Archiv "Kombinationstherapie der chronischen Hepatitis C: Pegyliertes (PEG)-Interferon und Ribavirin" (03.05.2002)

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eltweit sind etwa 170 Mil- lionen, in Deutschland etwa 700 000, Menschen chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infi- ziert (6, 8, 10). Nach 10 bis 20 Jahren kann es bei 20 bis 30 Prozent der chronisch Infizierten zur Leberzirrhose und zur Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms kommen (14). Die chronische HCV-Infektion ist in Deutschland die häufigste Ursache für ein Leber- zellkarzinom oder eine Lebertrans- plantation (10, 15).

Nach den Erfahrungen zur Kombi- nationstherapie von Interferon a mit Ribavirin und der Monotherapie mit retardierten, pegylierten Interferonen (PEG-Interferonen) (9) liegen nun er- ste Daten zur Kombinationstherapie von PEG-Interferonen mit Ribavirin vor (4, 12).

Interferon aaaa kombiniert mit Ribavirin

Mit einer Kombinationstherapie aus konventionellem Interferon und Riba- virin kann eine dauerhafte Viruselimi- nation bei 38 bis 43 Prozent aller behan- delten Patienten im Vergleich zu 13 bis 19 Prozent nach Interferon-Monothe- rapie erreicht werden (13, 16). Die ver- wendete Dosierung bei der Kombinati- onstherapie betrug dreimal 3 Millionen IU Interferon a2b pro Woche s.c. kombiniert mit 1 000 mg/d Ribavirin (Rebe- tol) p.o. bei einem Körpergewicht unter 75 kg beziehungsweise 1 200 mg/d bei einem Körpergewicht von mindestens 75 kg. Ungünstig für einen Therapieer- folg sind vor allem eine Infektion mit HCV-Genotyp 1, hohe Virämie und das Vorliegen einer Leberzirrhose. So betrug beim Genotyp 1 die Ansprechrate nur 29 Prozent im Vergleich zu 62 Pro-

zent bei den anderen Genotypen (Ta- belle)(13, 16). In Abhängigkeit von der Konstellation dieser Prognosefaktoren für den Erfolg einer Therapie wird eine 48-wöchige oder eine 24-wöchige The- rapie empfohlen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Interferon a sind grippeartige Sympto- me vor allem zu Beginn der Therapie, Thrombopenie, Leukopenie, depressi- ve Verstimmung sowie die Induktion von Autoimmunphänomenen. Die häu- figste Nebenwirkung von Ribavirin ist eine dosisabhängige Anämie, vor allem in den ersten sechs Wochen der Thera- pie. Außerdem ist eine potenzielle Te- ratogenität bei weiblichen und männli- chen Patienten zu beachten (13, 16). Ei- ne Monotherapie mit Ribavirin hat kei- nen wesentlichen Effekt auf den HCV- RNA-Spiegel im Serum (2, 3).

PEG-Interferon-Monotherapie

Durch eine Kopplung des Interferon- moleküls mit Polyäthylenglykol (PEG) kann die Halbwertszeit des Interferons wesentlich verlängert werden, sodass eine einmalige Injektion pro Woche ausreicht, um effiziente Wirkspiegel während dieses Zeitraumes zu erzielen.

Durch die Retardierung der Interferon- präparate wird eine konstantere Inhibi- tion der Virusreplikation und dadurch eine Verdoppelung der Ansprechrate im Vergleich zu konventionellem Inter- feron erreicht (Tabelle) (11, 18). Die Ansprechraten sind ebenfalls vom vor- liegenden HCV-Genotyp abhängig (Ta- belle). Die Indikation für eine PEG-In- terferon-Monotherapie ist bei Unver- träglichkeit gegen Ribavirin gegeben.

Die empfohlene Dosierung von PEG- Interferon a2a (Pegasys, Roche, Gren- zach-Wyhlen) ist 180 µg pro Woche (18). PEG-Interferon a2b (PegIntron, Essex, München) wurde abhängig vom Körpergewicht dosiert. Im Vergleich M E D I Z I N

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Kombinationstherapie der chronischen Hepatitis C

Pegyliertes (PEG)-Interferon und Ribavirin

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infek- tiologie (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Häussinger), Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Zusammenfassung

In Deutschland sind circa 700 000 Menschen chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infi- ziert. Die chronische HCV-Infektion kann zu Le- berzirrhose und Leberzellkarzinom führen.

Durch eine antivirale Kombinationstherapie aus Interferon und Ribavirin konnte die An- sprechrate in den letzten Jahren deutlich ver- bessert werden. Neueste Daten zeigen, dass ei- ne Kombination von retardiertem PEG-Inter- feron mit Ribavirin bei 54 bis 56 Prozent der Studienpatienten zu einer dauerhaften Virus- elimination führt. Es ist zu erwarten, dass für die meisten Patienten die Kombinationsthera- pie aus PEG-Interferon und Ribavirin der neue Standard werden wird, auch wenn noch nicht alle Fragen zur optimalen Dosierung und The- rapiedauer geklärt sind.

Schlüsselwörter: Hepatitis C, Interferon, Kom- binationstherapie, Ribavirin, Therapiekonzept

Summary

Combination of Pegylated (PEG) Inter- feron Alfa with Ribavirin in the Treatment of Chronic Hepatitis C

Approximately 700 000 persons are chronically infected with hepatitis C virus in Germany.

Chronic infection may lead to liver cirrhosis and liver carcinoma. Combination therapy improv- ed sustained response rates dramatically in recent years. Pegylated interferon in combina- tion with ribavirin leads to highest sustained viral response rates. Data of studies comparing the combination of pegylated interferon with ribavirin to the combination of conventional interferon with ribavirin in patients with chronic hepatitis C are discussed. Combination of pegylated interferon alfa with ribavirin appears to be safe and may achieve response rates in up to 54 to 56 per cent of patients.

Although questions concerning optimal dosing and duration of therapy remain to be clarified, combination of PEG-interferon and ribavirin will become the new standard of treatment for most patients with hepatitis C.

Key words: hepatitis C, interferon, combina- tional therapy, ribavirin, therapeutic concept

Tobias Heintges

Andreas Erhardt

Abdurrahman Sagir

Dieter Häussinger

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von 0,5, 1,0 und 1,5 µg/kg Körperge- wicht pro Woche erwies sich 1,0 µg als optimale Dosis (11).

Eine besonders deutliche Steigerung der virologischen Ansprechrate von 8 auf 30 Prozent zeigte sich bei Patienten mit histologisch gesicherter Fibrose oder Zirrhose beim Vergleich von konventionellem Interferon a2a mit PEG- Interferon a2a (7).

Subjektive und objektive Neben- wirkungen, die gegebenenfalls zu Do- sisreduktionen oder Therapieabbruch zwingen, sind nach derzeitigen Er- kenntnissen bei Gabe des PEG-Inter- ferons vergleichbar mit denen bei Stan- dard-Interferonen (4, 11). Ein Nachteil der retardierten Form ist die geringere Steuerbarkeit. Erfahrungen der Auto- ren zeigten zum Beispiel eine auto- immune Thrombozytopenie, die sich nach Absetzen des PEG-Interferons nur deutlich verzögert normalisierte (17). Patienten empfanden die geringere Injektionsfrequenz von einmal wöchentlich angenehmer als die drei- malige Injektion pro Woche.

PEG-Interferon mit Ribavirin

Eine aussagekräftige Dosisfindungs- studie für Ribavirin in der Kombina- tionstherapie mit Interferon liegt bisher nicht vor (5).

Die Ergebnisse zweier großer inter- nationaler, randomisierter, kontrollier- ter Multicenterstudien zur Kombina- tion von PEG-Interferon mit Ribavirin sind jetzt erschienen (Tabelle) (4, 12).

Eine zweiarmige Studie verglich dreimal 3 Mio. IE pro Woche konventionelles Interferon a2b mit 180 µg PEG- Interferon a 2a pro Woche jeweils kombiniert mit der täglichen Gabe von 1 000 beziehungsweise 1 200 mg Riba- virin p. o. Die Kombination mit pegy- liertem Interferon a2a verbesserte die dauerhafte virologische Ansprechrate von 44 Prozent auf 56 Prozent (p = 0,001) (4). Bei Patienten mit Genotyp 1 wurde die Ansprechrate von 36 Pro- zent auf 46 Prozent (p = 0,016) gesteigert. Auch bei den mit einer günstige- ren Prognose therapierbaren Genoty- pen 2 und 3 (61 Prozent versus 76 Pro-

zent, p = 0,008) wurde bei hoher und bei niedriger Viruslast die Ansprechra- te verbessert (4).

In einer dreiarmigen Studie wurde 48 Wochen lang (1) die Wirkung von konventionellem Interferon a2b und zwei unterschiedlichen Dosierungen von PEG-Interferon a2b jeweils in Kombi- nation mit Ribavirin untersucht (Ta- belle). Konventionelles Interferon a2b wurde in einer Konzentration von dreimal 3 Mio. IE pro Woche mit 1 000 beziehungsweise 1 200 mg Ribavirin kombiniert (2). PEG-Interferon a2b wurde in einer Dosierung von überwiegend 0,5 µg/kg KG plus 1 000 oder 1 200 mg Ribavirin (3) beziehungsweise mit 1,5 µg/kg KG PEG-Interferon a2b plus 800 mg Ribavirin (12) verabreicht. Die höchste PEG-Interferondosis verbesserte signifikant die virologische An- sprechrate in der Gesamtgruppe der Patienten (47 Prozent, 47 Prozent, 54 Prozent, p = 0,01). Diese Verbesserung war signifikant bei Patienten mit dem Genotyp 1 (33 Prozent, 34 Prozent, 42 Prozent, p = 0,02). Die Ansprechraten M E D I Z I N

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´ Tabelle^C^´

Dauerhafte Ansprechraten (negative HCV-RNA 6 Monate nach Therapieende) bei Patienten mit chronischer Hepatitis C auf Interferon ain Kombination mit Ribavirin, auf die Monotherapie PEG-Interferon a2a oder 2b und auf die Kombinationstherapie PEG-Interferon a2a oder 2b mit Ribavirin

Studie Interferon aaaa Interferon aaaaplus Ribavirin

Gesamt Genotyp 1 Genotyp 2/3 Gesamt Genotyp 1 Genotyp 2/3

Kombination IFN/Ribavirin 19 % 11 % 33 % 43 % 31 % 64 %

Poynard et al. (16) (53/278) (20/179) (33/99) (118/277) (56/180) (62/97)

Kombination IFN/Ribavirin 13 % 7 % 29 % 38 % 28 % 66 %

McHutchinson et al. (13) (29/225) (11/162) (18/63) (87/228) (46/166) (41/61)

Interferon aaaa PEG-Interferon aaaa

PEG-IFN a2a 19 % 7 % 37 % 39 % 28 % 56 %

Zeuzem et al. (18) (51/267) (12/168) (37/99) (103/264) (45/161) (58/103)

PEG-IFN a2b¹ 12 % 6 % 28 % 25 % 14 % 47 %

Lindsay et al. (11) (37/303) (13/218) (24/85) (73/297) (28/199) (46/98)

Interferon aaaa plus Ribavirin PEG-Interferon aaaaplus Ribavirin

PEG-IFN a2a/Ribavirin² 44 % 36 % 61 % 56 % 46 % 76 %

Fried et al. (4) (197/444) (103/285) (88/145) (255/453) (138/298) (106/140)

PEG-IFN a2b/Ribavirin^{2, 3} 47 % 33 % 79 % 54 %³ 42 % 82 %³

Manns et al. (12) (235/505) (114/343) (115/146) (274/511) (145/348) (121/147)

1Aufgeführt sind die Kontrollgruppe mit konventionellem Interferon a 2b und die Gruppe mit der optimalen PEG-Interferon-a-2b-Dosis von 1,0 mg/kg/KG.

2Aufgeführt sind nur die Kontrollgruppe mit 3 ⫻3 Mio Interferon a 2a/Ribavirin 1 000/2 000 mg und die Gruppe mit 180 mg PEG-Interferon a2a/Ribavirin 1 000/1 200 mg (4) bzw. 1,5 mg PEG-Interferon a 2b/

Ribavirin 800 mg (12).

3Eine retrospektive Subgruppenanalyse legt nahe, dass durch eine körpergewichtsadaptierte Dosierung von mindestens 10,6 mg/kg KG die Ansprechrate weiter gesteigert werden kann.

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bei den Genotypen 2 und 3 wurden je- doch durch PEG-Interferon a2b in der Kombinationstherapie nicht signifikant verbessert (79 Prozent, 80 Prozent, 82 Prozent). Bei Patienten mit hoher Vi- ruslast (42 Prozent in allen Gruppen) und bei Patienten mit histologisch nachgewiesener Fibrose oder Zirrhose (41 Prozent, 43 Prozent, 44 Prozent) konnte die Kombinationstherapie die Ansprechrate ebenfalls nicht weiter verbessern (12).

In der Gruppe, die 1,5 µg PEG-Inter- feron a 2b/kg KG mit einer Festdosis von 800 mg Ribavirin erhalten hatte, fand sich retrospektiv eine Korrelation der Ansprechrate mit dem Körperge- wicht. Daraus wurde errechnet, dass eine körpergewichtsabhängige Dosis von mindestens 10,6 mg Ribavirin pro kg Körpergewicht mit einer besseren An- sprechrate korreliert.

Die Zahl der Therapieabbrecher war in den drei Gruppen ähnlich (13 Pro- zent bis 14 Prozent). Dosismodifikatio- nen mussten aber bei fast der Hälfte der Patienten vorgenommen werden, die 1,5 µg/kg KG PEG-Interferon und eine Ribavirindosis (aufgrund des geringe- ren Körpergewichts) von mehr als 10,6mg/kg erhielten (49 Prozent versus 34 Prozent bei konventionellem Inter- feron) (12). Die vorher für die Mono- therapie ermittelte optimale Dosis von 1,0 µg PEG-Interferon a 2b/kg KG ist bisher in der Kombinationstherapie nicht eingesetzt worden. Es ist daher derzeit unklar, ob 1,0 oder 1,5 µg PEG-Interferon a 2b den besseren Kompromiss zwischen Nebenwirkun- gen und Wirksamkeit in der Kombina- tionstherapie darstellt.

In die zitierten Studien wurden eher Patienten mit günstiger Prognose ein- geschlossen (zum Beispiel Anteil der Patienten mit Zirrhose nur circa 10 Prozent), sodass die Ansprechraten, die in der täglichen Praxis erreicht werden können, wahrscheinlich unter den oben genannten Ansprechraten liegen werden.

Wenn nach zwölf Wochen Therapie die HCV-RNA nicht negativ oder mindestens um den Faktor 100 (2 log-Stu- fen) abgefallen war, sprachen 97 Pro- zent der Patienten mit PEG-Interferon a 2a und Ribavirin auch im weiteren Verlauf nicht mehr dauerhaft auf die

Weiterführung der Therapie an (4). Ei- ne andere Arbeit zeigte, dass Patienten, deren HCV-RNA nach zwölf Wochen Kombinationstherapie nicht unter 50 000 IU/ml abgefallen war, auch im weiteren Verlauf Non-Responder blie- ben (1). Im Regelfall sollte daher die Therapie bei der PEG-Interferon-Ri- bavirin-Kombinationstherapie abge- brochen werden, wenn nach zwölf Wo- chen die HCV-RNA nicht mindestens um den Faktor 100 abgefallen ist oder unter 50 000 IU/mL liegt.

Bei Patienten mit günstigen Aus- gangsbedingungen, vor allem bei Infek- tion mit den Genotypen 2 oder 3, ist eine 24-wöchige Kombinationstherapie mit konventionellem Interferon plus Ribavirin ausreichend; eine Therapie- dauer von 48 Wochen ist nicht notwen- dig (13, 16). Dagegen ist die optimale Dauer der PEG-Interferon-Ribavirin- Therapie bei diesen Patienten zurzeit noch offen. Die FDA hat die Durch- führung einer Studie zur Klärung der optimalen Therapiedauer bei Patienten mit besserer Prognose bereits gefor- dert. Bis zum Abschluss dieser Studie empfehlen die Autoren bei Patienten mit den Genotypen 2 oder 3 eine 24- wöchige Behandlung.

Das Präparat PEG-Interferon a2b ist bei Kontraindikationen für Ribavi- rin zur Monotherapie der chronischen Hepatitis C zugelassen. PEG-Inter- feron a 2b und Ribavirin sind in Deutschland zur Kombinationsthera- pie der Hepatitis C zugelassen. PEG- Interferon a 2a ist bisher nur in der Schweiz zugelassen. Die Zulassung in Deutschland wird in der ersten Jahres- hälfte 2002 erwartet.

Zusammenfassung

Die Kombinationstherapie PEG-Inter- feron und Ribavirin ist der neue Thera- piestandard für HCV-Patienten mit dem Genotyp 1. Die empfohlene Dosis von PEG-Interferon a 2a liegt bei 180 µg pro Woche, die von PEG-Inter- feron a2b bei 1,0 bis 1,5 µg/kg Körper- gewicht pro Woche. In der Kombinati- on mit PEG-Interferon a2a wurde Ri- bavirin mit 1 000 mg (< 75 kg KG) oder 1 200 mg (✞75 kg KG) dosiert. Bei Ga- be von PEG-Interferon a2b wird zur-

zeit eine Dosierung von Ribavirin von mindestens 10,6mg/kg KG empfohlen.

Für Patienten mit den Genotypen 2 und 3 oder bei dem Vorliegen einer Zirrho- se ist nur eine Überlegenheit der Kom- binationstherapie PEG-Interferon a2a plus Ribavirin über die Kombination mit Standard-Interferon aund Ribavi- rin gezeigt worden. Bei Patienten mit günstiger Prognose, wie vor allem bei Nachweis der HCV-Genotypen 2 und 3, sollte bis zur endgültigen Klärung der optimalen Therapiedauer 24 Wochen lang behandelt werden. Wenn nach zwölf Wochen Kombinationstherapie aus PEG-Interferon und Ribavirin noch HCV-RNA nachweisbar ist oder nicht mindestens um den Faktor 100 abgefallen ist, ist eine Weiterführung der Therapie nur in Ausnahmefällen er- folgversprechend.

Manuskript eingereicht: 24. 9. 2001, revidierte Fassung angenommen: 9. 10. 2001

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1239–1241 [Heft18]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:

Priv.-Doz. Dr. med. Tobias Heintges Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie

Medizinische Klinik und Poliklinik Heinrich-Heine-Universität Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

E-Mail: heintges@uni-duesseldorf.de M E D I Z I N

Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 99½½½½Heft 18½½½½3. Mai 2002 AA1241

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