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eltweit sind 170 Millionen Per- sonen chronisch mit dem He- patitis-C-Virus (HCV) infi- ziert. Es wird mit 180 000 Neuinfizierten pro Jahr gerechnet (1, 2). In Deutsch- land sind etwa 700 000 Menschen chro- nisch mit dem Hepatitis-C-Virus infi- ziert. Nach 10 bis 20 Jahren kommt es bei 20 bis 30 Prozent der chronisch infi- zierten Patienten zur Leberzirrhose mit dem Risiko der Entstehung eines hepa- tozellulären Karzinoms (3). Die chroni- sche Hepatitis-C-Virusinfektion ist die häufigste Ursache eines Leberzellkarzi- noms oder einer Lebertransplantation in Deutschland (1, 4). Neben den bishe- rigen Therapieoptionen Interferon a und Ribavirin ist nun das erste retar- dierte Interferonpräparat (pegyliert das heißt mit Polyethylenglycol [PEG] ge- koppeltes Interferon) zugelassen und ein weiteres wird in Kürze folgen.Kombinationstherapie Interferon aaaa mit Ribavirin
Der derzeitige Standard zur Therapie der chronischen Hepatitis C ist die Ga- be von 3 x 3 Mio. IE Interferon pro Wo- che subkutan, kombiniert mit 1 000 bis
1 200 mg Ribavirin p.o. pro Tag über sechs bis zwölf Monate. Diese Kombi- nationstherapie führt bei etwa 33 bis 41 Prozent der behandelten Patienten zu einer anhaltenden Viruselimination im Vergleich zu 16 Prozent nach 48-wöchi- ger Interferonmonotherapie (6, 7). Als ungünstig für einen Therapieerfolg sind vor allem die Infektion mit dem HCV- Genotyp 1, eine hohe Virämie und das Vorliegen einer Zirrhose. So war beim Genotyp 1 die Ansprechrate 29 Prozent im Vergleich zu 62 Prozent bei anderen Genotypen (6, 7). Die häufigsten Ne- benwirkungen von Interferon a sind grippeartige Symptome vor allem zu Beginn der Therapie, Thrombopenie, Leukopenie, depressive Verstimmung sowie die Induktion von Autoimmun- phänomenen. Die häufigste Nebenwir- kung von Ribavirin ist eine dosisabhän- gige Anämie, vor allem in den ersten sechs Wochen der Therapie. Außerdem ist eine potenzielle Teratogenität zu be- achten (6, 7). Möglicherweise ist eine Ribavirindosis von 800 mg ähnlich wirksam wie höhere Dosierungen.
Pharmakokinetik von Peginterferon
Konventionelles Interferon a hat eine Halbwertszeit von circa vier Stunden, sodass nach einer subkutanen Injekti- on bereits nach 16 bis 20 Stunden keine ausreichenden Wirkspiegel mehr vor- liegen. Aufgrund der hohen viralen Replikationsrate mit einer Produktion von etwa 1012HCV-Viruspartikel pro Tag sind durchgängig hohe Wirkspie- gel zur konstanten Hemmung der Vi- rusreplikation und zur Vermeidung ei- ner Mutantenselektion günstig. Durch die Verbindung von Interferon a(19,3 kDa) mit Polyethylenglykol als unver- zweigter Seitenkette (Peginterferon a 2b, PegIntron, Firma Essex, München) oder mit einem verzweigtkettigen PEG-Molekül (Peginterferon a 2a, Pegasys, Firma Roche, Grenzach- Wyhlen) wurde eine verbesserte Phar- makokinetik erreicht (Tabelle 1). Mit der Größe des Peginterferon-Mole- küls sinkt zwar die antivirale Aktivi- tät, die Wirkdauer nimmt jedoch zu.
Dies wird durch eine verzögerte Re- sorption von der subkutanen Injekti- onsstelle und vor allem durch eine ver-
Pegyliertes
(PEG-) Interferon
Eine neue Therapieoption bei chronischer Hepatitis C Tobias Heintges
Andreas Erhardt Matthias Wenning Dieter Häussinger
Zusammenfassung
Die Kombinationstherapie von Interferon aaaamit Ribavirin führt bei etwa 40 Prozent der behan- delten Patienten mit chronischer Hepatitis C zur anhaltenden Viruselimination. Wegen der ho- hen Viruspartikelproduktion sind konstante In- terferonspiegel wünschenswert, um Virusmu- tanten zu vermeiden. Pegyliertes und damit re- tardiertes Interferon aaaamuss nur einmal pro Wo- che verabreicht werden und führt zu relativ gleichmäßigen Wirkspiegeln. Studien zeigen, dass durch die Retardierung deutlich höhere An- sprechraten erreicht werden können als mit kon- ventionellem Interferon aaaa.... Die Monotherapie mit pegyliertem Interferon aaaaist sicher und er- reicht nahezu die Ansprechraten, wie sie bei der Kombinationstherapie von konventionellem In- terferon a mit Ribavirin gesehen wurden. Vor-
läufige Daten zeigen, dass durch die Kombinati- on von pegyliertem Interferon aaaamit Ribavirin die Ansprechrate wahrscheinlich weiter auf über 50 Prozent erhöht werden kann. Deshalb ist pegyliertes Interferon aaaaeine wichtige neue Op- tion in der Therapie der chronischen Hepatitis C.
Schlüsselwörter:Hepatitis C, Interferon aaaa,,,, Peg- interferon aaaa,,,, retardiertes Interferon aaaa,,,, Ribavi- rin
Summary
Pegylated Interferon aaaa: a New Option in Treatment of Chronic Hepatitis C
In 40 per cent of patients with chronic hepatitis C treatment with interferon aaaa in combination with ribavirin leads to sustained viral response.
Due to high viral turnover constant blood levels of interferon over long periods are warranted.
Pegylation of interferon aaaa increases its half-live and once weekly injections are sufficient to maintain effective concentrations. Recent data indicate that monotherapy with pegylated inter- feron aaaa appears to be safe and the overall response rate was almost as high as seen with the combination of interferon aaaa and ribavirin.
Furthermore, preliminary data concerning the combination of pegylated interferon aaaa with ribavirin indicates even higher overall response rates of more than 50 per cent. Therefore, pe- gylated interferon aaaa appears to be safe and is an important new option in treatment of chronic hepatitis C.
Key words: hepatitis C, interferon aaaa Peginter- feron aaaa,,,, slow-release interferon aaaa, ribavirin
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiolo- gie (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Häussinger) der Hein- rich-Heine-Universität, Düsseldorf
zögerte Elimination erreicht. Die Eli- minationshalbwertszeit wird durch die Pegylierung auf mehr als 70 Stunden verlängert (Tabelle 1). Dadurch wer- den relativ konstante Wirkspiegel für eine Woche mit einem Maximum am dritten Tag nach der Injektion erreicht.
Deshalb ist nur noch eine subkutane Injektion pro Woche nötig. Subjektive und objektive Nebenwirkungen, wie zum Beispiel notwendige Dosisreduk- tionen oder Therapieabbruch, sind nach derzeitigen Erkenntnissen bei Gabe des Peginterferons vergleichbar mit denen bei einem Standard-Inter- feronpräparat (8, 9). Ein Nachteil der retardierten Form könnte die geringe- re Steuerbarkeit sein. Ob dies jedoch im Einzelfall relevant ist, bleibt weiter abzuwarten. Die Patienten empfanden die geringere Injektionsfrequenz von einmal wöchentlich als wesentlich an- genehmer als die dreimalige Injektion pro Woche.
Peginterferon-Monotherapie
Zur Tagung der European Association for the Study of Liver Diseases (EASL) im Jahr 2000 in Rotterdam wurden mehrere große, internationale, randomisierte und kontrollierte Studi- en zur Wirksamkeit des Peginterferons im Vergleich zu Standardinterferon vorgestellt (8, 9). Eine dauerhafte Vi- ruselimination (definiert als negative HCV-RNA in der PCR sechs Monate nach Therapieende) wurde durch Peg- interferon etwa doppelt so häufig er- reicht wie in der Kontrollgruppe (8, 9).
Tabelle 2zeigt den Vergleich von PEG- mit Standardinterferon in den zwei größten internationalen, randomisier- ten, kontrollierten Multizenterstudien.
Diese Ansprechraten wurden mit den Studien zur derzeitigen Standardthe- rapie, der Kombination aus Interferon a mit Ribavirin, verglichen. Tabelle 3 zeigt die ungünstigeren Ansprechraten für Infektionen mit dem HCV-Geno- typ 1 im Vergleich zu den Genotypen 2 und 3. Die Ansprechraten unterschie- den sich ebenfalls in Abhängigkeit von der Höhe der Virämie (Konzentration der HCV-RNA im Serum). Die Patien- tenkollektive der vorgestellten Studi- en waren untereinander nicht direkt M E D I Z I N
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´ Tabelle 1C´
Pharmakokinetik von Interferon und Peginterferon
Interferon aaaa Peginterferon aaaa 2 a Peginterferon aaaa2 b
Wirkdauer 16–20 h ca. 168 h ca. 144 h
Zeit bis zu maximaler
Konzentration 10 ⫾3 h 78 ⫾27 h 48–72 h
Eliminationshalbwertszeit 4 h 77 ⫾45 h ca. 31 h
Vorwiegende Elimination renal hepatisch renal
PEG-Kette linear, verzweigt,
polyvalent monovalent
Molekulargewicht PEG (kDa) 40 12
´ Tabelle 2C´
Dauerhafte Ansprechraten (negative HCV-RNA 6 Monate nach Therapieende) bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
Studie Interferon aaaa Peginterferon aaaa
Prozent Anzahl Prozent Anzahl
Zeuzem et al. (8) 19 51/267 39 103/164
(PEG-IFN a2a)
Trepo et al. (7) 12 36/303 25 74/297
(PEG-IFN a2b)
Studie Interferon aaaa Kombination IFN/Ribavirin
Prozent Anzahl Prozent Anzahl
Poynard et al. (6) 19 43/225 43 98/228
(Kombination IFN/Ribavirin)
McHutchinson et al. (5) 13 29/225 38 87/228
(Kombination IFN/Ribavirin)
´ Tabelle 3C´
Dauerhafte Ansprechraten (negative HCV-RNA 6 Monate nach Therapieende) in Abhängigkeit vom Genotyp bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
Studie Interferon aaaa Peginterferon aaaa
Genotyp 1Genotyp 2/3 Genotyp 1 Genotyp 2/3
Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl
Zeuzem et al. (8) 7 12/168 37 37/99 28 45/161 56 58/103
(PEG-IFN a2a)
Trepo et al. (7) 6 13/218 28 24/85 14 28/199 47 46/98
(PEG-IFN a2b)
Studie Interferon aaaa Kombination IFN/Ribavirin
Genotyp 1Genotyp 2/3 Genotyp 1 Genotyp 2/3
Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl Poynard et al. (6) 11 20/179 33 33/99 31 56/180 64 62/97 (Kombination
IFN/Ribavirin)
McHutchison et al. (5) 7 11/162 29 18/63 28 46/166 69 41/61 (Kombination
IFN/Ribavirin)
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vergleichbar. So wiesen beispielsweise Patienten, der Peginterferon-a-2b- Studie etwas häufiger Genotyp 1 und eine Zirrhose auf (8, 9). Die Kontroll- gruppe dieser Studie erhielt eine etwas höhere Interferondosis (3 x 3 Mio. IE Interferon a2b pro Woche versus 3 x 6 Mio. IE Interferon a 2a für drei Mo- nate und dann 3 x 3 Mio. IE für weite- re neun Monate) und könnte deshalb besser angesprochen haben. Daher ist es zurzeit verfrüht aus den unter- schiedlichen Ansprechraten der Studi- en Unterschiede in der Wirksamkeit der beiden Interferonpräparate abzu- leiten.
Zusammenfassend kann man fest- stellen, dass mit den neuen Peginter- feronen ein Fortschritt in der Behand- lung der chronischen Hepatitis C mit einer Verdoppelung der Ansprechra- ten im Vergleich zur Monotherapie mit nichtretardierten a-Interferonen er- reicht werden kann. Tabelle 3 zeigt den Vergleich der dauerhaften An- sprechraten von Standardinterferon, Peginterferon und der Kombination von Standardinterferon mit Ribavirin in Abhängigkeit vom HCV-Genotyp.
Das Präparat Peginterferon a2b (Peg- Intron) ist bereits für die Therapie der chronischen Hepatitis C bei „Intole- ranz oder Gegenanzeigen gegen Riba- virin“ zugelassen. Mit der Zulassung des Präparates Peginterferon a2a (Pe- gasys) ist für 2001 zu rechnen. Bei ein- zelnen Patienten könnte das Peginter- feron a bei fehlenden Nebenwirkun- gen des Ribavirin, wie zum Beispiel Anämie oder Teratogenität, eine Al- ternative zur Kombinationstherapie sein.
Kombinationstherapie von Peginterferon und Ribavirin
Die Kombination von Peginterferon mit Ribavirin kann möglicherweise die Ansprechraten im Vergleich zur Kombination von Interferon aund Ri- bavirin weiter steigern. Zu dieser Fra- ge wurden mehrere große, internatio- nale, kontrollierte Multizenterstudien durchgeführt. Auf der AASLD 2000 wurden erste Ergebnisse einer Studie von circa 1 500 Patienten zur dauer- haften Ansprechrate der Kombinati-
onstherapie vorgestellt (5). Hier er- höhte sich die Ansprechrate bei Ver- gleich der Kombination von Standard- interferon a 2b 3 x 3 Mio. IE mit Ribavirin 1000/1200 mg mit der Kom- bination von Peginterferon a 2b 1,5 mg/kg KG mit Ribavirin 800 mg von 47 Prozent auf 54 Prozent signifikant.
Eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate gelang jedoch nur bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 (An- sprechrate 33 Prozent versus 42 Pro- zent) nicht jedoch bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3. Eine Anpassung der Ribavirindosis an das Körperge- wicht der Patienten kann die An- sprechrate möglicherweise weiter er- höhen.
Fazit
Die rasche Weiterentwicklung der Therapie der Virushepatitis C in den letzten Jahren findet Ihre Fortsetzung in der Prüfung und Zulassung von Peg- interferon. Für Patienten mit einem HCV-Genotyp 1 ist die Kombination von Peginterferon mit Ribavirin die zurzeit wirksamste Therapie. Eine wei- tere Verbesserung der Ansprechrate ist wahrscheinlich durch die in Kürze zu erwartenden weiteren Daten zur ge- nauen Dosierung in einzelnen Patien- tenuntergruppen möglich.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 182–184 [Heft 4]
Literatur
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Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Tobias Heintges
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie Medizinische Klinik und Poliklinik Heinrich-Heine-Universität Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf E-Mail: heintges@uni-duesseldorf.de
Von Labenz wurde 1997 erstmals darauf hingewiesen, dass die Sanierung der Helicobacter-pylori-Infektion bei Pati- enten mit einem Ulcus duodeni mögli- cherweise eine Refluxösophagitis zu pro- vozieren vermag. Die Autoren führten eine prospektive Studie bei 87 Ulcus- duodeni-Patienten durch, bei denen ei- ne Eradikationstherapie durchgeführt wurde, die in 72 Prozent erfolgreich war.
Nach einem Jahr wiesen 37 Prozent der erfolgreich behandelten und jetzt Helicobacter-pylori-negativen Patienten Refluxsymptome oder eine Refluxöso-
phagitis auf, während dies nur bei 13 Pro- zent der nicht erfolgreich Therapierten der Fall war (p = 0,04). Ein Zusammen- hang zwischen Gewichtszunahme, Alko- hol- oder Koffeinkonsum, Rauchen oder spezifischen Helicobacter-pylori-Stäm- men ließ sich nicht herausarbeiten. w
Falcone CA, Barkun AN, Friedman G et al.: Is helicobac- ter pylori eradication associated with gastroesophageal reflux disease? Am J Gastroenterol 2000; 95: 914–920.
Carlo A. Falcone, M.D., Division of Gastroenterology, Royal Victoria Hospital, 687 Pine Avenue West, Mont- real, Quebec H3A 1A1, Kanada.
Helicobacter pylori weg – Refluxösophagitis da?
Referiert
