Archiv "Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C" (11.05.2012)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C

Aktueller HCV-Therapiestandard

Wolf Peter Hofmann, Christoph Sarrazin, Stefan Zeuzem

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: In Deutschland sind 400 000–500 000 Menschen chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert. Bei 70–80 % liegt eine HCV-Genotyp-1-Infektion vor. Eine duale Kombinationstherapie mit Peginterferon-alfa und Ribavirin führt bei 40–50 % der HCV-Genotyp-1-Patienten und 70–80 % der HCV-Genotyp- 2/3-Patienten zur dauerhaften Viruseradikation. Seit 2011 sind für HCV-Geno- typ-1-Patienten die HCV-Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir in Kom- bination mit Peginterferon und Ribavirin zugelassen.

Methoden: Selektive Literaturrecherche

Ergebnisse: Für Peginterferon und Ribavirin wird eine individualisierte Thera- piedauer auf Grundlage des HCV-Genotyps (24–72 Wochen für Genotyp-1, 16–48 Wochen für Genotyp-2/3), der HCV-RNA-Konzentration zu Therapiebe- ginn (> / < 600 000–800 000 IU/mL) und deren Abfall zu Woche 4 und 12 unter Therapie empfohlen. Die HCV-Proteaseinhibitoren Boceprevir oder Telaprevir werden mit Peginterferon und Ribavirin gegeben. Diese Dreifachkombination führte in Zulassungsstudien bei unbehandelten HCV-Genotyp-1-Patienten zu höheren dauerhaften virologischen Ansprechraten (66–75 %) im Vergleich zur dualen Therapie (37–44 %). Auf der Grundlage des frühen HCV-RNA-Abfalls konnten 44–65 % der HCV-Genotyp-1-Patienten die Therapie auf 24–28 Wochen verkürzen. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten für therapie - erfahrene HCV-Genotyp-1-Patienten lagen bei 69–88 % (Relapser), 52–59 % (partielle Ansprecher) und 33 % (Nichtansprecher). Die Dreifachkombinations- therapie ist mit neuen unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert.

Schlussfolgerung: Die Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Peginterfe- ron und Ribavirin erfolgt nach individualisierten Therapiealgorithmen. Die Boceprevir- oder Telaprevir-haltige Dreifachkombinationstherapie ist mit höhe- ren Viruseradikationsraten bei untherapierten und vorbehandelten HCV-Geno- typ-1-Patienten vergesellschaftet.

►Zitierweise

Hofmann WP, Sarrazin C, Zeuzem S: Current standards in the

treatment of chronic Hepatitis C. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(19): 352–8.

DOI: 10.3238/arztebl.2012.0352

M

ehr als 170 Millionen Menschen sind weltweit mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. In Deutschland liegt die Prävalenz, gemessen an positiven HCV-Antikörpern, bei 0,4–0,6 %. Bei einer Chronifi- zierungsrate von 70–80 % ist hierzulande daher von 400 000–500 000 Patienten mit chronischer Hepatitis C auszugehen (1). Der chronische Verlauf ist durch einen progressiven Leberschaden gekennzeichnet, der bei 2–35 % der Betroffenen nach 20–25 Jahren zur Leber- zirrhose führen kann (2). Bei bestehender Leberzirrho- se wird das kumulative 5-Jahresrisiko für die Entwick- lung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) mit 17 % angegeben (3).

Seit den Jahren 2001/2002 steht zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C eine duale Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon (Peg - interferon) alfa-2a (180 µg/Woche s.c.) oder alfa-2b (1,0–1,5 µg/kg Körpergewicht/Woche) und dem Guano- sinanalog Ribavirin (12–15mg/kg Körpergewicht/Tag) zur Verfügung (4–6). Diese Therapie wurde in frühen Stu- dien zunächst für alle Patienten auf 48 Wochen festgelegt, heute wird eine individualisierte Therapiedauer gemäß nationaler und internationaler Behandlungsleitlinien empfohlen (1, 7). Ziel der antiviralen Therapie ist die dauerhafte Elimination des HCV aus dem Blut, wodurch die Progression der Lebererkrankung verhindert, das Risiko eines HCC vermindert, die Lebensqualität verbessert und das Infektionsrisiko aufgehoben werden kann (7). Als Surrogatmarker einer Heilung dient das dauerhafte virologische Ansprechen (sustained virologic response, SVR), definiert als fehlender Nachweis von HCV-RNA im Blut sechs Monate nach Therapieende. Allerdings können mit dieser potenziell nebenwirkungsreichen Therapie nur circa 50 % der Patienten geheilt werden (1). Neben einem völlig fehlenden Ansprechen (Non-Response) ist auch ein Rückfall nach Beendigung der Therapie möglich (Relap- se). In seltenen Fällen ist ein virologischer Durchbruch mit Wiederauftreten der HCV-RNA noch unter laufender Therapie zu beobachten (Breakthrough) (Kasten).

Methoden

Für die vorliegende Übersicht führten die Autoren eine selektive Literaturrecherche durch. Als Datengrundlage dienten aktuelle nationale und internationale Leitlinien, streng selektierte Übersichtsarbeiten der letzten Jahre sowie Originalarbeiten von 2001 bis Januar 2012.

POLIKUM Berlin MVZ GmbH: PD Dr. med. Hofmann

Medizinische Klinik 1, Klinikum der Goethe-Universität, Frankfurt am Main:

Prof. Dr. med. Zeuzem, Prof. Dr. med. Sarrazin

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Individualisierte Therapie der chronischen Hepatitis C mit Peginterferon und Ribavirin

Durch eine Vielzahl klinischer Studiendaten der letzten zehn Jahre konnte eine weitreichende Individualisie- rung der Behandlung, insbesondere im Hinblick auf die Therapiedauer, etabliert werden (1). Ziel dabei ist es zum einen, die potenziell nebenwirkungsreiche Thera- pie ohne Wirkverlust zeitlich zu verkürzen, und zum anderen, bei bestimmten Patientengruppen die SVR-Raten durch eine definierte längere Therapiedauer zu steigern.

Im Wesentlichen richtet sich die Therapiedauer nach

●

dem vorliegenden HCV-Genotyp und

●

der Viruskonzentration vor Therapiebeginn und dem Abfall der HCV-RNA in den ersten Behand- lungswochen

Von den weltweit verbreiteten HCV-Genotypen 1–6 liegen in Deutschland vorwiegend Infektionen mit den HCV-Genotypen 1 (70–80 %) und den Genotypen 2 und 3 vor (1). Der Genotyp-4 tritt vorwiegend in Nordafrika und dem Nahen Osten, der Genotyp-5 in Südafrika und der Genotyp-6 in Südostasien auf (8).

Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion sind aus bisher nicht vollständig aufgeklärten Gründen schwieriger erfolgreich zu behandeln und erhalten in der Regel eine Therapie mit Peginterferon und Riba- virin über 48 Wochen, bei Patienten mit HCV-Geno- typ-2 und -3-Infektion ist eine Therapiedauer von 24 Wochen gewöhnlich ausreichend. Die dauerhaften Ansprechraten liegen nach Daten der Zulassungsstu- dien bei 42–52 % (Genotyp-1), beziehungsweise bei 76–82 % (Genotyp-2 und -3) (4, 6). Liegt eine niedri- ge Ausgangsviruslast (< 600 000 bis 800 000 IU/mL) und ein rasches Therapieansprechen vor (rapid virologic response), dann kann entsprechend der nationa- len S3-Leitlinie die Therapiedauer auf 24 Wochen (Genotyp-1), beziehungsweise 16 Wochen (Geno- typ-2 und -3) bei gleichzeitig exzellenten Heilungs- chancen von 80–90 % verkürzt werden (Grafiken 1 und 2). Patienten, bei denen zu Woche 4 (Genotyp-2 und -3), beziehungsweise zu Woche 12 (Genotyp-1) die HCV-RNA im Blut weiterhin nachweisbar ist, bei denen aber im Verlauf bis Woche 24 eine HCV-RNA- Negativierung eintritt, profitieren von einer Verlänge- rung der Therapiedauer auf 48 Wochen (Genotyp-2 und -3), beziehungsweise 72 Wochen (Genotyp-1) (Grafiken 1 und 2) (1).

Die Effektivität der Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin wird neben den erwähnten viruseigenen Faktoren auch durch verschiedene wirtseigene Fakto- ren bestimmt. Als günstige Prädiktoren für eine dauerhafte Viruselimination wurden in klinischen Studien folgende Faktoren herausgearbeitet (9):

●

jüngeres Alter (< 40 Jahre)

●

niedriges Körpergewicht (Body-mass-Index

< 30 kg/m²)

●

fehlendes Vorliegen einer fortgeschrittenen Le- berfibrose, einer Steatose und/oder einer Insulin- resistenz, sowie

●

kaukasischer oder asiatischer ethnischer Hinter- grund

Erst kürzlich wurden durch genomweite Assoziati- onsuntersuchungen einzelne Polymorphismen in der Nähe des menschlichen IL28B-Gens als weitere prä - diktive Wirtsfaktoren identifiziert. IL28B kodiert für Interferon lambda-3, das eine Rolle in der antiviralen Immunität spielt. Der bedeutendste dieser IL28B-Poly- morphismen (rs12979860) ist hochsignifikant mit dem dauerhaften Therapieansprechen (am deutlichsten beim Genotyp-1) assoziiert (10).

Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten mit direkt antiviral wirksamen Substanzen

Circa die Hälfte der HCV-Genotyp-1-Patienten erreicht mit der herkömmlichen Therapie bestehend aus Pegin- terferon und Ribavirin keine dauerhafte Viruseliminati- on, was wiederum mit einem Fortschreiten der Erkran- kung vergesellschaftet ist (11). Eine Re-Therapie mit Peginterferon und Ribavirin ist auch unter optimalen Bedingungen mit Einbeziehung sämtlicher prädiktiver Faktoren nur bei 20–33 % der vorherigen Relapser und lediglich bei 6–10 % der vorherigen Non-Responder erfolgreich (12, 13). Genaue Kenntnisse des HCV-Ver- mehrungszyklus und die Entwicklung von HCV-Zellkul- turmodellen ermöglichte in den letzten Jahren die Ent- wicklung neuer anti-HCV-wirksamer Substanzklassen, die gemeinsam als direct antiviral agents (DAA) bezeich- net werden (14). Darunter befinden sich aktuell in der kli-

KASTEN

Gebräuchliche Terminologie aus dem Englischen zur Beschreibung des virologischen Ansprechens bei Patienten mit chronischer Hepatitis C

●

Sustained virologic response (SVR)

HCV-RNA nicht nachweisbar 24 Wochen nach Therapie, Surrogatmarker für die erfolgreiche HCV-Behandlung (Heilung)

●

Relapse (REL)

Wiederauftreten der HCV-RNA nach Beendigung der Therapie

●

Non-Response (NR)

Fehlendes Ansprechen auf eine Therapie (HCV-RNA unter Therapie nie negativ)

●

partielles Response

HCV-RNA-Abfall unter Therapie von mindestens 2 log IE/mL, aber nie negativ

●

Null-Response

HCV-RNA-Abfall unter Therapie weniger als 2 log IE/mL

●

Rapid virologic response (RVR)

HCV-RNA nicht nachweisbar zu Therapiewoche 4 unter dualer Therapie; an- haltender RVR unter Dreifachtherapie: HCV-RNA nicht nachweisbar zu Therapiewoche 4 und 12 (Telaprevir), beziehungsweise 8 und 24 (Boceprevir)

●

Early virologic response (EVR)

HCV-RNA nicht nachweisbar zu Therapiewoche 12

●

Breakthrough

Wiederauftreten der HCV-RNA noch während der Therapie

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nischen Entwicklung HCV-Proteaseinhibitoren, nukleosi- dische und nichtnukleosidische Inhibitoren der HCV-Po- lymerase sowie Inhibitoren des HCV-nichtstrukturellen (NS)5A-Proteins.

Im Jahre 2011 erhielten zwei HCV-Proteaseinhibito- ren, Boceprevir und Telaprevir, die Zulassung der US- amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (US Food and Drug Administration) und der europäischen Zulas- sungsbehörde EMA (European Medicines Agency) zur Behandlung bisher untherapierter und vorbehandelter Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion. Da die beiden Wirkstoffe im Rahmen der Triple-Therapie mit Pegin- terferon und Ribavirin keine nachgewiesene Wirksam- keit gegenüber anderen HCV-Genotypen haben (mögli- che Ausnahme: HCV-Genotyp-2 bei Telaprevir), bleibt die Bestimmung des HCV-Genotyps vor Einleitung einer antiviralen Therapie unverzichtbar (15).

Boceprevir und Telaprevir werden jeweils in Kombi- nation mit Peginterferon und Ribavirin verabreicht. Für bisher unbehandelte Patienten mit HCV-Genotyp-1 können substanziell höhere SVR-Raten erzielt werden.

Für viele HCV-Genotyp-1-Patienten, die zuvor nicht angesprochen haben, besteht die Chance auf eine er- folgreichere Re-Therapie (16).

Neue Behandlungsmöglichkeiten für bisher unbehandelte Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion

Boceprevir — Die zulassungsrelevante Phase-3-Studie SPRINT 2 überprüfte die Wirksamkeit und Sicherheit von Boceprevir in einer Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin bei 1097 unbehandelten Patien- ten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, die in drei Gruppen randomisiert wurden. Boceprevir wurde in einer Dosierung von 800 mg alle acht Stunden verabreicht (17).

Patienten aller drei Gruppen erhielten eine vierwöchige Einleitungsphase (sogenanntes lead-in) mit Peginterferon und Ribavirin. Folgend erhielten Patienten der Gruppe 1 Boceprevir und Peginterferon/Ribavirin über 24 Wochen;

diejenigen Patienten, die erst nach Woche 8 eine HCV- RNA Negativierung erreichten, erhielten Peginterferon/

Ribavirin über weitere 20 Wochen (Re sponse-gesteuerte Therapie [RGT]). Patienten in Gruppe 2 erhielten Boce- previr und Peginterferon/Ribavirin über 44 Wochen. Pa- tienten in Gruppe 3 (Kontrollarm) erhielten Placebo und Peginterferon/Ribavirin über 44 Wochen.

Die dauerhaften Ansprechraten waren in den beiden Boceprevir-Gruppen höher im Vergleich zu dem Kon- trollarm (eGrafik 1). Gemäß Protokoll kamen insge- samt 44 % der Patienten in Gruppe 1 (RGT) für eine Therapieverkürzung auf insgesamt 28 Wochen in Be- tracht (Patienten, die einen fehlenden Nachweis der HCV-RNA zwischen Therapiewoche 8–24 aufwiesen).

Die vierwöchige Einleitungsphase mit Peginterfe- ron/Ribavirin wurde in das Studienprotokoll integriert, da bei einer früheren Boceprevir Phase-2-Studie höhere SVR-Raten und niedrigere Rückfallraten, bzw. virologische Durchbrüche beobachtet wurden (18).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Anämie (49 %) und Dysgeusie (37–43 % in den Boce- previr-Armen). Eine Anämie führte zu Dosisreduktio- nen (von Peginterferon/Ribavirin; die Dosis des Prote- aseinhibitors darf nicht verändert werden) bei 13 % der Patienten im Kontrollarm und bei 21 % der Patienten, die Boceprevir erhielten, und führte zum Absetzen der gesamten Studienmedikation bei insgesamt 3 % der Pa- tienten. Zur Behandlung der Anämie erhielten 43 % der Patienten in den Boceprevir-Armen Erythropoetin.

Telaprevir – Die zulassungsrelevante Phase-3-Stu- die ADVANCE untersuchte die Wirksamkeit und Si- cherheit von des oral verfügbaren HCV-Proteaseinhi - bitors Telaprevir, verabreicht 750 mg alle acht Stunden in einer Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin (19). Insgesamt wurden 1088 therapieuner- fahrene HCV-Genotyp-1-infizierte Patienten in drei Therapiegruppen randomisiert. Patienten in Gruppe 1 erhielten Telaprevir und Peginterferon/Ribavirin für zwölf Wochen, gefolgt von Peginterferon/Ribavirin für weitere zwölf Wochen wenn die HCV-RNA im Blut zu Therapiewoche 4 und 12 nicht nachweisbar war, oder Peginterferon/Ribavirin für weitere 36 Wochen, wenn die HCV-RNA erst nach vier Wochen negativ wurde (RGT). Patienten in Gruppe 2 erhielten Telapre- vir und Peginterferon/Ribavirin über acht Wochen, gefolgt von Peginterferon/Ribavirin über 16 oder 40 Wo- HCV-RNA

< 12–15 lU/mL*¹

HCV-RNA

<12–15 lU/mL*¹

HCV-RNA

< 12–15 lU/mL*¹ Woche 12 HCV-

RNA-Bestimmung

Woche 24 HCV-RNA- Bestimmung

HCV-RNA positiv vor

Therapie

< 6– 8x10⁵ lU/mL*²

Therapiebeginn (HCV-RNA-Konzen-

tration)

< 2log Abfall beziehungs-

weise

> 30 000 lU/mL Woche 4

HCV-RNA-Bestimmug

Therapie- abbruch Therapie-

abbruch

24 Wochen Therapie rasches Ansprechen

RVR

48 Wochen Therapie Standardansprechen

EVR

72 Wochen Therapie langsames Ansprechen GRAFIK 1

Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patien- ten mit einer HCV-Genotyp-1(4–6)-Infektion (1).

*¹HCV-RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar

*²Grenzwert für Ausgangs viruslast vor Therapie in den zugrundeliegenden Studien für Peginterferon alfa-2b bei 600 000 IE/mL und für Peginterferon alfa-2a bei 800 000 IE/mL.

Gegebenenfalls keine Therapieverkürzung bei Patienten mit fehlenden günstigen prädikti- ven Wirtsfaktoren.

RVR, rapid virologic response; EVR, early virologic response

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chen nach den selben Kriterien der Gruppe 1. Patienten in Gruppe 3 erhielten Peginterferon/Ribavirin über 48 Wochen (Kontrollarm).

Die SVR-Raten waren in beiden Telaprevir-Gruppen höher als im Kontrollarm, wobei die höchsten SVR- Raten in der zwölfwöchigen Telaprevir-Gruppe erzielt wurden (eGrafik 2). Von den Patienten in den Telaprevir-Gruppen erreichten 58 % ein rasches virologisches Ansprechen und qualifizierten sich so für eine verkürzte Therapiedauer von 24 Wochen. In der zusätzlich aufgelegten ILLUMINATE- Studie wurde das Konzept der RGT prospektiv an weiteren 560 unbehandelten HCV-Genotyp-1-Patienten unter einer telaprevirhaltigen Dreifachkombinationstherapie untersucht (20). In dieser ergänzenden Studie erreichten 65 % der Patienten der RGT-Gruppe ein rasches virologisches Ansprechen und erhielten randomisiert eine Thera- pie für 24 oder 48 Wochen, wobei die SVR-Rate der 24-wöchigen Therapie der SVR-Rate mit der längeren Therapiedauer nicht unterlegen war (92 versus 88 %).

Die Nebenwirkungen in der ADVANCE-Studie, die häufiger in den telaprevirhaltigen Studienarmen vorka- men, waren Anämie (36 %), anorektale Symptome inklusi- ve Pruritus (29 %) und ein ekzematöser Hautausschlag.

Die Hautausschläge traten bei 53–56 % der Patienten in den Telaprevirarmen und bei 41 % der Patienten im Kon- trollarm auf, bildeten sich nach Beendigung der jeweiligen Therapie komplett zurück und wurden als schwerwiegend in 3–6 % der Fälle gewertet. Anämie führte zum Therapie- abbruch bei 1 % der Patienten in den Telaprevir-Gruppen.

Neue Behandlungsmöglichkeiten für vorbehandelte Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion

Circa 30–40 % der HCV-Genotyp-1-Patienten erleiden nach einer Therapie mit Peginterferon und Ribavirin einen Relapse und 10–20 % zeigen eine Non-Response, welche weiter in eine partielle Response und eine Null- Response unterteilt werden kann (Kasten). In zwei weiteren zulassungsrelevanten Studien wurde eine Drei- fachkombinationstherapie mit Boceprevir oder Telapre- vir ebenfalls an vorbehandelten Patienten mit HCV-Ge- notyp-1-Infektion untersucht (21, 22).

Boceprevir – In der RESPOND-2-Studie wurden 403 Patienten mit chronischer HCV-Genotyp-1-Infekti- on, die auf eine vorherige Standardtherapie entweder einen Relapse oder eine partielle Response hatten, in drei Behandlungsgruppen randomisiert (21). Alle Patienten erhielten eine Einleitungsphase (lead-in) mit Peginterfe- ron alfa-2b und Ribavirin für vier Wochen. Folgend erhielten Patienten in Gruppe 1 Boceprevir und Peginter- feron/Ribavirin über 32 Wochen; diejenigen Patienten, bei denen zu Therapiewoche 8 noch HCV-RNA im Blut nachweisbar war, erhielten Peginterferon/Ribavirin ohne Boceprevir über weitere 12 Wochen (RGT). Patien- ten in Gruppe 2 erhielten Boceprevir und Peginterferon/

Ribavirin über 44 Wochen. Patienten in Gruppe 3 (Kon- trollarm) erhielten Placebo und Peginterferon/Ribavirin über 44 Wochen. Die SVR-Raten in den zwei Bocepre- vir-Gruppen waren denen des Kontrollarms überlegen;

insbesondere die vorherigen Relapser zeigten hohe dauerhafte Ansprechraten (eGrafik 3). Sogenannte Null-

Responder wurden in diese Studie nicht eingeschlossen, SVR-Daten zu Patienten mit einem vorherigen Null-Re- sponse wurden in einer offenen Folgestudie erhoben und liegen derzeit nur in Abstraktform vor (SVR-Rate 35 %) (Vierling JM, et al.: Efficacy in prior null responders to peginterferon/ribavirin: the PROVIDE study.

62^nd Annual Meeting of the American Association of the Study of the Liver (AASLD) 2011; Hepatology 2011;

Abstract #931).

Telaprevir – In der REALIZE-Studie wurden insge- samt 662 HCV-Genotyp-1-Patienten mit vorherigem Relapse, partiellem Response oder Null-Response in drei Behandlungsgruppen randomisiert (22). In dieser Studie wurde das Konzept der Einleitungsphase (lead- in) mit Peginterferon/Ribavirin erstmals bei einem weiteren „direct-acting antiviral“ (DAA) getestet. Patienten in Gruppe 1 erhielten Telaprevir und Peginterferon/Ri- bavirin über zwölf Wochen gefolgt von Peginterferon/

Ribavirin über weitere 36 Wochen. Patienten in Gruppe 2 erhielten die Einleitungsphase über vier Wochen, gefolgt von Telaprevir und Peginterferon/Ribavirin über zwölf Wochen und weitere 32 Wochen mit Peginterfe- ron/Ribavirin allein. Patienten in Gruppe 3 (Kontroll- arm) erhielten Peginterferon/Ribavirin über 48 Wo- chen. Die SVR-Raten von Patienten in den Telaprevir- Gruppen waren denen des Kontrollarms überlegen, auch hier zeigten die vorherigen Relapser die höchsten SVR-Raten (eGrafik 4) (22). Die Patienten profitierten in dieser Studie nicht von einer Einleitungsphase.

<2log Abfall HCV-RNA

<12–15 lU/mL

HCV-RNA

<12–15 lU/mL*¹

HCV-RNA negativ bis

Woche 24 Woche 12 HCV-RNA- Bestimmung

vor Therapie

<8x10⁵ lU/mL*²

Therapiebeginn (HCV-RNA-Konzentration)

Woche 4 HCV-RNA-Bestimmug

Therapie- abbruch

16 Wochen Therapie 24 Wochen Therapie 48 Wochen Therapie*³ GRAFIK 2

Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patien- ten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion (1)

*¹ HCV-RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar

*² keine Therapieverkürzung bei Patienten mit fehlenden günstigen prädiktiven Wirtsfaktoren (siehe Text)

*³ Therapiedauer 48 Wochen bisher nicht genau bekannt, wird aktuell in prospektiven Studi- en untersucht

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Resistenzentwicklung während der Behandlung mit Boceprevir und Telaprevir

Analog zur Behandlung der chronischen Hepatitis B und der humanen Immunodefizienzvirus (HIV)-Infek- tion, stellt auch bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit DAAs die Selektion von Varianten mit erniedrigter Suszeptibilität gegenüber den Präparaten (Resistenz-assoziierte Mutationen) ein Hauptproblem dar (23). Derzeit sind Mutationen an vielen Positionen des Protease-Gens identifiziert worden, die eine Resis- tenz gegenüber Boceprevir und/oder Telaprevir hervor- rufen (V36A/M, T54S/A, V55A, R155K/T/Q, A156S und V170A/T für Boceprevir, sowie V36A/M, T54S/A, R155K/T/Q und A156S/T/V für Telaprevir) (23).

Während die Selektion von resistenzassoziierten Mutationen regelhaft unter einer Monotherapie mit den meisten der heute entwickelten DAAs zu beobachten ist, können Resistenzen durch eine Kombinationsthera- pie mit Peginterferon und Ribavirin in vielen Fällen

verhindert werden. In der Sprint-2-Studie entwickelten 15–17 % der Boceprevir-behandelten Patienten Resis- tenz-Mutationen (17). In der ADVANCE-Studie wurde ein virologisches Versagen durch Resistenzmutationen bei 5–10 % der mit Telaprevir behandelten Patienten beobachtet (19).

Stoppregeln während der Behandlung mit Boceprevir und Telaprevir

Beim Einsatz von DAAs erlangen die Stoppregeln auf- grund der möglichen Resistenzentwicklungen eine be- sondere Bedeutung (15). Allgemein gilt, dass eine un- genügende HCV-RNA-Suppression in den ersten The- rapiewochen mit einem hohen Risiko der Resistenzent- wicklung vergesellschaftet ist, und so eine Viruseradi- kation für den Patienten kaum erreichbar wird (23).

Bei Patienten, die Boceprevir erhalten, sollte die Therapie beendet werden, wenn zu Therapiewoche 12 die HCV-RNA ≥ 100 IE/mL beträgt. Für mit Telaprevir unbehandelte Patienten

mit RVR unbehandelte Patienten ohne RVR Patienten mit vorherigem Relapse Non-Responder, alle Patienten mit Zirrhose

24 Wochen BOC + PegIFN/RBV

12 Wochen PegIFN/RBV

12 Wochen PegIFN/RBV 32 Wochen BOC

+ PegIFN/RBV 32 Wochen BOC

+ PegIFN/RBV 44 Wochen BOC

+ PegIFN/RBV LI

LI

LI 4

0 8 12 24 28 36 48

a

unbehandelte Patienten, Patienten mit vorherigem Relapse mit RVR unbehandelte Patienten, Patienten mit vorherigem Relapse ohne RVR Patienten mit vorherigem partiellen Response, Null-Responder, alle Patienten mit Zirrhose

36 Wochen PegIFN/RBV 12 Wochen TVR

+ PegIFN/RBV

12 Wochen TVR + PegIFN/RBV

4

0 12 24 48

b

Behandlungswoche

Behandlungswoche GRAFIK 3

Derzeit empfohlener Therapiealgorithmus einer Dreifachkombinationstherapie mit a) Boceprevir oder b) Telaprevir bei unbehandelten und vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (15)

PegIFN, pegyliertes Interferon; RBV, Ribavirin; BOC, Boceprevir; TVR, Telaprevir; LI, lead-in ist eine vierwöchige Einführungsphase mit Peginterferon alfa2b und Ribavirin, − HCV-RNA < 10IE/mL; +, HCV-RNA > 10 IU/mL; RVR, rapid virologic response (fehlender Nachweis von HCV-RNA zu Woche 4 bis 12 [Telaprevir], beziehungsweise Woche 8 bis 24 [Boceprevir]); Stern, Stoppregeln bei Therapie mit Boceprevir oder Telaprevir (für Details siehe Text).

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behandelte Patienten gilt, dass die Therapie beendet werden sollte, wenn zu Therapiewoche 4 oder 12 die HCV-RNA ≥ 1000 IE/mL beträgt. Für beide Präparate wird empfohlen, dass bei einem Nachweis der HCV- RNA zu Therapiewoche 24 die antivirale Behandlung gestoppt werden sollte (15).

Die aktuell empfohlenen Behandlungsalgorithmen für untherapierte und vorbehandelte HCV-Genotyp-1-Patien- ten, die eine Dreifachkombinationstherapie mit Bocepre- vir oder Telaprevir erhalten, sind in Grafik 3 dargestellt.

Profitieren alle HCV-Genotyp-1-Patienten von den neuen Proteaseinhibitoren?

Die neue antivirale Dreifachkombination kann als Mei- lenstein für die Behandlung von Patienten mit dem HCV-Genotyp 1 gelten, da die Therapiedauer bei circa der Hälfte der Patienten verkürzt werden kann und die SVR-Raten gegenüber der dualen Therapie mit Pegin- terferon und Ribavirin deutlich gesteigert werden kön- nen. Jedoch ist die Dreifachtherapie auch mit zusätzli- chen Nebenwirkungen vergesellschaftet, von denen die Häufigsten hier aufgeführt wurden, und wird zusätzli- che Kosten für das Gesundheitssystem generieren.

In der Gesamtschau der Literatur sowie aus klinischer und wissenschaftlicher Erfahrung kommen die Autoren zu dem Schluss, dass von den neuen HCV- Proteaseinhibitoren alle Patienten mit HCV-Geno- typ-1-Infektion profitieren, selbst wenn gegenwärtig noch darüber diskutiert wird, ob von diesen Substan- zen auch Patienten mit Leberzirrhose (Boceprevir und Telaprevir) oder solche mit zu Behandlungsbeginn niedriger Viruslast in gleicher Weise profitieren (Tela- previr) (24, 25).

Interessenkonflikt

PD Hofmann erhielt Erstattungen von Teilnahmegebühren für Fortbildungs- veranstaltungen von Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, MSD und Roche.

Des Weiteren erhielt er Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, MSD, Janssen-Cilag und Roche. Für die Durchführung von klinischen Studien und ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von Roche.

Prof. Sarrazin ist Mithalter eines Patentes auf Resistenzen für HCV-NS3-Prote- aseinhibitoren. Prof. Sarrazin ist in den Advisory Boards folgender Firmen beratend tätig: Abbott, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sci- ences, Janssen-Cilag, MSD, Novartis, Pharmasset und Roche. Des Weiteren erhielt er Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungs- veranstaltungen von Abbott, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Falk Pharma, Gilead Sciences, MSD, Novartis und Roche. Für die Durchführung von klinischen Studien erhielt er Gelder von Abbott, Gilead Sciences, Merck, MSD, Roche und Vertex Pharmaceuticals.

Prof. Zeuzem ist in den Advisory Boards folgender Firmen beratend tätig:

Abbott, Achillion, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, Merck, Novartis, Roche, Santaris und Vertex Pharmaceuticals. Ihm wurden Reise- und Übernachtungskosten erstattet und er erhielt Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungs- veranstaltungen von Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Merck, Novartis und Roche.

Manuskriptdaten

eingereicht: 22. 8. 2011, revidierte Fassung angenommen: 21. 2. 2012

LITERATUR

1. Sarrazin C, Berg T, Ross RS, et al.: [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection]. Z Gastroenterol 2010; 48:

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2. Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002;

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127: 35–50.

4. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al.: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lan- cet 2001; 358: 958–65.

5. Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, et al.: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J Hepatol 2004; 40: 993–9.

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KERNAUSSAGEN

●

Die in Deutschland weit verbreiteten HCV-Genotypen 1, 2 und 3 sind mit unterschiedlichen dauerhaften Ansprechraten auf Peginterferon und Ribavirin assoziiert (40–50 % bei Genotyp 1, und 70–80 % bei den Genotypen 2 und 3).

●

Die Kombinationstherapie mit Peginterferon und Ribavirin wird individualisiert durchgeführt, in Abhängigkeit des HCV-Genotyps, der Höhe der HCV-RNA- Konzentration zu Therapiebeginn sowie deren Abfall in den ersten Therapie- wochen.

●

Kürzlich wurden die neuen HCV-Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telapre- vir, jeweils in Kombination mit Peginterferon und Ribavirin, zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion zugelassen.

●

Die Kombinationstherapie mit einem HCV-Proteaseinhibitor führt bei unbehandelten HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten zu höheren dauerhaften Ansprech- raten (67–75 %) im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon und Ribavi- rin allein, ermöglicht häufig eine Therapieverkürzung, ist aber mit neuen Ne- benwirkungen vergesellschaftet.

●

Patienten, die auf Peginterferon und Ribavirin zuvor nicht angesprochen haben, profitieren ebenfalls von der neuen Dreifachkombination (dauerhafte Ansprechraten 69–83 % [vorherige Relapser], 40–59 % [vorherige partielle An- sprecher] und 33 % [vorherige Nichtansprecher]).

(7)

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24. Boceprevir-Nutzenbewertung des Instituts für Qualität und Wirt- schaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). Stellungnahme des Vorstands der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS).

Z Gastroenterol 2012; 50: 20–1.

25. Telaprevir-Nutzenbewertung des Instituts für Qualität und Wirt- schaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). Stellungnahme des Vorstands der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS).

Z Gastroenterol 2012; 50: 271–2.

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem Medizinische Klinik 1 Klinikum der Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main zeuzem@em.uni-frankfurt.de

SUMMARY

Current Standards in the Treatment of Chronic Hepatitis C Background: In Germany, 400 000 to 500 ,000 people are chronically infected with the hepatitis C virus (HCV), 70% to 80% of them with HCV genotype 1. Combined treatment with peginterferon-alpha and ribavirin leads to a sustained virologic response (SVR) in 40% to 50% of patients with genotype 1 and 70% to 80% of patients with genotypes 2 and 3.

The HCV protease inhibitors boceprevir and telaprevir were approved for clinical use in Germany in 2011.

Methods: Selective literature review.

Results: Treatment with peginterferon and ribavirin is recommended for a variable length of time depending on the HCV genotype (24 to 72 weeks for genotype 1, 16 to 48 weeks for genotypes 2 and 3), the baseline HCV-RNA concentration (greater or less than 600 000 to 800 000 IU/mL), and the decline in HCV-RNA concentration after 4 and 12 weeks of treatment. Either boceprevir or telaprevir is given in addi - tion to peginterferon and ribavirin. In the approval studies, these triple combinations were shown to yield higher SVR rates than dual treatment for genotype 1 (66% to 75% versus 37% to 44%). If there is a favor - able early decline in HCV-RNA, the treatment can be shortened to 24 to 28 weeks in 44% to 65% of patients with genotype 1. The SVR rates in genotype 1 patients who failed previous dual therapy were 69%

to 88% for prior relapsers, 52% to 59% for partial responders, and 33% for non-responders. Triple combination therapy is associated with new adverse events.

Conclusion: Individualized treatment durations are recommended for the treatment of chronic hepatitis C with peginterferon and ribavirin. Tri- ple therapy in combination with either boceprevir or telaprevir leads to a higher rate of SVR both in previously untreated genotype 1 patients and in those who have failed prior antiviral treatment.

Zitierweise

Hofmann WP, Sarrazin C, Zeuzem S: Current standards in the treatment of chronic Hepatitis C. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(19): 352–8.

DOI: 10.3238/arztebl.2012.0352

@

eGrafiken:

www.aerzteblatt.de/12m0352

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(8)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

(LI) BOC/PegIFN/

RBV 24 Wochen

± PegIFN/RBV 20 Wochen (RGT)

(LI) BOC/PegIFN/

RBV 44 Wochen

PegIFN/RBV 48 Wochen

63 66

37 dauerhaftes virologisches Ansprechen (%)

p < 0,001

p < 0,001 eGRAFIK 1

Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)

Lead-in (LI) ist eine Einführungsphase mit Peginterferon alfa-2b und Ribavi- rin über 4 Wochen vor allen Therapiearmen. Patienten der Gruppe 1 erhielten eine Response-gesteuerte Therapie (RGT) mit Boceprevir und Peginterferon/

Ribavirin für 24 Wochen, gefolgt von 20 Wochen Peginterferon/Ribavirin, wenn die HCV-RNA während Therapiewochen 8–24 nachweisbar war ([LI]

BOC + PegIFN/RBV 24 Wo. PegIFN/RBV 20 Wo.). Gruppe 2 erhielt Boceprevir und Peginterferon/Ribavirin über 44 Wochen ([LI] BOC + PegIFN/RBV 44 Wo.).

Patienten im Kontrollarm erhielten über 48 Wochen Peginterferon/Ribavirin (PegIFN/RBV 48 Wo.).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

TVR 12 Wochen + PegIFN/RBV 24 oder 48 Wochen

TVR 8 Wochen + PegIFN/RBV 24 oder 48 Wochen

PegIFN/RBV 48 Wochen 75

69

p < 0,001

p < 0,001 eGRAFIK 2

Dauerhafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)

Patienten erhielten Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa-2a/Ribavi- rin für 8 oder 12 Wochen, gefolgt von einer dualen Therapie mit Peginterferon/

Ribavirin über insgesamt 24 – 48 Wochen (TVR 12 Wo. + PegIFN/RBV 24 oder 48 Wo., bzw. TVR 8 Wo. + PegIFN/RBV 24 oder 48 Wo.). Patienten verkürz- ten auf 24 Wochen, wenn ein rasches virologisches Ansprechen (fehlender Nachweis von HCV-RNA zu Woche 4 und 12) erreicht wurde. Patienten in der Kontrollgruppe erhielten Peginterferon / Ribavirin über 48 Wochen (PegIFN/RBV 48 Wo.).

ÜBERSICHTSARBEIT

Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C

Aktueller HCV-Therapiestandard

Wolf Peter Hofmann, Christoph Sarrazin, Stefan Zeuzem

(9)

(LI) BOC/PegIFN/

RBV 32 Wochen

± PegIFN/RBV 12 Wochen (RGT)

(LI) BOC + PegIFN/RBV

44 Wochen

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

69

75

29 40

52

p < 0,001 p < 0,001

Relapser partielle Responder eGRAFIK 3

Dauerhafte virologische Ansprechraten der RESPOND-2-Studie bei vorbehandelten HCV-Genotyp-1-Patienten (21)

Lead-in (LI) ist eine vierwöchige Einführungsphase mit Peginterferon alfa- 2b/Ribavirin vor allen Therapiearmen. Patienten im Kontrollarm erhielten Pegin- terferon alfa-2b/Ribavirin über 48 Wochen (PegIFN/RBV 48 Wo.). Patienten in Gruppe 1 erhielten eine responsegesteuerte Therapie (RGT) mit Boceprevir und Peginterferon/Ribavirin über 32 Wochen gefolgt von einer zwölfwöchigen dualen Therapie mit Peginterferon/Ribavirin, falls die HCV-RNA zu Woche 8, beziehungsweise den folgenden Visiten nachweisbar war ([LI] BOC + PegIFN/RBV 32 Wo. ± PegIFN/RBV 12 Wo. [RGT]). Patienten in Gruppe 2 erhielten Boceprevir und Peginterferon/Ribavirin über 44 Wochen ([LI] BOC + PegIFN/RBV 44 Wo.).

Relapser waren Patienten, die bei der vorherigen Therapie ein Wiederauftreten der HCV-RNA nach Beendigung der Therapie gezeigt hatten. Partielle Respon- der waren Patienten, die während der Vortherapie einen HCV-RNA Abfall von mindestens 2 log IE/mLl gezeigt hatten, aber nie HCV-RNA negativ geworden waren.

TVR 12 Wochen + PegIFN/RBV

48 Wochen

(LI) TVR 12 Wochen + PegIFN/RBV

44 Wochen

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

83 88

24

59 54

15 29

33

p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001

p < 0,001 p < 0,001

Relapser partielle

Responder

Null- Responder eGRAFIK 4

Dauerhafte virologische Ansprechraten der REALIZE-Studie bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1 (22)

Lead-in (LI) war eine vierwöchige Einführungsphase mit Peginterferon alfa- 2a/Ribavirin. Patienten erhielten eine telaprevirhaltige Triple-Therapie für 12 Wochen, gefolgt von einer dualen Therapie mit Peginterferon/Ribavirin über 36 Wochen (TVR 12 Wo. + PegIFN/RBV 48 Wo.), oder LI für 4 Wochen, gefolgt von 12 Wochen Triple-Therapie mit anschließend 32 Wochen Peginterferon/

Ribavirin ([LI] TVR 12 Wo. + PegIFN/RVR 44 Wo.), oder Peginterferon/Ribavirin im Kontrollarm über 48 Wochen (PegIFN / RBV 48 Wo.). Relapser waren Patien- ten, die bei der vorherigen Therapie ein Wiederauftreten der HCV-RNA nach Beendigung der Therapie gezeigt hatten. Partielle Responder waren Patienten, die während der Vortherapie einen HCV-RNA Abfall von mindestens 2 log IE/mL gezeigt hatten, aber nie HCV-RNA negativ geworden waren. Ein Null-Responder hatte in der vorherigen Therapie < 2 Log IE/mL HCV-RNA-Abfall zur Therapie- woche 12 erzielt.