Deutsches Ärzteblatt
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15. Februar 2013 A 273 Die Produktion des Tränenfilmsund seine zur Erfüllung der physio- logischen Aufgaben notwendige korrekte Zusammensetzung sind in hohem Maß von den Sexualhormo- nen abhängig; Rezeptoren für An- drogene und Östrogene sind im Bindehautepithel, auf der Oberflä- che der Hornhaut und in den an der Tränensekretion beteiligten Drüsen nachgewiesen. Tränenfilmstörun- gen mit der daraus resultierenden Sicca-Symptomatik („Trockenes Auge“), zu der Reizungen, Fremd- körpergefühl und Mikroläsionen der Hornhaut gehören, sind bei Frauen nach der Menopause häufig.
In einer doppelblinden placebo- kontrollierten randomisierten Cross - over-Studie aus Italien erhielten 66 an Sicca-Symptomatik leidende Frauen mit mindestens einem Jahr ohne Ovarialfunktion (Durchschnitts - alter 57 Jahre) in den ersten 30 Stu- dientagen ein Phytoöstrogen oder
Placebo. Danach schloss sich eine Auswaschzeit von 30 Tagen an, dann wurde ein Crossover durchge- führt und in der ehemaligen Place- bogruppe das Phytoöstrogen und in der ehemaligen Phytoöstrogengrup- pe das Placebo gegeben. Zu den Inhaltsstoffen der Phytoöstrogen - tabletten gehörten alpha-Liponsäu- re, Eicosapentaensäure, Diosgenin und steroidales Saponin. Die Sup- plementation führte zu einer deutli- chen Änderung der Werte in den beiden wichtigsten Tests zur Evalu- ierung des trockenen Auges: Die Break-up Time (BUT) stieg von 0,72 Sekunden vor Beginn der Sup- plementation auf 7,54 Sekunden am Ende der 30-tägigen Therapie (T30) an; am Ende der Auswaschzeit (T60) war sie auf 1,72 Sekunden, nach Cross over auf Placebo (T90) auf 0,6 Sekunden gesunken. Die Kontrollgruppe erlebte nach Um- stellen von Placebo (T30 = 0,9 Se- SYNDROM DES TROCKENEN AUGES
Tränenfilm stabilisiert sich unter Phytoöstrogenen
STUDIEN IM FOKUS
Eine Assoziation zwischen der Ent- wicklung eines Mammakarzinoms und Diabetes wird seit längerem vermutet. Offen war bislang, ob die Inzidenz des Diabetes bei postme- nopausalen Frauen mit Mamma - karzinom erhöht ist. Diese Frage untersuchten kanadische Forscher in einer populationsbasierten Ko- hortenstudie mit 24 976 Brust- krebsüberlebenden (55 Jahre oder älter; Dia gnose 1996–2008). Jeder Patientin wurden fünf in Bezug auf relevante Parameter wie Morbidi- tät, Alter und Wohnort gematchte Kontrollen ohne Brustkrebs zugeord- net (124 880 Frauen). Diabetes in der Anamnese war ausgeschlossen.
9,7 % aller Teilnehmerinnen hat- ten nach zehn Jahren Diabetes. Die kumulative Diabetesinzidenz be- trug 19,6/1 000 Personenjahre bei Brustkrebsüberlebenden mit adju- vanter Chemotherapie, 18/1 000 Personenjahre bei Krebsüberleben- den ohne Chemotherapie und 16,1/1 000 Personenjahre bei Frau- en ohne Mammakarzinom. Die Diabetes -Risiko-Erhöhung der Mam - makarzinomüberlebenden im Ver- gleich zur Kontrollpopulation lag zwei Jahre nach Diagnose bei 7 % und erreichte nach zehn Jahren ei- ne Hazard Ratio (HR) von 1,21
(95-%-Konfidenzintervall [KI] 1,09 bis 1,35). Bei unbehandelten Krebs - patientinnen stieg das Risiko lang- samer als unter adjuvanter Therapie und war zehn Jahre nach Dia gnose um 24 % (95-%-KI 1,10 bis 1,38) er- höht. Unter adjuvanter Therapie (n = 4 404) erhöhte es sich in zwei Jahren um den gleichen Faktor (HR 1,24; 95-%-KI 1,12 bis 1,38), sank aber auf 8 % nach zehn Jahren ab.
Fazit: Die Häufigkeit für Diabetes ist für postmenopausale Frauen mit Mammakarzinom moderat erhöht und variiert mit dem zeitlichen Ab- stand zur Diagnose und der Be- handlung. Als mögliche Ursachen werden Gewichtszunahme unter Chemotherapie diskutiert und der
Einfluss von Glukokortikoiden zur Behandlung von Übelkeit auf den Zuckerstoffwechsel. Ein für beide Erkrankungen überlappender Risi- kofaktor ist die Insulinresistenz.
„Die Studiendaten lassen es sinn- voll erscheinen, Frauen mit Mam- makarzinom intensiver als bisher auf Diabetes zu untersuchen“, kom- mentiert der Diabetologe Prof. Dr.
med. Manfred Dreyer, Leiter des Zentrums für Innere Medizin am Asklepios-Westklinikum Hamburg.
„Dies gilt umso mehr bei Vorliegen weiterer klassischer Diabetesrisiko- faktoren wie Adipositas, positive Familienanamnese und Gestations- diabetes in der Anamnese.“
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
Lipscombe LL, Chan WW, Yun L, et al.: Inci- dence of diabetes among postmenopausal breast cancer survivors. Diabetologica 2012;
e-pub before print: doi 10.1007/s00125- 012-2793-9
DIABETES MELLITUS
Die Inzidenz ist bei Brustkrebsüberlebenden erhöht
GRAFIK
Adjustierte Hazard Ratio für die Diabetesinzidenz von Frauen mit Brustkrebsdiagnose versus Frauen ohne Mammakarzinom im Beobachtungszeitraum bis zu zehn Jahren
— Hazard Ratio - - - 95-%-Konfidenzintervall
Hazard Ratio für Diabetes
Beobachtungszeit (in Jahren)
modifiziert nach: Diabetologica 2013; doi 10.1007/s00125–012–2793–9
M E D I Z I N R E P O R T
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15. Februar 2013 kunden) eine ähnliche Verbesse-rung der BUT auf 6,54 Sekunden (T90). Der Schirmer-Test verzeich- nete eine Verbesserung der Fließ- strecke von 1,45 mm auf 5,63 mm (T30) in der zuerst behandelten Gruppe und von 1,09 mm (T60) auf 6,36 mm (T90) in der Kontrollgrup- pe nach dem Cross-over. In beiden Gruppen nahm unter Therapie die Tränenfilmosmolarität ab.
Fazit: Phytoöstrogene können bei schweren postmenopausalen Trä-
nenfilmstörungen die topische The- rapie, die Gabe von Tränenersatz- mitteln, unterstützen und die Para- meter der Tränenfilmfunktion deut- lich verbessern. Die erneute Ver- schlechterung dieser Parameter nach Washout und Crossover zum Placebo zeigt, dass der Effekt tran- sient ist. Dr. med. Ronald D. Gerste
Scuderi G, Contestabile MT, Gagliano C, et al.:
Effects of phytoestrigen supplementation in postmenopausal women with dry eye syn - drome: a randomized clinical trial. Can J Oph- thalmol 2012; 47: 489–92.
Mit Tofacitinib ist der erste oral applizierbare Januskinasehemmer zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) in der klinischen Entwicklung. Nun wurden die Er- gebnisse einer klinischen Phase-III- Studie (ORAL-Step) publiziert.
In der multizentrischen doppel- blinden, von Pfizer finanzierten Un- tersuchung wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib in Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA, die auf TNF-alpha-Blocker nicht ausreichend angesprochen hatten, geprüft. Randomisiert er- hielten die Patienten zweimal täg- lich Tofacitinib 5 mg (n = 133), 10 mg (n = 134) oder Placebo (n = 132), jeweils in Kombination mit Methotrexat. Je 66 Patienten der Placebogruppe wurden nach drei Monaten auf zweimal täglich Tofa- citinib 5 bzw. 10 mg umgestellt.
Die drei primären Endpunkte (nach drei Monaten) waren die ACR20-Ansprechrate, die mittlere Änderung der körperlichen Funkti- on im Vergleich zum Ausgangs- wert, gemessen mit dem Health As- sessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), und der Anteil derer, die eine Remission erreichten mit einem Score der Krankheitsak- tivität DAS28-4 (ESR) unter 2,6.
Die ACR20-Ansprechrate betrug 24,4 % für Placebo, 41,7 % für To- facitinib 2 × 5 mg (95-%-Konfi-
denzintervall [KI] vs. Placebo 6,06–28,41; p = 0,0024) und 48,1 % für Tofacitinib 2 × 10 mg (12,45–
34,92; p < 0,0001). Der HAQ-DI- Score war unter Placebo um 0,18 Punkte gesunken, unter Tofacitinib 2 × 5 mg um 0,43 (95-%-KI vs. Pla- cebo: −0,36 bis –0,15; p < 0,0001) und unter Tofacitinib 2 × 10 mg um 0,46 Punkte (−0,38 bis −0,17;
p < 0,0001). Eine DAS28-Remissi- on wurde bei 1,7 % der Patienten mit Placebo, 6,7 % der Patienten mit 2 × 5 mg Tofacitinib (95-%-KI vs. Placebo: 0–10,10; p = 0,0496) und 8,8 % mit 2 × 10 mg Tofacitinib (1,66–12,60; p = 0,0105) erreicht.
Als unerwünschte Wirkungen wurden in den ersten drei Monaten der Behandlung am häufigsten Diarrhö (4,9 %), Nasopharyngitis (4,1 %), Kopfschmerzen (4,1 %) und Harnwegsinfektionen in den Tofacitinib-Gruppen und Übelkeit
(6,8 %) im Placeboarm beobachtet.
Bei Behandlung mit Tofacitinib stiegen HDL- und LDL-Choleste- rinwerte. Bislang ist unklar, ob dies das kardiovaskuläre Risiko erhöht.
Hämoglobinspiegel stiegen unter Tofacitinib nicht, anders als bei einer Therapie mit TNF-alpha- Blockern oder dem Interleukin-6- Rezeptorantagonisten Tocilizumab.
Nach Aussage von Prof. Dr. med.
Hans Peter Tony, Würzburg, ist an dieser Studie bemerkenswert, dass die Wirkung von Tofacitinib bei ei- ner Patientengruppe mit ungünsti- gem Verlauf nachgewiesen wurde, wobei allerdings kein Unterschied zwischen der 2 × 5 mg und der 2 × 10 mg Dosierung zu sehen war.
Diese Kurzzeitergebnisse müssten allerdings noch durch Langzeitda- ten und Daten zur Therapieadhä- renz abgesichert werden.
Fazit: Zusätzlich zu Methotrexat gegeben, erhöht der Januskinase- hemmer Tofacitinib bei RA-Pati - enten ohne ausreichendes Anspre- chen auf TNF-alpha-Blocker die ACR20-Ansprechrate im Vergleich zu Placebo innerhalb von drei Mo- naten, bessert die körperliche Funk- tion und erhöht die Remissionsrate.
Eine europäische Zulassung ist für Patienten mit schwerer bis mittel- schwerer RA beantragt, die auf Methotrexat nicht ausreichend an- sprechen oder die Substanz nicht vertragen. Dr. rer. nat. Susanne Heinzl Burmester G, et al.: Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inade- quate response to tumor necrosis factor inhi- bitors: a randomised phase 3 trial. Lancet 2013, e-pub before print: http://dx.doi.org/
10.1016/S0140-6736(12)61424-X TNF-ALPHA-HEMMER-RESISTENTE RHEUMATOIDE ARTHRITIS
Januskinasehemmer bringt Patienten in Remission
TABELLE
ACR20/50/70-Ansprechraten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis und nicht adäquatem Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker nach drei Monaten
modifiziert nach: Lancet 2013, http://dx.doi.org/ 10.1016/S0140-6736(12)61424-X
ACR20 (%) p-Wert vs. Placebo ACR50 (%) p-Wert vs. Placebo ACR70 (%) p-Wert vs. Placebo
Placebo (n = 131) 24,4 8,4 1,5
Tofacitinib 2 × 5 mg/Tag (n = 132)
41,7 p = 0,0024
26,5 p < 0,0001
13,6 p < 0,0001
Tofacitinib 2 × 10 mg/Tag (n = 133)
48,1 p < 0,0001
27,8 p < 0,0001
10,5 p = 0,0017
