Archiv "Erkrankungen der Lunge (11): Wesen und Bedeutung der Bronchialschleimhautentzündung bei chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen" (08.12.1988)

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DEUTSCHES ARZTEBLATT

Erkrankungen der Lunge (11)

Wesen und Bedeutung der

Bronchialschleimhautentzündung bei chronisch-obstruktiven

Atemwegserkrankungen

Trotz breiter Einführung potenter bronchospasmolytisch wirken- Karl-Christian Bergmann

der Substanzen konnte die Asthmasterblichkeit im letzten Jahr- zehnt nicht gesenkt werden, möglicherweise verursacht durch eine Unterschätzung des entzündlichen Aspektes der chronisch- obstruktiven Atemswegserkrankungen. Eine stärker anti-ent- zündlich orientierte Therapie ist wahrscheinlich die notwendi- ge Voraussetzung zur Verbesserung der Langzeitergebnisse in der Behandlung chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen.

I

ⁿ den letzten zehn Jahren ist es zu einer breiten Anwen- dung spasmolytisch wirken- der Therapeutika gekom- men. So hat sich in den USA der Verbrauch an Beta-Sympathiko- mimetika und Theophyllin vervier- facht. Man könnte annehmen, daß Patienten mit chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen jetzt deutlich besser atmen können, eine bessere Lebensqualität haben, selte- ner ins Krankenhaus müssen und kaum noch am Asthma sterben.

Letzteres trifft nicht zu. Obwohl sich der Gebrauch von Bronchodilatato- ren erhöht hat, belegen Kranken- hausstatistiken sogar eine Zunahme an Einweisungen von Asthmakran- ken aller Altersgruppen, allerdings mit kürzeren Aufenthaltszeiten.

Auch ist die Asthmaletalität nicht gesunken, sondern seit fast fünfzehn Jahren unverändert hoch.

Ist Asthma also häufiger gewor- den? Wird der Schweregrad der Er- krankung im Einzelfall unterschätzt oder werden die vorhandenen The- rapeutika ungenügend eingesetzt?

Wird möglicherweise die dem Asth- maleiden zugrundeliegende Patho- genese ungenügend erkannt und da- her nicht kausal behandelt?

Die wichtige Entdeckung des Immunglobulin E vor zwanzig Jah- ren und die folgenden Einsichten

über die Auslösung einer bronchialen Obstruktion als allergische So- fortreaktion durch Histamin, freigesetzt aus den IgE-beladenen Mast- zellen, haben auch die bisherige the- rapeutische Einstellung gegenüber Asthma deutlich geprägt. Broncho- dilatation steht im Vordergrund, so zum Beispiel auch in den Therapie- empfehlungen der Deutschen Liga zur Bekämpfung der Atemwegser- krankungen, obwohl schon vor fast dreißig Jahren Cardell und Pearson (1959) auf das funktionell bedeu- tungsvolle entzündliche Infiltrat der Bronchialschleimhaut beim Asthma- tiker hingewiesen haben. Neue dia- gnostische Möglichkeiten, insbeson- dere die Gewinnung endobronchia- ler Zellen und Eiweiße vom „leben- den Objekt" mittels Lungenspü- lung, erweiterte biochemische Ein- sichten in die Welt der Mediatoren und die offenbar ungenügende Wir- kung eines rein spasmolytisch orien- tierten Therapieregimes haben jetzt dazu geführt, der chronischen Ent- zündung der Bronchialschleimhaut von Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen erneut eine größere Bedeutung beizumessen.

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Abteilung für allgemeine und spezielle Allergiediagnostik (Leitender Arzt Dr. med Hans-Hermann Schwarting) Karl-Hansen-Klinik, Bad Lippspringe

Die Entzündung der Atemwege

Alle durchbluteten Organe rea- gieren auf einen schädigenden Reiz mit einer Entzündung, die der Repa- ration beziehungsweise Erhaltung des Gewebes dient. Die ist die posi- tive Seite der gesteuerten, kurzzeiti- gen Entzündung. Solche Entzün- dungen, auch die der Bronchial- schleimhaut, gehen einher mit Ver- änderungen des Blutflusses (Hyper- ämie oder Stase) und der Blutgefäß- kaliber sowie mit einer erhöhten Permeabilität der Gefäßwände. Für die Funktion der Atemwege ist neben diesen klassischen Entzündungs- zeichen die gesteigerte Schleim- sekretion und das Auftreten von Ödemen bedeutungsvoll. Die Zer- störung von Epithelzellen und eine zunehmende Hypertrophie der glatten Bronchialmuskulatur sind orts- pezifische Charakteristika des Über- gangs in die chronische Entzündung, die zu einer permanent erhöhten Reizbarkeit der Atemwege mit la- tenter Obstruktionsneigung führt.

Die chronische Atemwegsentzün- dung ist damit aus heutiger Sicht zugleich die Basis der asthma-charakte- risierenden bronchialen Übererreg- barkeit (Hyperreagibilität), deren Schweregrad für die Langzeitprogno- se der Patienten bedeutsam ist. >

A-3510 (46) Dt. Ärztebl. 85, Heft 49, 8. Dezember 1988

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Obstruktion

1

Allergene

Intraluminale Mastzelle

Mediatoren (Histamin)

f

^(sofort)

Abbildung 1: Die allergische, ohne Entzündung zur Obstruktion führen- de Sofortreaktion

1

Eosinophile — PAF, LTC,, MBP i.

Abbildung 2: Sche- ma der chronischen Bronchialschleim- hautentzündung, induziert durch allergische Spätreaktionen

Allergene

Mediatoren (Histamin)

1

^(sofort) Tight junction

Obstruktion Submuköse Mastzelle

Entzündung Allergische II

Spätreaktion Mediatoren

(ECF, LTB4 , NCF)

Neutrophile — LTC,,, Proteasen Monozyten

(Lymphozyten)

Cardell und Pearson charakteri- sierten das entzündliche Infiltrat der Bronchialwände von Asthmatikern als Mosaik aus eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, Lym- phozyten und anderen mononukle- ären Zellen. Studien der letzten Jah- re haben diese frühen histologischen Befunde nicht nur beim schweren Asthma mit letalem Ausgang bestä- tigt, sondern erweitert. Bronchial- schleimhautbiopsien zeigten auch bei Personen mit einem leichten Asthma Infiltrationen von Entzün- dungszellen und Epithelzerstörun- gen. Welche Vorstellungen haben wir von der Induzierung einer sol- chen Bronchialschleimhautentzün- dung?

Die allergische, nicht-entzündliche Sofortreaktion

Die Inhalation ubiquitärer (Blü- tenstaub, Milbenkot) oder arbeits- platzspezifischer (Mehl, Holzstäu- be) Allergene kann bei entspre- chend sensibilisierten Personen sehr

schnell zu einer Verengung der Atemwege führen. Die Bindung der Allergene an IgE-Antikörper auf der Membran von Mastzellen bewirkt eine Aktivierung der Zell- membran-Rezeptoren, auf denen das IgE sitzt, und die Mastzelle setzt eine Reihe von Mediatoren frei, die die klinischen Symptome des allergi-

schen Asthma bronchiale auslösen.

Histamin gehört zu wichtigsten, in- nerhalb von Minuten (Sofortreak- tion) freigesetzten Mediatoren (Ab- bildung 1).

Durch Allergenprovokationen ausgelöste sofortige Atemwegsob- struktionen sind in der Regel von kurzer Dauer und lösen sich spontan oder sind durch Bronchodilatatoren wie Beta-Sympathikomimetika und Methylxanthine schnell und voll- ständig aufhebbar. Die reversiblen Kontraktionen der glatten Muskula- tur, ausgelöst durch kurzzeitige Me- diatoreneinflüsse oder vagale Refle- xe, gehen ohne nachweisbare ent- zündliche Infiltrationen der Bron- chialschleimhaut einher. Auch vor- übergehende, nicht allergisch in- duzierte Atemwegsobstruktionen durch Hyperventilation bei körper- licher Belastung oder Einatmen von kalter Luft oder Histamin rufen kei- ne Entzündungsreaktion und keinen Anstieg der unspezifischen bronchialen Übererregbarkeit hervor.

Die allergische,

mit Entzündungszeichen einhergehende

Spätreaktion

Bei etwa dreißig Prozent

aller

Asthmatiker kann es nach oder ohne

vorherige Sofortreaktion etwa vier bis zwölf Stunden nach der Aller- geninhalation zu einer allmählich Ärztebl. 85, Heft 49, 8. Dezember 1988 (49) A^-3513 Dt.

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Allergene

1

Intralurninale Mastzeile I Mediatoren

1

^(sofort)

Obstruktion ■

1

[Entzündung Aiti fische

Eosinophile — PAF. LTC,, MBP

1

Neutrophile— Protessen Monozyten

(Lymphozyten)

Tight junctiont

1

Infektion und chemische Irritantien

1

Epithelzellschaden

1

Mediatoren (NCF ECF)

1

Submuköse Mastzelle

einsetzenden, fortschreitenden Ver- engung der Atemwege kommen, die für mehrere Stunden anhält und durch Bronchodilatatoren nur ge- ringfügig und vorübergehend gemin- dert werden kann; Kortikosteroide und in geringerem Umfang auch Di- natrium-Cromoglicicum sind hier anfallsverhütend. Die Pathogenese dieser therapeutisch schwerer als die Sofortreaktion zu beeinflussenden Spätreaktion beinhaltet eine lokale Entzündungsreaktion, die ebenfalls, wie die allergische Sofortreaktion, zunächst durch Mastzellenmediato- ren ausgelöst wird.

Mastzellen (primäre Effektor- zelten) liegen nicht nur im Bron- chiallumen, wo sie als erstes durch inhalierte Allergene schnell erreicht werden können, sondern auch in der Submukosa, meist in der Nähe von Gefäßen und Drüsen, aber auch ent- lang der glatten Muskulatur und in- nerhalb der Alveolarsepten. Es be- steht die etwas mechanistische Vor- stellung, daß Allergene auch diese tiefer gelegenen Mastzellen errei- chen können, wenn die über ihnen liegende Epitheldecke durchlässiger wurde (geöffnete „tight junction"), geöffnet durch Mediatoren aus den endobronchialen Mastzellen, die zu- erst von Allergenen erreicht wurden.

Neben Histamin können die Mastzellen weitere Mediatoren freisetzen, die bereits vor einem Aller- genkontakt vorgefertigt (präfor- mierte Mediatoren) zur schnellen Freisetzung bereitstehen. Es sind dies die für Entwicklung eines ent- zündlichen Infiltrats wichtigen Eosi- nophil- (ECF) und Neutrophil-che- motaktischen Faktoren (NCF). Sie bewirken eine Einwanderung der Granulozyten (sekundäre Effektor- zellen) ins Gewebe, vermittelt offenbar durch eine Erhöhung von Kom- plement- und IgG-Rezeptoren (Re- zeptormobilisation) zumindest auf den Membranen der neutrophilen Granulozyten.

Die Zunahme nachweisbarer Eosinophilen in der Lungenspülflüs- sigkeit von Personen während einer asthmatischen Spätreaktion kor- reliert mit einer zunehmenden Atemwegsverengung, hervorgeru- fen durch eigene Mediatoren der Eosinophilen. Dazu gehören insbe-

Abbildung 3: Sche- ma der chronischen Bronchialschleim- hautentzündung, induziert durch allergische Spätreaktio- nen und Epithelzell- schäden durch In- felde und chemische Irritantien

sondere der Thrombozyten (Plätt- chen)aktivierende Faktor (PAF), das Leukotrien C4 und ein „major basic protein" (MBP).

PAF erhöht die Reizbarkeit der umgebenden glatten Muskulatur, LTC4 führt zu einer Steigerung von Gefäßpermeabilität. Schleimsekre- tion sowie Bronchokonstriktion und das zytotoxische MBP reizen Mast- zellen zur weiteren Mediatorenfrei- setzung und bewirken Epithelzell- schädigungen. So wirken die einge- wanderten, oder besser, herbeige- lockten eosinophilen Granulozyten nicht nur als Entzündungszellen, sondern zugleich als Verstärker der

Die infektbedingte und chemisch-irritativ ausgelöste Entzündung

Die Besiedlung des Atemtraktes mit viralen und bakteriellen Erre- gern kann auf verschiedenen Wegen zu Atemwegsobstruktionen führen, die im Detail ungenügend bekannt sind. So setzen Bakterien selbst Histamin frei, während Viren, ins- besondere RS-Viren, eine Empfind- lichkeitssteigerung der sensiblen Va- gusrezeptoren bewirken beziehungsweise durch ihre Zytotoxizität ge- genüber Epithelzellen aus diesen Entzündungsmediatoren freisetzen.

Auch können bakterielle Antigene und Viren die Freisetzung von Inter- feronen bewirken, die ihrerseits zu

allergischen obstruktiven Spätreak- tion (Abbildung 2). Bei anhaltender und wiederholter Spätreaktion setzen auch die anderen wichtigen Ent- zündungszellen, die Neutrophilen, ihre Mediatoren frei.

Dazu gehören die zur lokalen Gewebestörung führenden Prote- asen, Lysozyme und Sauerstoffradi- kale sowie bereits erwähnte Leuko- triene (LTB 4 , LTC4), die zum Voll- bild der chronischen Schleimhaut- entzündung führen und diese unterhalten. Zu einem späteren Zeit- punkt wandern auch Lymphozyten und Monozyten ein und modifizie- ren den Entzündungsprozeß.

Mediatorenfreisetzungen aus Mast- zellen führen können. Viele weitere hypothetische Erklärungen existie- ren für die infektbedingte Obstruk- tion. Chemisch-irritativ wirkende Substanzen wie Zigarettenrauch, Schwefeldioxyd oder Ammoniak- dämpfe lösen ihre obstruktiven So- fortwirkungen wahrscheinlich durch eine kombinierte Aktivierung vaga- ler Reflexbahnen und die Freiset- zung von Mediatoren aus.

Infektbedingte oder chemisch- irritativ ausgelöste Zerstörungen von Epithelzellen der Atemwege er- höhen die Empfindlichkeit der glatten Bronchialmuskulatur, daneben wirken die aus den Epithelzellen freigesetzten Mediatoren chemotak tisch für neutrophile Leukozyten A-3514 (50) Dt. Ärztebl. 85, Heft 49, 8. Dezember 1988

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Infektion und chemische Irrnantien

1

Ennheizenschaden

1

Afferent Nerven Mediatoren

(Histamin)

Mediatoren (NCF ECE)

1

Neuropeptide

Allergene

Tight junctiont

1

Submuköse Mastzelle Muskel-

Obstruktion 1

1

^I ^I

4--{Entzü dung Hyperreagibilität I

1

EOSInOphile — PAF, MBP Neutrophile — LTC., Protoasen

Monoz ton (Lyrnp ozyten)

und Monozyten, geringer für Eo- sinophile (Abbildung 3). Das Ergeb- nis der allergischen Spätreaktion und der unspezifischen Irritation ist damit an diesem Punkt vergleichbar

— eingewanderte Entzündungszellen induzieren und unterhalten durch ihre Mediatoren eine chronische Ent- zündung mit obstruktiver Wirkung und vagale Rezeptoren können durch die Mediatoren direkt stimu- liert werden, wodurch der Tonus der glatten Muskulatur erhöht wird.

Die neurogene Entzündung

Einfache physikalische (Kalt- luft, Nebel, Staub) und chemische Reize (Histamin, SO 2) können auch in den Atemwegen gelegene afferente Irritanz-Rezeptoren stimulieren und damit direkt Bronchoskonstrik- tionen auslösen. Daneben können unter anderem Leukotriene aus Mastzellen weitere afferente , soge- nannte J-Rezeptoren reizen, deren Signale über C-Fasern zur bronchialen Muskelfaser verlaufen und auch konstriktorisch wirken. Aus den C- Fasern wird ein Neuropeptid, die Substanz P freigesetzt, die eine deut- liche Erhöhung des Bronchialmus- keltonus bewirkt. Substanz P und weitere Neuropeptide bewirken auch eine Freisetzung chemotakti- scher Mediatoren aus Mastzellen — mit den schon bekannten Folgen des Einstroms von Neutrophilen und Makrophagen. So kann das unspezi- fische Bild der Entzündung auch durch nervale Reize unterhalten werden (Abbildung 4).

Die bronchiale Hyperreagibilität

Das überempfindliche Bron- chialsystem ist in seiner Entstehung noch nicht völlig geklärt, es kann aber gegenwärtig am ehesten auf dem Boden einer chronischen Atemwegsentzündung verstanden werden. Dabei setzen Mastzellen und sekundäre Entzündungszellen wiederholt und anhaltend Mediato- ren frei und erhöhen damit auf indi- rektem oder direktem Weg den To-

Abbildung 4: Bron- chiale Hyperreagibi lität als Begleitphä- nomen der chronischen Entzündung, induziert durch allergische Spätreak- tionen, Epithelzell- schäden und Neuro- peptide

nus der Bronchialmuskulatur, womit der Zustand der bronchialen Über- erregbarkeit hergestellt wird. In An- erkennung und Bedeutung der chronischen Entzündung in der Pathoge- nese des Asthma definiert deshalb Nolte 1987: „Das Asthma ist eine variable und reversible Atemwegs- obstruktion in Folge Entzündung und Hyperreaktivität der Atem- wege".

Schlußfolgerung

Die therapeutischen Maßnah- men sollten gelenkt werden von den gegenwärtigen Erkenntnissen zur Atiologie und Pathogenese des Asthma. Wenn die chronische Ent- zündung eine entscheidende Rolle im Verlauf des Asthma spielt, so wird auch erklärbar, warum eine rein bronchospasmolytische Thera- pie die Langzeitergebnisse nur unbe- friedigend verbessert, Kortikoste- roide dagegen selbst in schweren Fällen wirkungsvoll sind. Sie unter- drücken die Einwanderung von Ent- zündungszellen, inhibieren deren Mediatoren und senken die Gefäß- permeabilität. Ihrer ausgezeichne- ten antientzündlichen Wirkung ste- hen leider die bekannten Nebenwir- kungen gegenüber. Die Entwicklung und Anwendung neuer antientzünd- licher Substanzen zur Unterdrük- kung der chronischen Bronchial- schleimhautentzündung sollte deshalb vorangetrieben werden.

Literatur

1. Cardell, B. S.; R. S. B. Pearson: Death in asthmatics. Thorax 14 (1959) 341-5 2. Frigas, E.; G. J. Gleich: The eosinophil and

the pathophysiology of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 77 (1986) 527-37

3. Hay, I. F.: Has the management of asthma improved? Lancet II (1987) 609-11 4. Holgate, S. T.; A. B. Kay: Mast cells, me-

diators and asthma. Clin. Allergy 15 (1985) 221-34

5. Laitinen, L. A.; M. Heine, A. Laitinen, T.

Kaya, T. Haahtela: Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in pa- tients with asthma. Am. Rev. Respir. Dis.

131 (1985) 599-606.

6. Metzger, W. J., G. W. Hunninghake, H. B.

Richerson: Late asthmatic responses: Inqui- ry into mechanisms and significance. Clin.

Rev. Allergy 3 (1985) 145-65

7. Nolte, D.: Asthma. 3. Auflage, Urban und Schwarzenberg; München, Wien, Baltimore 1987

8. Reed, C. E.: New therapeutic approaches in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 77 (1.986) 537-43

Anschrift des Verfassers:

Privatdozent Dr. med.

Karl-Christian Bergmann

Karl-Hansen-Klinik

Bad Lippspringe Postfach 12 80

4792 Bad Lippspringe Dt. Ärztebl. 85, Heft 49, 8. Dezember 1988 (53) A-3517