ie chronische Hepatitis-C- Virusinfektion (cHC) ist mit einer progressiven Leberer- krankung assoziiert, die bei einem Drittel der Patienten innerhalb von 20 Jahren in eine Leberzirrhose über- geht (19). 20 bis 30 Prozent der Pati- enten mit einer HCV-assoziierten Le- berzirrhose entwickeln ein Leberzell- karzinom oder Leberversagen (1, 27).
Diese durch HCV verursachten Kom- plikationen stellen heute die häufigste Indikation für eine Lebertransplanta- tion dar (8). Mindestens 100 Millionen Menschen sind weltweit an einer cHC erkrankt. Allein in Deutschland geht man von 800 000 chronisch Erkrank- ten aus. Der Verlauf ist in der Regel über Jahre asymptomatisch, was die Gefahr einer Fehleinschätzung der Dignität der cHC birgt. Darüber hin- aus haben die extrahepatischen Ma- nifestationen der cHC, insbesondere das Auftreten von Non-Hodgkin- Lymphomen (9, 26), Krankheitsrele- vanz und unterstreichen den Hand-
lungsbedarf in der Therapie der Hepatitis C (Textkasten Hepatitis C).
Stand der Therapie
Primäres Therapieziel in der Behandlung der cHC stellt die anhaltende Viruselimina- tion und damit Ausheilung der HCV-Infektion dar. Als sekundäre Therapieziele gel- ten ein Aufhalten oder zumin- dest eine Verlangsamung der Fibroseprogression (15) und Senkung der Inzidenz hepato- zellulärer Karzinome (12).
Interferon alpha wurde bereits vor der Identifizie- rung des Virus durch Choo et al. 1989 in der Therapie der cHC (damals non-A-, non-B- Hepatitis) eingesetzt (10) und stellt auch heute noch die einzige in Deutschland zugelassene therapeuti-
Chronische Hepatitis C
Fortschritt durch
Kombinationstherapie mit Interferon alpha und
Ribavirin
Markus Reiser Wolff-H. Schmiegel
Die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion ist mit einer pro- gressiven Lebererkrankung assoziiert, die schleichend in ei- ne Leberzirrhose übergehen kann und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms birgt. Interferon alpha ist derzeit noch die einzige in Deutschland zugelassene Substanz mit bewiesener Wirk- samkeit. Nach mehr als zehnjähriger Therapieerfahrung stellt die Kombinationstherapie mit Interferon alpha und
Ribavirin einen entscheidenden Fort- schritt sowohl in der Re-Therapie als
auch in der Primärtherapie der Hepatitis C dar. Während Ribavirin in den USA zur Therapie der Hepatitis C bereits zugelassen ist, wird in Deutschland die Zulassung Mitte die- ses Jahres erwartet.
Schlüsselwörter: Hepatitis C, Kombinationstherapie, Inter- feron alpha, Ribavirin, Amantadin
ZUSAMMENFASSUNG
Advances in the Treatment of Chronic Hepatitis C:
Combination Therapy with Interferon and Ribavirin Hepatitis C virus (HCV) infection is a global health problem leading to chronic hepatitis, development of liver cirrhosis and eventually hepatocellular carcinoma in a significant propor- tion of cases. In Germany, interferon alpha is still the only ap- proved treatment with proven efficacy for chronic HCV infec- tion. Since the first clinical trials more than ten years ago, com-
bination therapy with interferon alpha and ribavi- rin now offers a major improvement for the treat-
ment of patients with nonsustained response to interferon alone as well as of previously untreated patients. While already approved in the USA, ribavirin is expected to be approved this year for the treatment of chronic hepatitis C in Germany.
Key words: Hepatitis C, combination therapy, interferon alpha, ribavirin, amantadin
SUMMARY
D
Medizinische Universitätsklinik (Direktor:
Prof. Dr. med. Wolff-H. Schmiegel), Knapp- schaftskrankenhaus, Ruhr-Universität Bochum
80
60
40
20
0
66 % 65 %
49 %
29 % p < 0,001
Komplette
biochemische Antwort Anhaltende biochemische Antwort Biochemische Antwort in Prozent
6 Millionen 12 - 18 Monate 6 Millionen 6 Monate Grafik 1
Metaanalyse von 16 Therapiestudien (Interferon-alpha-Monothe- rapie). Vergleich der biochemischen Therapieantwort am Ende des Therapiezyklus (End of Treatment Response) und 6 Monate nach Therapieende (Sustained Response). Therapiedauer 6 Monate be- ziehungsweise 12 bis 18 Monate, IFN-Dosis 6 Millionen Einheiten dreimal pro Woche (n = 551), nach Poynard et al., 1996.
sche Substanz mit bewiesener Wirk- samkeit dar.
Entsprechend den Empfehlun- gen der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrank- heiten (DGVS) sollte die Therapie mit 5 bis 6 Millionen Einheiten Inter- feron alpha dreimal pro Woche s.c.
eingeleitet werden (11). Nach einem dreimonatigen Therapieintervall soll- te im Falle einer Therapieantwort, die durch eine Normalisierung der Trans- aminasen und Verlust der Serum- HCV-RNA definiert ist, für weitere neun Monate mit reduzierter Dosis von 3 Millionen Einheiten dreimal pro Woche weiterbehandelt werden.
Die Rationale, die hinter der initial höheren Interferondosis von 5 bis 6 Millionen Einheiten steht, wird in ei- nem zuverlässigeren Erreichen einer Therapieantwort innerhalb der ersten drei Monate und damit zuverlässige- ren Entscheidung über Fortsetzung beziehungsweise Abbruch der Thera- pie gesehen (3). Bei weiterhin nach- weisbarer HCV-RNA drei Monate nach Einleitung der Interferonthera- pie muß von einem Therapieversagen ausgegangen werden. Ein späteres
Ansprechen unter fortgesetzter Inter- feron-Monotherapie gilt als unwahr- scheinlich, so daß die Beendigung der Therapie empfohlen wird (11).
Die „Heilungsraten“ unter Inter- feron-alpha-Monotherapie, die sich anfangs an den Transaminasen (bio- chemische Therapieantwort, Tabelle 1) und erst mit der allgemeinen Ver- fügbarkeit am direkten Virusnach- weis mittels RT-PCR orientierten, wurden zunächst mit 25 bis 50 Prozent angegeben (Grafik 1) (20, 21, 28).
Diese Ergebnisse konnten in neueren prospektiv angelegten Therapiestudi- en jedoch nicht betätigt werden. Heu- te muß davon ausgegangen werden, daß eine anhaltende Viruselimination nach zwölfmonatiger Interferonthera- pie in 5 Prozent bis maximal 30 Pro- zent erzielt wird (4, 13, 24), wobei die Erfolgsrate von prognostischen Fakto- ren beeinflußt wird (Textkasten Hepa- titis-C-Therapie und Tabelle 2). Insbe- sondere sind eine lange Krankheits- dauer, ein fortgeschrittenes Fibrose- stadium, eine hohe Viruslast sowie ei- ne Infektion mit dem HCV-Genotyp 1 mit einer schlechten oder fehlenden Therapieantwort assoziiert (5).
Besonders frustrierend für Pa- tient und Arzt ist die Tatsache, daß 75 Prozent der initial ansprechenden Pa- tienten nach Beendigung der ein- jährigen und belastenden Therapie eine Reaktivierung (Relapse) der Hepatitis C erfahren. Auch nach Re- Therapie mit Interferon alpha, wie früher häufig propagiert, ist der er- neute Rückfall praktisch ausnahms- los programmiert (2, 7).
Reaktivierte Hepatitis C
Die hohe Zahl der Patienten mit primärem Therapieversagen bezie- hungsweise reaktivierter Hepatitis C nach initialem Ansprechen hat die Su- che nach weiteren wirksamen Sub-
stanzen vorangetrieben. Das Guano- sin-Analogon Ribavirin (1-β-D-Ri- bafuranosyl-1,2,4-Triazol-3-Carboxa- mid) hat sich in der Therapie der cHC als besonders effektiv erwiesen. Erste klinische Studien mit Ribavirin zur Behandlung der cHC wurden bereits 1991 durchgeführt (23). Ribavirin wird in der Therapie der cHC oral ver- abreicht und ist gut verträglich (25).
Klinisch signifikante Nebenwirkun- gen sind Müdigkeit und eine dosis- abhängige Hämolyse, die in der Regel leichtgradig ist und subklinisch ver- läuft. Nach Therapieende bildet sie sich schnell zurück. Da Ribavirin im Tierversuch teratogen ist, muß für die Zeit der Therapie und sechs Monate danach eine akzeptierte Methode der Empfängnisverhütung durchgeführt werden. Eine erbgutschädigende Wir- kung wurde für Ribavirin nicht nach- gewiesen.
Hepatitis C 1 800 000 Erkrankte in
Deutschland 1 Entwicklung einer
Leberzirrhose in 30% innerhalb von 20 Jahren
1 Entwicklung eines Leber- karzinoms bei Zirrhose in 20%
1 Pävalenz bei Non-Hodgkin- Lymphom 10% bis 50%
1 Grund für 30% aller Lebertransplantationen Tabelle 1
Definition der Therapieantwort (TA)
Biochemisch Normalisierung der Transaminasen Virologisch Negativer HCV-RNA-Nachweis im Serum
Komplett Normale Transaminasen und
negative HCV-RNA
ETR (end of treatment response) Komplette TA am Ende des Therapiezyklus Anhaltend (sustained response) Komplette TA 6 Monate nach Therapieende
Tabelle 2
Prognostische Faktoren für den Behandlungserfolg bei cHC
IFN mono IFN plus Ribavirin
IFN-alpha-Typ Ø Ø
Viruslast – –
Genotyp 1 – –
Genotyp 2 + +
Genotyp 3 + +
Fibrosestadium – –/Ø
Ø kein Einfluß; – negativer, + positiver prädiktiver Faktor
Untersuchungen zum antivira- len Wirkmechanismus von Ribavirin weisen auf einen immunmodulatori- schen Effekt, vermutlich durch Sti- mulation einer T-Zell-Typ-1-vermit- telten zytotoxischen Immunantwort, hin (18). Während mit der Ribavirin- Monotherapie eine Viruselimination nicht erzielt werden kann, stellt die Kombination Interferon alpha plus Ribavirin den bisher größten Fort- schritt in der Therapie der cHC dar.
Fundierte Ergebnisse aus mehreren randomisierten Studien liegen zur kombinierten Therapie bei Patien- ten vor, die auf eine Interferon-Mo- notherapie nicht (primäres Thera- pieversagen) oder nicht anhaltend (reaktivierte Hepatitis C) angespro- chen hatten. Übereinstimmend führ-
te eine sechsmonatige Kombinati- onstherapie mit Interferon alpha in einer Dosis von 3 bis 6 Millionen Einheiten dreimal pro Woche plus Ribavirin in einer Dosis von 800 bis 1 200 mg pro Tag bei bis zu 75 Pro- zent der Relapse-Patienten zu einer anhaltenden Viruselimination; ge- genüber 0 bis 5 Prozent nach Re- Therapie mit Interferon allein(Gra- fik 2) (2, 7, 6). Bei Patienten mit primärem Therapieversagen ist mit einer anhaltenden Viruselimination in etwa zehn Prozent zu rechnen (29) (Textkasten Hepatitis-C-Therapie).
Primärtherapie der Hepatitis C
Diese Ergebnisse bilde- ten die Grundlage für den Einsatz der Kombina- tionstherapie mit Interfe- ron alpha und Ribavirin in der Primärtherapie der cHC. Drei kleinere Studien verglichen die Effektivi- tät der Interferon-Monothe- rapie und Kombinationsthe- rapie bei bisher unbehandel- ten („IFN-naiven“) Patien- ten. Übereinstimmend konn- te eine deutliche Überlegen- heit der Kombinationsthe- rapie mit anhaltenden The- rapieantwortraten zwischen 36 Prozent und 47 Prozent (gegenüber IFN-mono 6 bis 18
Prozent) demonstriert wer- den (Grafik 3)(4, 13, 24).
Die unter der Kom- binationstherapie beobachte- ten Nebenwirkungen entspre- chen zum großen Teil denen der Interferon-Monotherapie („grippeartige Nebenwirkun- gen“, seltener Schilddrüsen- funktionsstörungen und In- duktion von Autoimmun- phänomenen). Zusätzlich wer- den unter der Kombinations- therapie meist eine hämolyti- sche Anämie sowie gastro- intestinale Beschwer-
den (Völlegefühl, Übelkeit) beobach- tet. Insgesamt ist un- ter der Kombina- tionstherapie mit In- terferon alpha und Ribavirin signifikant häufiger eine Dosisreduktion oder so- gar Abbruch der Therapie notwendig (24).
Auf dem vorjährigen Jahrestreffen der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in Chicago wurden die Ergeb- nisse einer multizentrisch/in- ternationalen Therapiestu- die vorgestellt, an der ins- gesamt 1 744 zuvor unbe- handelte („Interferon-naive“) Patienten mit cHC teilnah-
men (Grafik 4 und Tabelle 3). Vergli- chen wurden vier Therapiearme: Mo- notherapie mit Interferon alpha-2b versus Kombination (IFN plus Riba- virin) für 6 Monate sowie Interferon alpha-2b versus Kombination für 12 Monate. Die Interferon-alpha-Dosis betrug in allen Therapiearmen 3 Mil- lionen Einheiten dreimal pro Woche, die Ribavirindosis 1 000 mg bis 1 200 mg. Auch diese Therapiestudie konnte eine signifikant höhere Ef- fektivität der Kombination Inter- feron plus Ribavirin bezüglich der Induktion einer anhaltenden viro- 80
60
40
20
0
75 %
46 % 49%
Brillanti
(n = 30) Chemello
(n = 100)* Davis (n = 349) HCV-RNA negativ (SR) in Prozent
IFN Ohne Ansprechen IFN Rückfall
14 % 0 % Grafik 2
Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin bei Pati- enten mit primärem Therapieversagen (Non Responder) bezie- hungsweise reaktivierter Hepatitis (Relapser) nach Interferon-Mo- notherapie. IFN-Dosis 3 Millionen Einheiten (6 Millionen Einhei- ten*) dreimal pro Woche, Ribavirindosis 800 mg bis 1 200 mg pro Tag, Therapiedauer 6 Monate; nach Brillanti et al., 1995, Chemel- lo et al., 1998, Davis et al., 1998.
(n = 40)Lai Reichard (n = 100) 50
40 30 20 10
0 Chemello (n = 30)
HCV-RNA negativ (SR) in Prozent
13 % 47 %
6 % 43 %
18 % 36 % IFN mono IFN + Ribavirin Grafik 3
Grafik 3: Interferon-alpha-Monotherapie beziehungsweise Kombi- nationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin bei „Inter- feron-naiven“ Patienten. IFN-Dosis 3 Millionen Einheiten dreimal pro Woche, Ribavirindosis 1 000 mg bis 1 200 mg pro Tag, Thera- piedauer 6 Monate, nach Chemello et al., 1995, Lai et al., 1996, Reichard et al., 1998.
50 40 30 20 10
0 IFN α
24 Wochen 48 Wochen IFN α + Ribavirin 24 Wochen 48 Wochen HCV-RNA negativ (SR) in Prozent
6 %
16 %
33 %
41 % n = 1744
Grafik 4
Interferon-alpha-Monotherapie beziehungsweise Kombinations- therapie mit Interferon alpha und Ribavirin bei „Interferon-nai- ven“ Patienten. IFN-Dosis 3 Millionen Einheiten dreimal pro Woche, Ribavirindosis 1 000 mg bis 1 200 mg pro Tag, Therapiedauer 6 bis 12 Monate, nach Poynard und Mc Hutchison 1998 (17, 22).
logischen Therapieantwort zeigen (Grafik 4)(17, 22).
Auch der Erfolg der Kombinati- onstherapie ist von prognostischen Faktoren abhängig (Tabellen 2 und 3). Hierbei scheint dem Fibrosestadi- um eine geringere Bedeutung für den zu erwartenden Therapieerfolg zuzu- kommen. Das heißt, auch Patienten mit bereits fortgeschrittener Leber- erkrankung (kompensierte Zirrhose) zeigen häufig eine komplette Thera- pieantwort mit anhaltender Viruseli- mination.
Patienten mit einer Genotyp-1- Infektion profitieren von einer län- geren Therapiedauer (12 Monate), während bei Patienten mit Typ-2- oder -3-Infektion in einer sechsmo- natiger Therapie bereits eine maxi- male Antwortrate erreicht wird, die durch eine längere Therapiedauer nicht mehr gesteigert werden kann (Tabelle 3)(17, 22).
Bedeutsam erscheint die Tatsa- che, daß mit der Einführung der Kombinationstherapie die anhalten- de Therapieantwort signifikant ver- bessert werden konnte, während die ETR (End of Treatment Response;
Tabelle 1) am Ende des Therapiezy- klus seit Beginn der Hepatitis-C- Therapie in der Größenordnung von 60 Prozent liegt und nicht wesentlich gesteigert werden konnte (Grafik 5).
Ribavirin scheint somit in erster Li- nie die Reaktivierung der Hepatitis C zu verhindern, was auch im Einklang mit der generell schlechten An-
sprechrate bei IFN-Therapieversa- gen steht.
Im Juli dieses Jahres wurde Ri- bavirin in Kombination mit Inter- feron alpha-2b für die Therapie der reaktivierten Hepatitis C (Relapse nach IFN-Monotherapie) in den
USA zugelassen. Der Zulassungsan- trag für die Primärtherapie (Behand- lung „Interferon-naiver“ Patienten) liegt der amerikanischen Food and Drug Adminstration (FDA) vor. Ein Zulassungsbescheid wird innerhalb weniger Monate erwartet.
In Deutschland kann mit der Zu- lassung von Ribavirin für die Thera- pie der cHC erst Mitte dieses Jah- res gerechnet werden. Dennoch setzt sich auch in Deutschland die Kombi- nation Interferon alpha plus Ribavirin in der Therapie der cHC zunehmend durch, sollte derzeit jedoch im Rah- men von Therapiestudien, die durch
die zuständigen Ethikkomissionen begutachtet und genehmigt werden müssen, eingesetzt werden. Individu- elle Heilversuche einzelner Patienten sind nach entsprechender Aufklärung nicht genehmigungspflichtig. Eine ge- nerelle Anwendungsfreiheit bezüg- lich der Therapie der cHC mit Ribavi- rin ist nach Arzneimittel- und Stan- desrecht jedoch nicht gegeben.
Perspektiven
Der weitere Einsatz antiviraler Substanzen befindet sich derzeit in klinischer Erprobung. Hier ist in er- ster Linie das Amantadin zu nennen, welches in einer Monotherapiestudie mit 22 Interferon-Nonrespondern durch eine anhaltende Therapieant- wort in 18 Prozent der Patienten Aufmerksamkeit erregte. Diese Da- ten konnten jedoch in mehreren nachfolgenden Studien nicht repro- duziert werden (30). Ein antiviraler Effekt auf die Serum-HCV-RNA konnte für Amantadin nicht nachge- wiesen werden.
Auch die Kombination von Amantadin mit Interferon alpha (und Ribavirin) befindet sich derzeit in kli- nischer Prüfung. Die derzeitige Da- tenlage läßt jedoch keine verläßliche Beurteilung zu.
Weitere Bemühungen, die An- sprechraten in der Therapie der cHC zu verbessern, basieren auf Untersu- chungen zur Kinetik der Virusreplika- Tabelle 3
Interferon plus Plazebo versus Interferon plus Ribavirin: Ergebnisse aus zwei multizentrischen Studien (17, 22)
I + P 24 w I + P 48 w I + R 24 w I + R 48 w
SR (alle) 6% (von 228) 16% (von 503) 33% (von 505) 41% (von 505)
HCV Typ 1 2% (von 167) 9% (von 341) 17% (von 341) 29% (von 346)
HCV non 1 16% (von 64) 31% (von 162) 66% (von 164) 65% (von 159)
RNA < 2 x 106 9% (von 74) 30% (von 158) 44% (von 170) 46% (von 191)
RNA > 2 x 106 4% (von 157) 10% (von 345) 27% (von 335) 38% (von 314)
SR = sustained response (anhaltende Therapieantwort); I = Interferon alpha-2b; P = Plazebo; R = Ribavirin;
HCV-RNA in Genomequivalenten/ml
Hepatitis-C-Therapie*
1 Interferon alpha mono 5%–30%
1 Interferon alpha + Ribavirin:
Rückfallpatienten 25%–100%
Non Responder (NR) 0%–30%
„IFN-naiv“ 30%–65%
1 Triple** bei NR 30% (?)
* anhaltende Therapieantwort mit negativem HCV-RNA-Nachweis
** Interferon alpha + Ribavirin + Amantadin
tion und des Abbaus der Viruspartikel (turn over). Danach muß von einer kontinuierlichen und hochprodukti- ven Hepatitis-C-Virusreplikation in vivo ausgegangen werden (14, 31).
Dieser hohe Umsatz trägt zur Entste- hung einer heterogenen Viruspopula- tion (Quasispezies) bei, in der
eine Ursache der Viruspersi- stenz durch immunologische
„Escape“-Phänomene gese- hen wird. Auf dem Boden dieser Befunde sowie phar- makokinetischer Daten zum Interferon alpha wird postu- liert, daß eine tägliche In- terferonapplikation oder Ver- wendung „retardierter“ Inter- ferone (an Polyethylenglykol gekoppelt „PEG-IFN“) zu ei- ner effektiven und schnellen Viruselimination führt und der Entstehung viraler Resi- stenzmutation (Quasispezies) entgegenwirkt.
Engmaschige Messun- gen der Serum-HCV-RNA
unter Therapie zeigen in der Tat, daß die tägliche Gabe von Interferon al- pha zu einer schnelleren Reduktion und Elimination der nachweisbaren Viruslast führt als die übliche Appli- kation dreimal pro Woche. Darüber
hinaus ist die Toleranz der täglichen Interferon-alpha-Gabe gut. Daten zur anhaltenden Therapieantwort lie- gen derzeit noch nicht vor. Ein früh- zeitiger Virusverlust unter der Thera- pie gilt jedoch als prädiktiver Faktor für eine anhaltende Viruselimination
(15). Kontrollierte Studien zur Kom- binationstherapie mit täglicher Inter- ferongabe mit dem Ziel, die Rate der anhaltenden Therapieantwort zu ver- bessern, werden derzeit hier und an weiteren Stellen durchgeführt.
Fazit
Die Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Therapie der cHC für Rückfall-, aber auch für „IFN-naive“ Patienten dar.
Mit der Zulassung dieser Therapie- form kann in Deutschland erst Mitte 1999 gerechnet werden. So lange soll- te die Kombinationstherapie in klini- schen Studien durchgeführt werden, um die lückenlose Dokumentation der Effektivität und Nebenwirkun- gen zu gewährleisten.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-195–199 [Heft 4]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Son- derdruck beim Verfasser und über die Inter- netseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift der Verfasser Dr. med. Markus Reiser
Prof. Dr. med. Wolff-H. Schmiegel Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus In der Schornau 23–25 44892 Bochum 60
50 40 30 20 10
1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000
HCV-RNA negativ (SR) in Prozent
ETR
IFN 48 Wochen IFN 24 Wochen
IFN + Ribavirin SR
Grafik 5
Entwicklung der Hepatitis-C-Therapie. ETR = End of Treatment Re- sponse, SR = Sustained Response.
Die Dignität des Plattenepithel- karzinoms (PEK) hinsichtlich seiner lokalen Rezidivneigung und der Meta- stasierungspotenz wird unterschiedlich beurteilt. In der Literatur liegen beide bei 3 bis 10 Prozent, also relativ nied- rig. Selbstverständlich sind diese Zah- len in hohem Maße vom behandelten Kollektiv der Tumoren und den Be- handlungsmodalitäten abhängig. Die Autoren haben in einer prospektiven Langzeitstudie zur Rezidivierung und Metastasierung des PEK der Haut und Unterlippe (n = 594) von 1984 bis 1994 (mediane Nachbeobachtungszeit acht Jahre) alle bekannten Prognosefakto- ren und zusätzlich noch die histolo- gisch gemessene Tumordicke sowie die spezifische Wachstumsform eines so- genannten desmoplastischen Platten- epithelkarzinoms (DPEK) berück- sichtigt. Der desmoplastische Typ des
Plattenepithelkarzinoms der Haut zeigte in schmalen Strängen wachsen- de atypische Plattenepithelien, zum Teil mit Verhornungszeichen und einer auffallenden desmoplastischen Stro- mareaktion. Fälle mit perineuraler und auch perivaskulärer und ausgedehnter intradermaler (Maximum 6 cm!) Infil- tration kamen vor. Im Kollektiv der PEK der Haut war das DPEK mit 8,2 Prozent vertreten. Klinisch ist es von anderen epithelialen Tumoren nicht zu unterscheiden.
Die DPEK hatten trotz der routi- nemäßig durchgeführten lückenlosen histologisch kontrollierten Chirurgie eine hohe Lokalrezidivierungs- (24,3 Prozent) und lokoregionäre Metasta- sierungsrate (22,7 Prozent). Der ge- wöhnliche Typ des PEK, 91,8 Prozent des untersuchten Kollektivs, zeigte bei gleicher Behandlungsmodalität ei-
ne niedrige Lokalrezidivierungsrate (2,6 Prozent) und Metastasierungsrate (3,8 Prozent). Alle Tumoren des Kol- lektivs rezidivierten oder metastasier- ten innerhalb von vier Jahren.
Die Autoren empfehlen, eine zu- sätzliche lokale Nachoperation nach tumorfreier, lückenloser histologischer Schnittrandkontrolle durchzuführen sowie eine prophylaktische Lymphkno- tendissektion bei Tumoren über 5 mm Tumordicke zu erwägen oder eine Nachbestrahlung. Eine engmaschigere Nachkontrolle als bei den gewöhnli- chen Typen des PEK der Haut wird na-
hegelegt. beu
Breuninger H, Schaumburg-Lever G, Holzschuh J, Horny H P: Desmopla- stic squamous cell carcinoma of skin and vermillion surface: A highly malignant subtype of skin cancer. Cancer 1997;
79:915–919.
Prof. Dr. med. H. Breuninger, Univer- sitäts-Hautklinik, Niedermeisterstraße 25, 72076 Tübingen
