Krankheit optimal sein dürfte. Gerade dies vermögen sol- che Studien nicht, denn ihre Resul- tate stellen Durchschnittswerte aller Probanden dar, wobei die einen im Durchschnitt mehr profitieren als die anderen (die Vergleichsperso- nen). Im gesamten Kollektiv gibt es solche, die überhaupt nicht profitie- ren oder, im Gegenteil, überdurch- schnittlich Nutzen ziehen. Genauer ausgedrückt sollte es heißen, daß dem Arzt Mittel in die Hand gege- ben werden, die den Erfolg einer Behandlung bei einem individuellen Patienten wahrscheinlicher machen.
Dies ist wohl gemeint, würde aber bedeuten, daß diese Studien doch etwas bringen!
Es wäre äußerst wünschenswert, wie es im vorletzten Paragraph heißt, wenn die Quantenlogik einen Patientenkreis abgrenzen könnte, welcher mit hoher Wahrscheinlich- keit von einer Lipidsenkung Nutzen zieht. Es ist tatsächlich ein großes Problem, daß ohne diese Abgren- zung eine erhebliche Anzahl von Personen prophylaktisch behandelt werden müssen, obwohl sie vermut- lich auch ohne Behandlung auskä- men (4). Konventionell würde man aus prospektiven oder Interven- tionsstudien eine plausible Hypothe- se entwickeln und sie dann in einer neuen, randomisierten Studie prü- fen.
Bietet die Quantenlogik eine einfachere oder bessere Lösung?
Auch wir fragen nicht, wie es heißt,
„ob eine Lipidsenkung sinnvoll ist oder nicht", sondern auch wir fra- gen uns gleichzeitig, bei welchen Ri- sikoträgern vorsorgliche Behand- lung angezeigt oder unnötig ist. Auf ähnliche Weise sagte der große Kli- niker, Sir William Osler, vor vielen Jahrzehnten, es käme nicht nur dar- auf an, welche Krankheit der Patient hat, sondern auch, welche Art von Menschen solche Krankheiten ent- wickelt.
Literatur
1. Epstein, F. H.: Koronare Herzkrankheit- Epidemiologie 1984. Z. Kardiol. 73 Suppl. 2 (1984) 135-142
2. Thom, T., Epstein, F. H.; Feldman, J., and Leaverton, P. E.: Trends in Total Mortality and Mortality from Heart Pisease in 26 Countries from 1950 to 1978. Int. J. Epide- miol. 14 (1985) 510-520
3. Epstein, F. H.: Epidemiologie der korona- ren Herzkrankheit. Internistische Welt 6 (1983) 57-65
4. Epstein, F. H.: The future of long-term In- tervention and prevention studies — metho- dological aspects. In: Drugs between Re- search and Regulation (C. Steichele, U. Ab- shagen, J. Koch-Weser, eds.) Darmstadt, Steinkopff Verlag (1985) pp. 69-76
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Dr. med. h. c.
Frederick H. Epstein
Institut für Sozial- und Präventiv- medizin der Universität Zürich Sumatrastraße 30
CH-8006 Zürich
Dt. Ärztebl. 84, Heft 3, 14. Januar 1987 (43) A-91
