Endokrinologie der peripartalen
Energiestoffwechseladaptation der Milchkuh
INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer Doktorin
der Veterinärmedizin
- Doctor medicinae veterinariae - (Dr. med. vet.)
vorgelegt von Janina Kretschmer
Melle
Hannover 2019
Wissenschaftliche Betreuung: Frau JProf. Dr. Marion Schmicke (Tierärztliche Hochschule Hannover,
Klinik für Rinder, Endokrinologisches Labor) und
Frau apl. Prof. Dr. Sabine Leonhard- Marek (Tierärztliche Hochschule Hannover,
Hochschulbibliothek)
1. Gutachterinnen: Frau JProf. Dr. Marion Schmicke
(Tierärztliche Hochschule Hannover, Klinik für Rinder) und
Frau apl. Prof. Dr. Sabine Leonhard- Marek
(Tierärztliche Hochschule Hannover, Hochschulbibliothek)
2. Gutachterin: Frau Prof. Dr. Sandra Goericke- Pesch (Tierärztliche Hochschule Hannover,
Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken)
Tag der mündlichen Prüfung: 26.04.2019
Für meine Familie
I
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ... 1
2 Allgemeine Literaturübersicht ... 3
2.1 Allgemeine Endokrinologie und der Begriff „Hormon“ ... 3
2.2 Definition und Durchführung eines systematischen Reviews... 6
2.2.1 Was ist ein systematisches Review? ... 6
2.2.2 Durchführung eines systematischen Reviews ... 7
2.2.2.1 Reviewfragen formulieren ... 7
2.2.2.2 Literatursuche für ein systematisches Review ... 8
2.2.2.2.1 Informationsquellen ... 8
2.2.2.2.2 Suchstrategie... 10
2.2.2.2.3 Studienauswahl ... 11
2.2.2.3 Auswertung der Studien für ein systematisches Review ... 12
2.2.2.3.1 Qualitätsbewertung ... 12
2.2.2.3.1.1 Kontrolle von Bias ... 12
2.2.2.3.1.2 Qualitätscheckliste ... 14
2.2.2.3.2 Metaanalyse ... 14
2.2.2.3.3 Evidenzbericht und Interpretation ... 15
3 Material und Methode ... 17
3.1 Systematische Literatursuche ... 17
3.1.1 Formulierung der Reviewfragen ... 17
3.1.2 Literatursuche ... 18
3.1.2.1 Informationsquellen ... 18
3.1.2.2 Suchstrategie ... 20
3.1.2.3 Studienauswahl ... 27
3.1.3 Auswertung der Studien ... 28
3.1.3.1 Qualitätsbewertung ... 28
II
3.1.3.1.1 Minimierung der Bias... 28
3.1.3.1.2 Qualitätscheckliste ... 29
3.1.3.2 Übersichtstabellen und Metaanalyse ... 30
3.1.3.3 Zusammenfassung und Interpretation der vorhandenen Evidenz ... 30
3.2 Erweiterung der evidenzbasierten Primärdaten in der Transitphase des Rindes ... 31
3.2.1 Datenmaterial ... 32
3.2.2 Tier- und Blutprobenauswahl für die Teilstichprobe 1 ... 33
3.2.3 Tier- und Blutprobenauswahl für die Teilstichprobe 2 ... 34
3.2.4 Analysen der Blutproben ... 34
3.2.4.1 Insulin ... 34
3.2.4.2 Glukagon ... 35
3.2.4.3 IGF-1 ... 36
3.2.5 Statistische Auswertung ... 36
4 Ergebnisse... 39
4.1 Systematische Literaturrecherche... 39
4.1.1 Verwendete Literatur ... 39
4.1.2 Evidenzbericht zur Endokrinologie der peripartalen Energiestoffwechseladaptation ... 42
4.1.2.1 Hormone des Pankreas ... 43
4.1.2.1.1 Insulin ... 43
4.1.2.1.2 Glukagon ... 138
4.1.2.2 Hormone des Hypothalamus ... 143
4.1.2.2.1 Hypothalamische Releasing/ Inhibiting Hormone ... 143
4.1.2.3 Hormone der Adenohypophyse (HVL) ... 143
4.1.2.3.1 Wachstumshormon (GH) ... 143
4.1.2.3.2 Thyroidea stimulierendes Hormon (TSH) ... 176
4.1.2.3.3 Adrenocortikotropes Hormon (ACTH) ... 177
III
4.1.2.3.4 Prolaktin ... 177
4.1.2.4 Hormone der Leber und weiterer Bildungsorte ... 178
4.1.2.4.1 Insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 und 2 (IGF-1, IGF-2) ... 178
4.1.2.4.2 Fibroblasten Wachstumsfaktor-21 (FGF-21) ... 208
4.1.2.5 Hormone der Schilddrüse ... 209
4.1.2.5.1 Thyroxin und Triiodthyronin (T4, T3) ... 209
4.1.2.6 Hormone der weiblichen Geschlechtsorgane... 212
4.1.2.6.1 Progesteron ... 212
4.1.2.6.2 Östradiol-17β ... 213
4.1.2.6.3 Laktogen ... 214
4.1.2.7 Hormone der Nebenniere ... 214
4.1.2.7.1 Glukokortikoide ... 214
4.1.2.7.2 Adrenalin, Noradrenalin ... 216
4.1.2.8 Hormone der Adipozyten ... 216
4.1.2.8.1 Leptin ... 216
4.1.2.8.2 Adiponektin, Visfatin ... 218
4.1.2.8.3 Resistin ... 220
4.1.2.9 Hormone des Verdauungstraktes ... 220
4.1.2.9.1 CCK, GLP-1, GIP, Oxyntomodulin ... 220
4.1.2.9.2 Ghrelin ... 221
4.1.2.9.3 Serotonin (5-HT) ... 221
4.2 Metaanalyse ... 222
4.3 Vergleichende Analyse der Hormonfunktionen ... 229
4.4 Blutprobenanalysen zur Ergänzung der vorhandenen Evidenz ... 234
4.4.1 Blutprobenanalysen der Teilstichprobe 1 ... 234
4.4.1.1 Antepartale Insulin-Plasmakonzentration ... 236
4.4.1.2 Antepartale IGF-1-Plasmakonzentration ... 236
IV
4.4.1.3 Antepartale Glukagon-Plasmakonzentration ... 237
4.4.2 Blutprobenanalysen der Teilstichprobe 2 ... 237
4.4.2.1 Peripartale Insulin- und IGF-1-Plasmakonzentrationen, wöchentlich von Woche -3 bis +1 ... 237
4.4.2.2 Peripartale Insulin- und IGF-1-Plasmakonzentrationen bei zwei verschiedenen Fütterungsgruppen, wöchentlich von Woche -3 bis +1 ... 239
4.4.2.3 Vergleich der a.p. und p.p. Insulin- und IGF-1-Plasmakonzentrationen, Futterfrischmasseaufnahmen, NEL-Aufnahmen aus der Futter-TM und Körpergewichte bei zwei verschiedenen Fütterungsgruppen ... 240
5 Diskussion ... 244
5.1 Literatursuche ... 244
5.1.1 Überschneidungen der genutzten Datenbanken/ Suchmaschinen ... 244
5.1.2 Zeitachsen der Publikationen und Selektionsbias ... 245
5.1.3 Suchstrategie und Selektionsbias ... 250
5.1.4 Studienauswahl und Selektionsbias ... 251
5.2 Auswertung der Primärstudien ... 252
5.2.1 Qualitätsbewertung ... 252
5.2.2 Vergleich des eigenen Evidenzberichts mit gefundenen Expertenreviews ... 255
5.4 Einordung der Daten aus den Teilstichproben in die Literatur ... 258
5.4.1 Teilstichprobe 1... 258
5.4.1.1 Insulin ... 258
5.4.1.2 IGF-1 ... 258
5.4.1.3 Glukagon ... 259
5.4.2 Teilstichprobe 2... 260
5.4.2.1 Insulin ... 260
5.4.2.2 IGF-1 ... 261
5.4.2.3 Futteraufnahme und Körpergewicht ... 261
6 Zusammenfassung ... 263
V
7 Summary ... 267
8 Literaturverzeichnis ... 269
9 Anhang ... 295
9.1 Suchstrategien für CAB- Abstracts ab 1990, PubMed, Web of Science, VetSearch und GVK Plus ... 295
9.2 Suchstrategie für CAB- Abstracts 1910- 1989 (ohne Umlaute) ... 316
9.3 Suchstrategie für Google Scholar ... 319
9.4 Listen der gefundenen Publikationen ... 319
9.5 Qualitätscheckliste ... 338
10 Danksagung ... 343
VI
Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen:
5-HT Serotonin/ 5-Hydroxytryptamin ACTH Adrenocortikotropes Hormon AdipoR Adiponektin-Rezeptor
AKT Protein Kinase B ALS Acid Labile Subunit a.p. ante partum
AUC Area under the curve BCS Body Condition Score bGH bovines Wachstumshormon BHB β-Hydroxybutyrat
BP Blutprobe
bST bovines Somatotropin BST bST-Gruppe
CAB Commonwealth Agricultural Bureaux CCK Cholecystokinin
CL Kontrolllinie
CLA Konjugierte Linolsäure CON Kontrollgruppe
cpm Counts per minute
CPT1 Carnitin-Palmitoyltransferase 1A CR Clearance Rate
CRH Cortikotropin Releasing Hormon CS Citrat Synthase
d Tag(e)
DART Digital Access to Research Theses
DCAD Dietary Cation-Anion Difference
DIM Laktationstage
VII
DIO Deiodinase
E1 Estron
E2 Estradiol
E. coli Escherichia coli
EDTA Ethylendiamintetraazetat
EGHIC Euglykämisch-hyperinsulinämischer Clamp engl. Englisch
ENR Energie-supplementierte Gruppe
F Färsen
FA Futteraufnahme FB Fettgewebsbiopsie
FGF-21 Fibroblasten Wachstumsfaktor-21 FSH Follikelstimulierendes Hormon
g Gramm
G6PC Glukose-6-Phosohat katalytische Untereinheit GAPDH Glycerinaldehyd-phosphat-Dehydrogenase GfE Gesellschaft für Ernährungsmedizin
GH Wachstumshormon
GHR Wachstumshormon-Rezeptor
GHRH Wachstumshormon Releasing Hormon
GIP Gastroinhibitorisches- / Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid GLI Glukagon-like Immunreaktivität
GLP-1 Glucagon-like peptide 1 GLUT Glukosetransporter
GnRH Gonadotropin Releasing Hormon
G-Protein Guanosintriphosphat-bindendes Protein GTT Glukosetoleranztest
GVK Gemeinsamer Verbundkatalog
h Stunde(n)
HEC Hyperinsulinämisch-euglykämische Clamps
HFL Gruppe „Kühe mit Fettleber“
VIII
HGC Hyperglykämischer Clamp HNF-4γ Hepatocyte nuclear factor 4γ HO Holsteinkühe
HOMA Homeostasis model assessment HSL Hormon-sensitive Lipase
HWZ Halbwertszeit IC Insulin Challenge
IGF Insulin-like growth factor
IGFBP Insulin-like growth factor binding protein Inj. Injektion
INSR Insulin Rezeptor
IRβ β-Untereinheit des Insulin-Rezeptors IRS Insulin-Rezeptor-Substrat
ISI Insulin sensitivity index ITT Insulin-Toleranztest IU Internationale Einheiten
IVGTT Intravenöser Glukosetoleranztest IVITT Intravenöser Insulintoleranztest JAK Januskinase
K Kühe
kg Kilogramm
KGW Körpergewicht Konz. Konzentration
L Liter
LB Leberbiopsie
LFL Gruppe „keine Fettleber“
LH Luteinisierendes Hormon
LMV Labmagenverlagerung
LOM Lebendohrmarke
LPS Lipopolysaccharid
MB Muskelbiopsie
IX
Mcal Megakalorie
ME Metabolisierbare Energie µEq Mikroequivalent
meq Milliequivalent
MeSH Medical Subject Headings mg Milligramm
µg Mikrogramm
min Minuten
MJ Mega-Joule
ml Milliliter mmol Millimol µmol Mikromol
MO Kreuzungstiere Montbeliarde x Holstein MP Milchprobe
mRNA messenger-Ribonukleinsäure
n Anzahl
NA Nordamerikanische Zuchtlinie NaCl Natriumchlorid
NaHCO2 Natriumformiat
NEB negative Energiebilanz
NEFA Nicht veresterte freie Fettsäuren NEL Netto-Energie-Laktation
NFC nonfiber carbohydrate
ng Nanogramm
NGV Nachgeburtsverhaltung nmol Nanomol
NRC National Research Council n.s. nicht signifikant
NZ Neuseeländische Zuchtlinie
OVR Gruppe „Überfütterung mit 150% der normalen Ration“
pAKT phosphorylierte Protein Kinase B
X
PC Pyruvat Carboxylase
PCK-1 Phosphoenolpyruvat Carboxykinase 1 PEPCK Phosphoenolpyruvat Carboxykinase PGT Pioglitazon
p.i. post inseminationem
pIRS-1 Phosphorylierung des Insulin-Rezeptor-Substrats 1 pmol Picomol
p.p. post partum
PPARγ Peroxisom Proliferator-aktivierter Rezeptor Gamma Ligand PYY Peptid YY
QUICKI Quantitative insulin sensitivity check index rbST rekombinantes bovines Somatotropin
RES Gruppe „restriktive Fütterung mit 80% der normalen Ration“
RQUICKI Revised quantitative insulin sensitivity index SD Standardabweichung
SL Selektionslinie
SOCS Suppressor of cytokine signaling
STAT Signal Transducer and Activator of Transcription STH Somatotropes Hormon
T3 Triiodthyronin
T4 Thyroxin
TG Triglyzeride
TMR Totale Mischration
TRH Thyreotropin Releasing Hormon TS Trockensubstanz
TSH Thyroidea stimulierendes Hormon TSZ Trockenstehzeit
TZD Thiazolidindion US Untersuchung
Wo Woche
y Jahr(e)
XI
ZNS Zentrales Nervensystem
XII
Abbildungsverzeichnis:
Abbildung 1: Flussdiagramm der systematischen Literatursuche ... 40 Abbildung 2: Darstellung der Insulin-Plasmakonzentration an Tag -14 (+-2) der Kühe mit hoher Futteraufnahme (n=14) und der Kühe mit niedriger Futteraufnahme (n=14) (Mittelwerte
± SEM) ... 236 Abbildung 3: Darstellung der IGF-1-Plasmakonzentration an Tag -14 (+-2) der Kühe mit hoher Futteraufnahme (n=14) und der Kühe mit niedriger Futteraufnahme (n=14) ( *= p<0,05;
Mittelwerte ± SEM) ... 236 Abbildung 4: Darstellung der Glukagon-Plasmakonzentration an Tag -14 (+-2) der Kühe mit hoher Futteraufnahme (n=14) und der Kühe mit niedriger Futteraufnahme (n=14) (Mittelwerte
± SEM) ... 237 Abbildung 5: Darstellung der Insulin-Plasmakonzentration aller Färsen und Kühe der
Teilstichprobe 2 (in n=98 Abkalbungen) in Woche -3 (n=45), Woche -2 (n=30), Woche -1 (n=2) und Woche +1 (n=21) realtiv zur Abkalbung (Abkalbung=Tag 0); Boxen enthalten Median ±1. und 3. Quartil, Whisker geben Minimum und Maximum an ... 238 Abbildung 6: Darstellung der IGF-1-Plasmakonzentration aller Färsen und Kühe der
Teilstichprobe 2 (in n=98 Abkalbungen) in Woche -3 (n=45), Woche -2 (n=30), Woche -1 (n=2) und Woche +1 (n=21) realtiv zur Abkalbung (Abkalbung=Tag 0); Boxen enthalten Median ±1. und 3. Quartil, Whisker geben Minimum und Maximum an ... 238 Abbildung 7: Darstellung der Insulin-Plasmakonzentration der beiden Fütterungsgruppen (Färsen und Kühe in n=52 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,1 MJ/kg TM; Färsen und Kühe in n=46 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,5 MJ/kg TM) in Woche -3 (n=22; n=23), Woche -2 (n=15; n=15), Woche -1 (n=1; n=1) und Woche +1 (n=14; n=7) realtiv zur Abkalbung (Abkalbung=Tag 0); Boxen enthalten Median ±1. und 3. Quartil,
Whisker geben Minimum und Maximum an ... 239 Abbildung 8: Darstellung der IGF-1-Plasmakonzentration der beiden Fütterungsgruppen (Färsen und Kühe in n=52 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,1 MJ/kg TM; Färsen und Kühe in n=46 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,5 MJ/kg TM) in Woche -3 (n=22; n=23), Woche -2 (n=15; n=15), Woche -1 (n=1; n=1) und Woche +1 (n=14; n=7) realtiv zur Abkalbung (Abkalbung=Tag 0); Boxen enthalten Median ±1. und 3. Quartil,
Whisker geben Minimum und Maximum an ... 240 Abbildung 9: Darstellung der Insulin-Plasmakonzentration der beiden Fütterungsgruppen (Färsen und Kühe in n=52 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,1 MJ/kg TM; Färsen und Kühe in n=46 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,5 MJ/kg TM) im a.p. (n=77)
XIII
und p.p. Zeitraum (n=21); Boxen enthalten Median ±1. und 3. Quartil, Whisker geben
Minimum und Maximum an ... 241 Abbildung 10: Darstellung der IGF-1-Plasmakonzentration der beiden Fütterungsgruppen (Färsen und Kühe in n=52 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,1 MJ/kg TM; Färsen und Kühe in n=46 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,5 MJ/kg TM) im a.p. (n=77) und p.p. Zeitraum (n=21); Boxen enthalten Median ±1. und 3. Quartil, Whisker geben
Minimum und Maximum an ... 242 Abbildung 11: Darstellung der Futterfrischmasseaufnahme (Abb. 11a) und der NEL-
Aufnahme aus der Futtertrockenmasseaufnahme (Abb. 11b) der beiden Fütterungsgruppen (Färsen und Kühe in n=52 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,1 MJ/kg TM; Färsen und Kühe in n=46 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,5 MJ/kg TM) im a.p. (n=52) und p.p. Zeitraum (n=13); Boxen enthalten Median ±1. und 3. Quartil, Whisker geben
Minimum und Maximum an ... 243 Abbildung 12: Darstellung des Körpergewichts der beiden Fütterungsgruppen (Färsen und Kühe in n=52 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,1 MJ/kg TM; Färsen und Kühe in n=46 Abkalbungen erhielten Grobfutter mit NEL 6,5 MJ/kg TM) im a.p. (n=68) und p.p.
Zeitraum (n=20); Boxen enthalten Median ±1. und 3. Quartil, Whisker geben Minimum und Maximum an ... 243 Abbildung 13: Anzahlen der bei der systematischen Literatursuche bis Juli 2017 gefundenen Übersichtsarbeiten (insgesamt und zu den Hormonen Insulin, Glukagon, IGF-1 und -2 und GH) im Zeitverlauf von Jahr 1951 bis 2017 ... 246 Abbildung 14: Anzahlen der bei der Literatursuche bis Oktober 2018 gefundenen
Publikationen mit Primärdaten zum Hormon Insulin bei der peripartalen Milchkuh im
Zeitverlauf vom Jahr 1972 bis 2018 ... 247 Abbildung 15: Anzahlen der bei der Literatursuche bis Oktober 2018 gefundenen
Publikationen mit Primärdaten zum Hormon Glukagon bei der peripartalen Milchkuh im Zeitverlauf vom Jahr 1972 bis 2018 ... 248 Abbildung 16: Anzahlen der bei der Literatursuche bis Oktober 2018 gefundenen
Publikationen mit Primärdaten zu IGF-1 und IGF-2 bei der peripartalen Milchkuh im
Zeitverlauf vom Jahr 1972 bis 2018 ... 248 Abbildung 17: Anzahlen der bei der Literatursuche bis Oktober 2018 gefundenen
Publikationen mit Primärdaten zu GH bei der peripartalen Milchkuh im Zeitverlauf vom Jahr 1972 bis 2018 ... 249
XIV
Abbildung 18: Darstellung der Qualitätseinstufung der im systematischen Review zu Insulin, IGF, Glukagon und GH anhand der Qualitätscheckliste ausgewerteten 189 Primärstudien 253 Abbildung 19: Darstellung der Verteilung der Qualitätseinstufung der im systematischen Review zu Insulin, IGF, Glukagon und GH anhand der Qualitätscheckliste ausgewerteten 189 Primärstudien pro Jahr, von 1972 bis 2018 ... 254 Abbildung 20: Darstellung der Verteilung der Qualitätseinstufung der im systematischen Review zu Insulin, IGF, Glukagon und GH anhand der Qualitätscheckliste ausgewerteten 139 Primärstudien mit mittlerer Qualität pro Jahr, von 1972 bis 2018 ... 255
XV
Tabellenverzeichnis:
Tabelle 1: Übersicht über die Hormone, denen eine Funktion bei der peripartalen
Energiestoffwechselanpassung zugesprochen wird ... 22 Tabelle 2: Übersicht der gefundenen Primärstudien pro Hormon ... 42 Tabelle 3: Übersicht über eingeschlossene Veröffentlichungen die Primärdaten zum Hormon Insulin bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 43 Tabelle 4: Inhalt, Studiendesign, Qualitätsbewertung und eigene Kommentare zu den zum Hormon Insulin gefundenen und eingeschlossenen Veröffentlichungen ... 53 Tabelle 5: Übersicht über eingeschlossene Veröffentlichungen die Primärdaten zum Hormon Glukagon bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 138 Tabelle 6: Inhalt, Studiendesign, Qualitätsbewertung und eigene Kommentare zu den zum Hormon Glukagon gefundenen und eingeschlossenen Veröffentlichungen ... 140 Tabelle 7: Übersicht über eingeschlossene Veröffentlichungen die Primärdaten zum
Wachstumshormon (GH) bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 144 Tabelle 8: Inhalt, Studiendesign, Qualitätsbewertung und eigene Kommentare zu den zum Hormon Wachstumshormon (GH) gefundenen und eingeschlossenen Veröffentlichungen 148 Tabelle 9: Übersicht über Veröffentlichungen, die Primärdaten zum Thyroidea stimulierenden Hormon (TSH) bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 177 Tabelle 10: Übersicht über Veröffentlichungen, die Primärdaten zum Adrenocortikotropen Hormon (ACTH) bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 177 Tabelle 11: Übersicht über Veröffentlichungen, die Primärdaten zum Hormon Prolaktin bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 177 Tabelle 12: Übersicht über eingeschlossene Veröffentlichungen, die Primärdaten zum
Insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 und 2 (IGF-1 und -2) bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 178 Tabelle 13: Inhalt, Studiendesign, Qualitätsbewertung und eigene Kommentare zu den zum Hormon Insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 und 2 (IGF-1 und -2) gefundenen und
eingeschlossenen Veröffentlichungen ... 184 Tabelle 14: Übersicht über Veröffentlichungen, die Primärdaten zum Fibroblasten
Wachstumsfaktor-21 (FGF-21) bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 208 Tabelle 15: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zu Thyroxin und
Triiodthyronin (T3, T4) bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 209 Tabelle 16: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zum Hormon Progesteron bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 212
XVI
Tabelle 17: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zum Hormon Östradiol-17β bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 213 Tabelle 18: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zum Hormon Laktogen bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 214 Tabelle 19: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zu Glukokortikoiden bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 214 Tabelle 20: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zu den Hormonen Adrenalin und Noradrenalin bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 216 Tabelle 21: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zum Hormon Leptin bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 216 Tabelle 22: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zu den Hormonen
Adiponektin und Visfatin bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 219 Tabelle 23: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zum Hormon Resistin bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 220 Tabelle 24: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zu den Hormonen CCK, GLP- 1, GIP und Oxyntomodulin bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 220 Tabelle 25: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zum Hormon Ghrelin bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 221 Tabelle 26: Übersicht über Veröffentlichungen die Primärdaten zum Hormon Serotonin bei der peripartalen Milchkuh enthalten ... 221 Tabelle 27: Übersicht über Studien mit peripartaler bST-Gabe und gemessener NEFA-
Konzentration an d-7 und d+7... 223 Tabelle 28: Übersicht über Studien mit Insulin- und NEFA-Konzentrationen an d-7 und d+7 ... 225 Tabelle 29: Übersicht über Studien mit IGF-1- und GH-Konzentrationen an d-7 und d0 ... 227 Tabelle 30: Gesamtübersicht über einige in der Literatur beschriebene peripartale
metabolische Funktionen von Insulin, Glukagon, GH und IGF-1 ... 229 Tabelle 31: Insulin-, IGF-1- und Glukagon-Plasmakonzentrationen, sowie
Futtertrockenmasseaufnahme von Kühen (n= 28 Abkalbungen) an Tag -14 (+-2) aus dem Daten- und Blutprobenpool des optiKuh-Projekts ... 235 Tabelle 32: Suchstrategie und Trefferzahlen in CAB Abstracts seit 1990 im Juli 2017 ... 295 Tabelle 33: Suchstrategie und Trefferzahlen in Pubmed im Juli 2017 ... 298 Tabelle 34: Suchstrategie und Trefferzahlen in Web of Science Core Collection im Juli 2017 ... 303
XVII
Tabelle 35: Suchstrategie und Trefferzahlen in VetSearch im Juli 2017 ... 306
Tabelle 36: Suchstrategie und Trefferzahlen in VetSearch für den Zeitraum Juli 2017 bis September 2018 im Oktober 2018 ... 310
Tabelle 37: Suchstrategie und Trefferzahlen in GVK Plus im Juli 2017 ... 313
Tabelle 38: Suchstrategie und Trefferzahlen in CAB Abstracts 1910-1989 im Juli 2017 ... 316
Tabelle 39: Suchstrategie und Trefferzahlen mit Google Scholar im Juli 2017 ... 319
Tabelle 40: Liste der gesamten mit der systematischen Literatursuche im Juli 2017 gefundenen Primärliteratur einschließlich Angabe der Informationsquellen, ergänzt um die im Oktober 2018 mit Vetsearch gefundenen Publikationen ... 319
Tabelle 41: Liste der gesamten bis Juli 2017 mit der systematischen Literatursuche gefundenen Übersichtsarbeiten ... 335
Tabelle 42: Qualitätscheckliste, geordnet nach Publikationsjahr ... 338
1
1 Einleitung
In der Transitperiode (engl. transition period), die in der Mehrheit der Publikationen definitionsgemäß den peripartalen Zeitraum von 3 Wochen vor, bis 3 Wochen nach der Abkalbung umfasst (Grummer 1995; Drackley 1999; Mulligan und Doherty 2008; Vargová et al. 2013), muss sich der Energiestoffwechsel der hochleistenden Milchkuh an die einsetzende Laktation anpassen, während er gleichzeitig durch das exponentielle Wachstum des Fötus und die Vorbereitung auf die Geburt herausgefordert wird (Verkerk 1998).
Weiterhin wird in verschiedenen Übersichtsarbeiten und Primärstudien immer wieder beschrieben, dass mit der Stoffwechselanpassung bei der Milchkuh eine große endokrinologische Umstellung einher geht, die verschiedene Hormonsysteme, hormonähnliche Moleküle und die Hormonrezeptoren betrifft (Collier et al. 1984; Schams et al. 1991; Grummer 1995; Lucy et al. 2001; Jorritsma et al. 2003; Mulligan und Doherty 2008;
Kim 2014).
Beschäftigt man sich detailliert mit endokrinologischen Fragestellungen bei der Milchkuh während der Transitperiode, so fällt auf, dass bei der Literatursuche nach allgemeinen Begriffen wie „Endokrinologie“ und „Hormon“ nicht alle Publikationen zu endokrinologischen Veränderungen gefunden werden und dass die in den vorhandenen Übersichtsarbeiten gezeigten Daten bei der Milchkuh häufig doch wenig evidenzbasiert sind. Wie die hormonellen Veränderungen im wichtigen peripartalen Zeitraum von drei Wochen vor, bis eine Woche nach der Geburt im Einzelnen aussehen, wird in den vorhandenen Reviews genauso lückenhaft oder gar widersprüchlich diskutiert, wie die Begrifflichkeiten, die die Energiestoffwechseladaptation betreffen („we need to further characterize the adaptive changes occurring in metabolism around parturition“ (Ingvartsen und Andersen 2000)). Hier wenden zum Beispiel Bauman und Currie erstmals 1980 das Konzept der Homöostase und der Homöorhese auf die peripartale Stoffwechseladaptation der Milchkuh an, was seitdem auch immer wieder zitiert, aber nie in Frage gestellt wird (Baird 1981; Collier et al. 1984; Bell 1995; Verkerk 1998; Bauman 2000; Loor 2010; Martens 2015). Im Gegensatz zur allgemeinen endokrinologischen Anpassung der Milchkuh in der Transitphase, sind bisher vor allem zu kleineren Teilgebieten der Endokrinologie mehrere Reviews publiziert worden.
Diese beinhalten zum Beispiel die Themen „somatotrope Achse“ (Gluckman et al. 1987; van der Walt 1994; Breier 1999; Lucy et al. 2001; Renaville et al. 2002; Kim 2014) oder „Insulin-
2
Resistenz“ (Herdt 2000; Hayirli 2006; De Koster und Opsomer 2013; Vertenten und Zimmermann 2015; Youssef und El-Ashker 2017), aber nur wenige (Kim 2014; Vertenten und Zimmermann 2015) stellen überhaupt eine Verbindung zwischen diesen oder gar weiteren endokrinen Regelkreisen her.
Ziel dieser Arbeit ist zu evaluieren, welches Wissen der peripartalen Endokrinologie der Energiestoffwechseladaptation der Milchkuh evidenzbasiert ist. Es soll mit dem Ziel einer möglichst geringen Verzerrung (engl. bias) ein systematisches Review mit Hilfe einer strukturierten Suchstrategie erstellt werden und damit ein aktueller Überblick über die momentane Primärdatenlage endokriner Veränderungen, beziehungsweise endokriner Funktionsbeziehungen in der Transitphase gegeben werden. Nach Möglichkeit soll die so ermittelte Evidenz zusätzlich anhand einer Metaanalyse weiterführend untersucht werden, mit dem Ziel „die Ergebnisse mehrerer Studien, die die gleiche Frage bearbeiten, quantitativ zu einem Gesamtergebnis zusammenzufassen und dadurch die Aussagekraft […]
gegenüber Einzelstudien zu erhöhen“ (Cochrane Collaboration 2016). Um die Literaturdatenlage zu ergänzen werden Stichproben auf spezifische Hormone und Stoffwechselparameter, die bisher in der Literatur nicht ausreichend untersucht wurden, untersucht und ausgewertet, um so einen Beitrag zu leisten, einen Teil der aufgezeigten Wissenslücken zu schließen.
3
2 Allgemeine Literaturübersicht
2.1 Allgemeine Endokrinologie und der Begriff „Hormon“
Die Entwicklung des Fachgebietes Endokrinologie kann laut Hillier (2005) in fünf Phasen eingeteilt werden. Die ersten vier Forschungsphasen umschreiben Doisy und MacCorquodale 1936 in ihrem Review „The Hormones“. In der Beschreibung der vier Phasen von Medvei (1993) wurde zuerst die Drüse/ das Organ als Produktionsstätte für die innere Sekretion („Sécrétion interne“, Begriff erstmals 1855 von Bernard verwendet) erkannt, danach kam die Phase der Detektionsmethoden, während der erforscht wurde, wie man die innere Sekretion messen könnte. Anschließend wurde vermehrt nach den einzelnen vermuteten Stoffen gesucht und als dritte Phase die Zeit definiert, ab der aus Gewebe-/
Organextrakten gereinigtes Hormon hergestellt werden konnte. Als vierte Forschungsphase definiert Medvei (1993) schließlich die Phase der Isolation von reinen Hormonen und die Bestimmung ihrer Strukturformeln (Medvei 1993). Die fünfte Phase umfasst die Erforschung der Biologie der Hormon-Signalwege und Rezeptoren und beinhaltet „the diverse and complex field of biological research and clinical practice that we recognise as endocrinology today“ (Hillier 2005). Die aktuelle Forschung beschäftigt sich zum Beispiel mit den Raumstrukturen einzelner Bindungsproteine von Hormonen und mit „endokrinologischen Abhängigkeiten, die Regulation der Bildung und Freisetzung eines Hormons durch verschiedene andere Hormone und zelluläre Regulatoren“ (Kleine und Rossmanith 2014).
Während der ersten Phase der Entwicklung des Fachgebietes der Endokrinologie ist das Wort „Hormon“ 1905 in der Croonian Lecture von Starling als Überbegriff für chemische Botenstoffe („chemical messengers“, Starling 1905) erstmals verwendet worden. Dieser Begriff ist „in der Vergangenheit stets verschieden weit gefasst worden“ (Karlson 1982), wodurch laut Karlson (1982), „jede Abgrenzung des Hormonbegriffs willkürlich [sei], [weswegen] man widersprüchliche Definitionen [finde]“.
Die erste Auffassung des Begriffes „Hormon“ als chemische Botenstoffe aus dem Jahr 1905 wandelte sich mit der Entdeckung der Hormone als „Produkt der endokrinen Drüsen“
(Karlson 1982) zur klassischen Definition, die besagt, dass „Hormone […] besondere Stoffe des menschlichen und tierischen Körpers [sind], die in ganz bestimmten Drüsen gebildet und von diesen direkt oder indirekt in die Blutbahn abgegeben werden, um an einer anderen
4
Stelle des Körpers ihre spezifische, für die Aufrechterhaltung der Körperfunktion notwendige Wirkung zu entfalten“ (Ammon und Dirscherl 1938).
Darüber hinaus wurde die klassische Hormondefinition bald um zwei Regulations- mechanismen erweitert. Zusätzlich zum bekannten endokrinen Regulationssystem, bei dem die chemischen Signale auf dem Blutweg die Zielzellen erreichen, führte Feyrter (1946) das parakrine System ein, bei dem die Signale „durch Diffusion im interstitiellen Raum“ (Karlson 1982) ihre benachbarten Zielzellen erreichen. Später wurde dann 1980 durch Sporn und Todaro noch das autokrine System hinzugefügt, bei dem „Wachstumsfaktoren […], die von der Zelle abgegeben werden […] auf zellwandständige Rezeptoren derselben Zelle zurückwirken“ (Karlson 1982). Entgegen der Meinung von Sporn und Todaro (1980) sollten die Wachstumsfaktoren dieses Reaktionssystems allerdings laut Karlson (1982) auf keinen Fall mit den Hormonen gleichgesetzt werden.
Eine weitere Erweiterung des klassischen Hormonbegriffs stellt das Konzept der Neurosekretion dar, das 1928 von Scharrer und Scharrer beschrieben und erforscht wurde.
Dieses stellte zugleich eine weitere Schwierigkeit der Abgrenzung des Hormonbegriffs dar, da unklar ist „wo […] die Grenze […] zwischen Neurosekreten als Hormone und den Neurotransmittern, die an Synapsen abgegeben werden“ (Karlson 1982) zu ziehen ist.
Ergänzt wurde dieses Konzept 1969 durch Pearse um das Konzept der APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation)-Zellen, die laut Karlson (1982) biogene Amine produzieren und sezernieren, aber auch „Peptidhormone [wie] Sekretin, Somatomedin, Somatostatin, Insulin [und] viele der Hypophysenhormone“ (Karlson 1982) produzieren . Aufgrund dieser stetig fortschreitenden Erweiterung des Begriffes „Hormon“ und des Fachgebietes der Endokrinologie wurden aus diesen „historischen Gründen unter dem einen Begriff Hormon eine Reihe von Regulationsstoffen zusammengefasst […], die mehr Verschiedenheiten als Gemeinsamkeiten aufweisen“ (Karlson 1982). Außerdem gebe es laut Karlson (1982) Grenzfälle, die sich aktuell nicht den zwei nach Biosynthese und Wirkmechanismus getrennten Gruppen der „Peptid- und Proteohormone und [der]
Steroidhormone“ zuordnen lassen. Karlson (1982) teilt deswegen Hormone einerseits in die vier chemischen Stoffklassen (Amine/ Aminosäuren, Peptide, Proteine und Steroide) und andererseits in sechs Gruppen nach morphologisch- physiologischen Kennzeichen der Signalstoffe ein. Dabei benennt er die Gruppen der „adenotropen Hormone“ und der
„peripher wirkenden glandulären Hormone“ als die klassischen Hormone. Bei der Gruppe der
„Neurosekrete“ sei seit ihrer Entdeckung umstritten, ob man sie zu den Hormonen rechnen
5
solle oder nicht, bei der Gruppe der „Neurotransmitter“ sei man sich hingegen hauptsächlich einig, diese nicht zu den Hormonen zu zählen. Die „parakrin wirkenden Signalstoffe“ und die
„Mediatoren“ sollten laut Karlson (1982) „nicht zu den Hormonen gerechnet“ werden.
Schließlich kommt Karlson (1982) auf einen eng an die klassische Hormondefinition angelehnten Definitionsvorschlag: „Endokrine (hormonale) Regulationssysteme sind dadurch gekennzeichnet, dass von endokrinen oder neuroendokrinen Zellen Signalstoffe (Hormone) in den Blutstrom abgegeben werden, die an den Erfolgsorganen auf spezifische Rezeptoren treffen und dadurch Stoffwechselvorgänge oder morphologische Veränderungen steuern“.
Diese Definition stellt immer noch die aktuell vorherrschende Meinung dar, nämlich dass
„Hormone […] Signale [sind]“ (Kleine und Rossmanith 2014), die „ von Drüsen- und Nervenzellen sezerniert [werden] und […] über den Blutweg zu ihren Zielzellen [gelangen]
[…], [wo] sie an ihre Rezeptoren [binden] und […] so eine Zellantwort [bewirken], die für die Aufrechterhaltung physiologischer Funktionen unerlässlich ist“ (Meinecke 2010). Von den Hormonen abgegrenzt werden durch Kleine und Rossmanith (2014) „die Neurotransmitter […] deren Wirkung sich auf den synaptischen Spalt zwischen zwei Nervenzellen beschränkt“, die „Zytokine und Lymphokine, […] [die] Botenstoffe und Regulatoren von Zellen des Immunsystems [sind]“, die „Prostaglandine und Thromboxane, die aus Arachidonsäure gebildet werden […] [und] deren Abbau im Blut sehr schnell erfolgt“, sowie die „Pheromone, die nicht innerhalb eines Organismus wirken, sondern außerhalb“ (Kleine und Rossmanith 2014). Anstatt in vier, wie bei Karlson (1982), schlagen Kleine und Rossmanith (2014) die Einteilung in drei chemische Stoffklassen vor. Dieses sind die Protein-/ Peptidhormone, die Terpene (Steroidhormone) und die Aminosäurederivate.
Meinecke (2010) teilt zwar ebenfalls in drei Gruppen ein, allerdings in Proteo-/
Polypeptidhormone, Steroidhormone und in die Gruppe der Prostaglandine, die bei Kleine und Rossmanith (2014) dagegen „aus praktischen Gründen vom Hormonsystem ausgegliedert“ werden.
An diesem Beispiel wird deutlich, dass man sich in den letzten Jahren zwar bei der grundsätzlichen Definition des Hormonbegriffs einig war, diese Begriffsdefinition aber mit teilweise ganz verschiedenen Inhalten gefüllt wird (wie z.B. durch die oben genannten zwei unterschiedlichen Stoffklassen- Einteilungen, durch die die Prostaglandine bei Meinecke (2010) mit zum Hormonsystem gezählt werden, und bei Kleine und Rossmanith (2014) nicht). Daher existiert aktuell eine sehr viel breitere und schwer greifbare Definition des Begriffes „Hormon“, die dadurch auch mehr Moleküle umfasst, als bei der klassischen Definition berücksichtigt wurden. Diese Erkenntnis muss bei der Literatursuche für diese
6
Arbeit berücksichtigt werden und könnte sich auf das Verständnis der Endokrinologie des peripartalen Stoffwechsels der Milchkuh auswirken, da bei der Suche nach Primärdaten davon ausgegangen werden muss, dass die entsprechenden Autoren den Hormonbegriff ebenfalls verschieden definieren und damit das Gebiet der Endokrinologie verschieden weit gefasst haben könnten.
2.2 Definition und Durchführung eines systematischen Reviews
2.2.1 Was ist ein systematisches Review?
Systematische Reviews sind „eigenständige Forschungsarbeiten“ (Khan et al. 2004), die sich von herkömmlichen Übersichtsarbeiten unterscheiden indem sie „nicht die persönliche Meinung von „Experten“ [wiedergeben]“, sondern „auf ausgewogenen Schlussfolgerungen [beruhen], die aus der gesammelten Evidenz abgeleitet sind“ (Khan et al. 2004). Auch Greenhalgh beschreibt 1997, dass Experten in ihrem Fachgebiet voreingenommen seien und daher weniger gut darin ein objektives Review zu schreiben („Experts […] are less able to produce an objective review of the literature in their subject than non-experts“ (Greenhalgh 1997)). Deswegen soll mit dieser Arbeit kein Expertenreview entstehen, sondern es wird als Methode ein systematisches Review der vorhandenen Datenlage mit dem Ziel eines möglichst kleinen „Bias“ gewählt (siehe Kapitel 3.1).
Das systematische Review soll laut O´Connor und Sargeant (2015) dem Leser einen Überblick über das Fachgebiet bieten, ohne dass dieser die vorliegenden Primärstudien einzeln heraussuchen und lesen muss. Zudem ist das Ergebnis jeder einzelnen Studie als zufällig anzusehen und valide Ergebnisse und Schlussfolgerungen können erst nach Wiederholungen von einzelnen Studien erhoben werden (O’Connor und Sargeant 2015). Zu diesem Zweck werden in einem systematischen Review die Primärdaten systematisch gesucht, zusammenfassend dargestellt und Kontroversen diskutiert. Systematische Reviews sind beobachtende Studien („reviews are observational studies“ (O’Connor und Sargeant 2015)). Dabei ist die Zielpopulation des systematischen Reviews die Primärforschung. Die Studienpopulation wird durch die veröffentlichten Studien dargestellt, die die für das Review festgelegten Einschlusskriterien erfüllen und das Ergebnis des systematischen Reviews
7
beinhaltet jedes einzelne Ergebnis der eingeschlossenen Primärstudien (O’Connor und Sargeant 2015).
Khan et al. (2004) beschreiben, dass bei der Erstellung eines systematischen Reviews fünf Schritte eingehalten werden sollten. Als erstes sollen die Reviewfragen formuliert werden, dann müsse im Anschluss die relevante Literatur identifiziert werden. Als Drittes werde die Qualität der gefundenen Studien bewertet und viertens werde die Evidenz zusammengefasst und falls möglich eine Meta-Analyse durchgeführt. Als fünfter Schritt werden die Ergebnisse interpretiert und kritisch bewertet (Khan et al. 2004).
2.2.2 Durchführung eines systematischen Reviews
2.2.2.1 Reviewfragen formulieren
Da von systematischen Reviews „Antworten auf fokussierte Fragen“ (Khan et al. 2004) erwartet werden, ist die Formulierung der Reviewfragen als erster Schritt laut Khan et al.
(2004) entscheidend für das Gelingen eines systematischen Reviews. Das Format der einzelnen Reviewfragen bestehe aus je vier Komponenten, nämlich Population, Intervention/
Exposition, Endpunkt und Studiendesign (Khan et al. 2004). Die Population beschreibt die Tiergruppe, für die das „Review Evidenz liefern soll“ (Khan et al. 2004), die Intervention beschreibt die Vorgehensweise und der Endpunkt ist die Kenngröße für die Auswirkung der Intervention auf die Population (Khan et al. 2004). Das „Studiendesign determiniert die Validität der beobachteten Effekte“, womit sich das „Design als Qualitätsindikator verstehen“
lasse (Khan et al. 2004). Die Designqualität wird von Khan et al. (2004) in vier Evidenzstufen unterteilt (Stufe 1= randomisierte, kontrollierte Studie; Stufe 2= experimentelle Studie ohne Randomisierung, Beobachtungsstudie mit Kontrollgruppe; Stufe 3= Beobachtungsstudie ohne Kontrollgruppe; Stufe 4= Expertenmeinung, Laborforschung). Durch die genaue Definition dieser Komponenten und der anschließenden Formulierung der Reviewfragen kann der Leser des systematischen Reviews auch später noch klar nachvollziehen welche Studien für die Beantwortung der Fragen relevant waren (O’Connor und Sargeant 2015).
8
2.2.2.2 Literatursuche für ein systematisches Review
„Eine umfassende Literatursuche ist ein mehrstufiger, iterativer Vorgang“, bei dem „möglichst viele relevante Studien“ erfasst werden sollen, denn die „Genauigkeit und Validität der Ergebnisse eines Reviews steht in einem direkten Zusammenhang mit der Vollständigkeit der Literatursuche“ (Khan et al. 2004). Für eine systematische Literatursuche nach speziellen wissenschaftlichen Informationen sollte laut O’Connor et al. (2008) im gesamten Zeitraum ab dem Beginn der Veröffentlichung wissenschaftlicher Literatur des jeweiligen Themas gesucht werden, sofern nicht sicher bekannt ist, dass nur ein spezieller Zeitraum infrage kommt. Das Fachgebiet „Endokrinologie“, welches in dem hier verfassten systematischen Review zur Transitphase der Milchkuh erhoben werden soll, beginnt beispielsweise mit dem Anfang der „endokrinologische[n] Neuzeit […] [im] 16. Jahrhundert“
(Kleine und Rossmanith 2014). Vor allem aber ab dem „Ende des 19. Jahrhunderts […] [wo die] Beschreibung von Hormonwirkungen aus Drüsenextrakten […] [und] Hormonsynthese“
(Kleine und Rossmanith 2014) beginnt. Die Geschichte von veterinärmedizinischer Literatur allgemein beginnt in Europa aber erst im 18. Jahrhundert (Smith 1913), womit die veterinärmedizinische Endokrinologie in den von Kleine und Rossmanith (2014) beschriebenen Zeitraum integriert ist. Genau wie der Zeitraum sollten laut O’Connor et al.
(2008) weder die Sprache, noch das Dokumentenformat bei der Literatursuche beschränkt werden, um die Präzision des Reviews nicht zu mindern.
2.2.2.2.1 Informationsquellen
Als erster Schritt der Literatursuche werden laut Khan et al. (2004) relevante Datenbanken ausgewählt. Da es „keine Datenbank [gibt], die alle Publikationen aus sämtlichen medizinischen Fachzeitschriften enthält“ (Khan et al. 2004), sollte in mehreren Datenbanken, die sich in ihrer Indexierung ergänzen, recherchiert werden. Neben der Recherche in den elektronischen Datenbanken sollte Literatur aufgrund der oft „ungenaue[n] und unvollständige[n] Indexierung von Artikeln und Fachzeitschriften“ (Khan et al. 2004) auch in anderen Quellen gesucht werden. Dafür kommen laut Ressing et al. (2009) zum einen die Internetrecherche mittels Suchmaschine, die Handsuche in Kongressliteratur (Proceedings) und die Durchsicht der Literaturverzeichnisse bereits gefundener Artikel zur Anwendung.
Falls Studien relevant sein könnten, die „aus der Zeit vor dem Aufkommen elektronischer
9
Datenbanken stammen“ (Khan et al. 2004), sollten per Hand entsprechende Fachbibliografien durchsucht werden. Für eine erste Indexierung der veterinärmedizinischen Literatur ist diese Fachbibliografie der Index Veterinarius, in dem 1933 erstmals deutsch- und französischsprachige Literatur (sowie anderssprachige mit englischer Übersetzung) geordnet abgedruckt wurde (Blanchard und Farrell 1981). Schließlich stellt auch die Durchsicht von
„Diplomarbeiten und Dissertationen […] eine Möglichkeit dar, an unveröffentlichte Forschungsarbeiten heranzukommen“ (Khan et al. 2004).
Nachfolgend werden exemplarisch die Inhalte einer Auswahl an digitalen Informationsquellen dargestellt, die für diese Dissertation genutzt wurden:
1. Commonwealth Agricultural Bureaux (CAB)- Abstracts 1910- 1989: Diese bibliografische Datenbank umfasst Literatur der Bereiche Landwirtschaft, Forstwirtschaft, Humanmedizin, Ernährung, Tiermedizin und Naturressourcen vom Jahr 1910 bis 1989 (Ovid Technologies 2016).
2. CAB- Abstracts ab 1990: In dieser Literaturdatenbank sind unter anderem Zeitschriften, Proceedings, Bücher, Thesen und Jahresberichte der Bereiche Biowissenschaften, Landwirtschaft, Tiermedizin, Lebensmittelwissenschaften, Ernährung und Umwelt ab dem Jahr 1990 indexiert (EBSCO Industries 2016a).
3. PubMed: Die Suchoberfläche PubMed umfasst biomedizinische Literatur der MEDLINE- Datenbank, sowie biowissenschaftliche Zeitschriften und Bücher der Felder Biomedizin, Gesundheit, Verhaltensforschung, Chemie und Biotechnik. Außerdem bietet Pubmed Zugang zu weiteren Webseiten und Links zu anderen molekularbiologischen Resourcen des NCBI (National Center for Biotechnology Information 2016).
4. Web of Science: Unter der Web of Science- Suchoberfläche können entweder einzelne Datenbanken oder durch Auswahl der Ressource “All Databases” gleichzeitig die Datenbank
„Web of Science Core Collection“ mit den Indizes “Science Citation Index Expanded (1945- present)” und “Social Sciences Citation Index (1956-present)“, sowie die Datenbanken „KCI- Korean Journal Database (1980-present)“, „MEDLINE® (1950-present)“, „Russian Science Citation Index (2005-present)“ und „SciELO Citation Index (1997-present)“ durchsucht werden. Diese Auflistung der Datenbanken umfasst die an der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover lizensierten beziehungsweise frei verfügbaren Ressourcen. Darin enthalten ist weltweit veröffentlichte Fachliteratur zum Beispiel der Naturwissenschaften, Biomedizin, Biowissenschaften und des Gesundheitswesens (Clarivate Analytics 2017).
10
5. VetSearch: Das Discovery- System VetSearch, das ein Zusammenschluss von Datenbanken und Katalogen ist, sucht gleichzeitig im Katalog, in Medline, CAB Abstracts ab 1990, Web of Science und weiteren Datenbanken. Dabei werden Einträge von Zeitschriften, Büchern und weiteren Quellen durchsucht (EBSCO Industries 2016b).
6. GVK Plus: Der Gemeinsame Verbundkatalog mit Online Contents, GVK- Plus, beinhaltet
„alle Titel des Gemeinsamen Verbundkataloges (GVK) sowie der Online Contents (OLC) Zeitschriften- und Aufsatzdatenbank in einer Datenbank mit einem gemeinsamen Index“
(GVK-PLUS 2016). Der Katalog enthält Inhalte der Bibliotheken mehrerer Bundesländer und in der Aufsatzdatenbank sind vor allem naturwissenschaftliche Zeitschriften und deren Inhaltsverzeichnisse seit 1993 gespeichert. Hinzu kommen die für die Veterinärmedizin spezifischen Online Contents. „Online Contents Veterinärmedizin ist ein fachbezogener Auszug aus der Datenbank Online Contents, der laufend durch ausgewählte Zeitschriftentitel der zuständigen Bibliothek der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover ergänzt wird.
Zurzeit werden 135 Zeitschriftentitel retrospektiv bis zum Erscheinungsjahr 1993 ausgewertet. […] Damit enthält die Datenbank derzeit ca. 292.200 Titeldatensätze zu Aufsätzen und Rezensionen aus dem Fachgebiet Veterinärmedizin/ Allgemeine Parasitologie“ (GVK-PLUS 2016).
7. Google Scholar: Die wissenschaftliche Suchmaschine Google Scholar sucht über ihren Index „Seminararbeiten, Magister-, Diplom- sowie Doktorarbeiten, Bücher, Zusammenfassungen und Artikel, die aus Quellen wie akademischen Verlagen, Berufsverbänden, Magazinen für Vorabdrucke, Universitäten und anderen Bildungseinrichtungen stammen“ (Google Scholar 2016).
2.2.2.2.2 Suchstrategie
Als zweiter Schritt einer umfangreichen Literatursuche werden „Suchbegriffe für elektronische Datenbankrecherchen“ (Khan et al. 2004) zu einer oder mehreren Suchstrategien verknüpft. Dazu sollten zunächst die einzelnen Komponenten der Reviewfrage (Population, Interventionen, Endpunkte, Studiendesign) mit Begriffen näher beschrieben werden und diese Begriffe dann anschließend durch verschiedene Schreibweisen und Synonyme ergänzt werden (Khan et al. 2004). Durch Nutzung der Thesauri der Datenbanken, können zum Beispiel wie auf der PubMed-Suchoberfläche die
11
einzelnen Begriffe ergänzend unter „Medical Subject Headings“ (MeSH) gesucht werden, um diese Indexbegriffe der Datenbank dann der Synonymliste hinzuzufügen (Khan et al. 2004).
Anschließend werden die gesammelten Suchbegriffe mittels Boole´scher Operatoren zu einer Suchstrategie verknüpft (O’Connor et al. 2008). Dabei werden Begriffe, „die für die Bezeichnung eines Sachverhaltes in Frage kommen könnten“ (Khan et al. 2004) und von denen mindestens einer im Literaturzitat vorkommen soll, mit dem Operator „OR“ verknüpft und Begriffe, die beide gleichzeitig vorkommen sollen, werden mit „AND“ kombiniert (Khan et al. 2004; O’Connor et al. 2008). Aus der Suche ausgeschlossen werden können Begriffe durch den Operator „NOT“, der allerdings nach Möglichkeit nicht eingesetzt werden sollte, um nicht unbeabsichtigt relevante Studien auszuschließen (Khan et al. 2004; O’Connor et al.
2008). Um Wortstämme mit verschiedenen Endungen parallel zu suchen kann zusätzlich mit Trunkierung gearbeitet werden, die zum Beispiel bei CAB Abstracts, PubMed, Web of Science, Vetsearch und GVK Plus durch ein an den Wortstamm angehängtes Sternchen (*) symbolisiert wird (EBSCO Industries 2016a; b; GVK-PLUS 2016; National Center for Biotechnology Information 2016b; Clarivate Analytics 2017).
2.2.2.2.3 Studienauswahl
Als dritter Schritt sollten laut Khan et al. (2004) Auswahlkriterien erstellt werden, um „aus den Literaturlisten alle Studien zu extrahieren, die sich eindeutig mit den Fragen des Reviews befassen“. Beim Festlegen dieser Ein- und Ausschlusskriterien sollte explizit beschrieben werden, welche Studien eingeschlossen werden und welche nicht (O’Connor und Sargeant 2015). Falls ein Mangel an methodisch hochwertigen Studien besteht und die Auswahlkriterien weiter gefasst werden müssen, um überhaupt auswertbare Studien zu finden, sollte die „Interpretation der Ergebnisse […] mit der gebotenen Vorsicht durchgeführt werden“ (Khan et al. 2004).
Bei der anschließenden Sichtung der Suchergebnisse werden laut Khan et al. (2004) potenziell relevante Publikationen zunächst nach Titel und Abstracts ausselektiert und anschließend im Volltext geprüft. Dieses Auswahlverfahren sollte nach Möglichkeit von mindestens zwei voneinander unabhängigen Reviewern durchgeführt werden, da Entscheidungen trotz fest definierter Einschlusskriterien subjektiv ausfallen könnten (Khan et al. 2004). Ein Problem kann bei der Literatursuche Publikationsbias sein, der auftritt wenn
12
„zwischen der Publikationswahrscheinlichkeit (und damit d[er] Zugänglichkeit für den Reviewer) und der statistischen Signifikanz ihrer Ergebnisse ein Zusammenhang besteht“
(Khan et al. 2004)
2.2.2.3 Auswertung der Studien für ein systematisches Review
2.2.2.3.1 Qualitätsbewertung
2.2.2.3.1.1 Kontrolle von Bias
Da die „Qualität der eingeschlossenen Studien […] die Achillesferse sämtlicher Schlussfolgerungen eines systematischen Reviews [ist]“ (Khan et al. 2004), ist dieser Teilschritt laut Khan et al. (2004) bei der Erstellung eines systematischen Reviews besonders wichtig. Ziel soll es dabei sein, den Bias (Verzerrung durch Fehleinschätzung von Forschungsergebnissen) bei den Schlussfolgerungen des systematischen Reviews möglichst gering zu halten und dem Leser mögliche Bias der ausgewerteten Primärliteratur soweit wie möglich aufzuzeigen (O’Connor und Sargeant 2015). Laut Khan et al. (2004) gibt es verschiedene Biasformen, zu denen der Selektionsbias, der Durchführungsbias, der Messungsbias und der Verlustbias gehören. Teilweise werden die verschiedenen Biasformen von anderen Autoren auch etwas anders benannt und eingeteilt, so beschreiben O´Connor und Sargeant (2015) als potenzielle Fehlerquellen den Selektionsbias, den Informationsbias, Confounding und Interaktion („selection bias, information bias, confounding and effect modification“). Und auch Hammer et al. (2009) teilen etwas anders in Selektionsbias, Informationsbias, Messungsbias, Confounding und weitere Fehler ein.
Nachfolgend werden exemplarisch die von Khan et al. (2004) vorgeschlagenen Arten von potenziellen Fehlerquellen, die bei der Erstellung eines systematischen Reviews beachtet werden sollten, genauer erläutert.
Selektionsbias: Dieser Fehler entsteht in Primärstudien „bei der Auswahl der Studienteilnehmer“ (Khan et al. 2004), wenn keine randomisierte Zuteilung zu den Gruppen erfolgt und dadurch „systematische Unterschiede zwischen den Gruppen“ bestehen (Khan et al. 2004). Beim Erstellen eines systematischen Reviews betrifft der Selektionsbias laut O’Connor und Sargeant (2015) die Auswahl der Literatur für das systematische Review,
13
denn diese Auswahl stellt die Studienpopulation dar. Die Fehlerquelle liegt hierbei einerseits in der Entscheidung wo relevante Literatur gesucht wird und andererseits in der Entscheidung welche Studien eingeschlossen bzw. ausgeschlossen werden. Um diesen Fehler zu minimieren sollten nach O’Connor und Sargeant (2015) für die Erstellung eines systematisches Review zwei „tools“ angewendet werden: zum einen eine umfangreiche systematische Literatursuche, um so viele relevante Quellen wie möglich zu finden und zum anderen sollte vor der eigentlichen Suche definiert werden, was für Studien für das Review relevant sind, also der Umfang anhand von Ein- und Ausschlusskriterien festgelegt werden (O’Connor und Sargeant 2015).
Durchführungsbias/ Informationsbias: Der Durchführungsbias ist nach Dreier et al. (2010) eine Unterkategorie des Informationsbias und entsteht laut Khan et al. (2004) und Hammer et al. (2009) bei der Studiendurchführung „durch eine fehlerhafte oder ungenaue Erhebung individueller Faktoren“ (Hammer et al. 2009). Beim Erstellen eines systematischen Reviews sollte daher bei jeder Primärstudie kritisch überprüft werden, ob die Schlussfolgerungen der Autoren richtig sind und es sollten nur die expliziten Originaldaten ohne Generalisierungen wiedergegeben werden (O´Connor und Sargeant 2015). Um Informationsbias in einem systematischen Review zu minimieren empfehlen O´Connor und Sargeant (2015), dass mindestens zwei verschiedene Reviewer unabhängig voneinander die Primärdaten extrahieren sollten, um diese anschließend zu vergleichen und so etwaige Fehler zu finden.
Messungsbias/ Informationsbias: Auch der Messungsbias ist nach Dreier et al. (2010) eine Unterkategorie des Informationsbias. Dieser Fehler entsteht in Primärstudien „bei der Messung und Erfassung der Ergebnisse“ (Khan et al. 2004) und sollte durch die
„Verblindung von Teilnehmern und Personen, die die Endpunkte erheben“ (Khan et al. 2004) minimiert werden. Als Maßnahme um den Messungsbias in einem systematischen Review gering zu halten, sollten nach O’Connor und Sargeant (2015) nur die exakten Daten der Primärstudie wiedergegeben werden und nichts generalisiert werden.
Verlustbias: Verlustbias kann nach Khan et al. (2004) durch vorzeitiges Ausscheiden von Studienteilnehmern entstehen. Damit diese Fehlerquelle beim Erstellen eines systematischen Reviews eingeschätzt werden kann, sollte in den Primärstudien mindestens eine „vollständige Beschreibung (Anzahl und Gründe) der Studienabbrüche einschließlich Angaben zu Abbrechern“ (Khan et al. 2004) vorliegen.
Neben den oben beschriebenen Biasformen können laut Hammer et al. (2009) unter anderem noch zwei weitere Faktoren die Ergebnisse verzerren, die bei der Bewertung von
14
Publikationen beachtet werden sollten. Zum einen das „Confounding (Störgrößen)“ (Khan et al. 2004) und zum anderen die „Interaktion („effect modification“)“ (Hammer et al. 2009).
„Confounding liegt vor, wenn ein Faktor (Confounder), der nicht direkt Gegenstand der Untersuchung ist, sowohl mit der Intervention/ Exposition als auch mit der Zielgröße assoziiert ist und dadurch bei Aussagen über die Beziehung zwischen Intervention/
Exposition und Zielgröße „Verwirrung“ stiftet“ (Cochrane Collaboration 2016). Interaktion „tritt auf, wenn ein Faktor den Effekt der zu untersuchenden Intervention beeinflusst, z.B. kann das Alter eines Patienten sein Ansprechen auf die Therapie beeinflussen“ (Khan et al. 2004).
2.2.2.3.1.2 Qualitätscheckliste
Khan et al. (2004) fassen zusammen, dass „[z]ur Vermeidung von Subjektivität und Fehlern bei der Extraktion der Qualitätsdaten […] im Reviewprotokoll eindeutig beschrieben sein [sollte], wie die Qualität bewertet werden soll“. Allerdings git es „keinen Goldstandard für die Bewertung der Studienqualität, da die wahren Zusammenhänge von Exposition/Intervention und Outcome unbekannt sind“ (Dreier et al. 2010). Als ein wichtiges Instrument der Studienbewertung wird von mehreren Autoren (Downs und Black 1998; Khan et al. 2004;
O’Connor et al. 2008; Ressing et al. 2009; Dreier et al. 2010) die Verwendung von einer Qualitätscheckliste empfohlen. Diese sollte allgemeine (betrifft das Studiendesign) und spezifische Qualitätsmerkmale (betreffen Population, Intervention und Endpunkt) enthalten und kann, je nach Thema des systematischen Reviews, eventuell aus einer vorhandenen Publikation übernommen werden oder muss neu entwickelt werden (Khan et al. 2004). Trotz der Verwendung solcher Listen ist es aber oft auch gar „nicht möglich, eine differenzierte Qualitätseinstufung der Studien vorzunehmen“ (Khan et al. 2004).
2.2.2.3.2 Metaanalyse
Metaanalysen können als „statistisches Verfahren“ (Cochrane Collaboration 2016) ein systematisches Review ergänzen, indem „die Ergebnisse mehrerer Einzelstudien zu einer vergleichbaren Fragestellung zu einem Gesamtergebnis zusammengefasst (gepoolt) werden“ (Khan et al. 2004). Nach Ressing et al. (2009) werden Metaanalysen „durchgeführt, wenn die Ergebnisse von Einzelstudien unübersichtlich oder inkonsistent sind“ oder um
„Zusammenhänge zu untersuchen, für die die vorliegenden Einzelstudien zu einem Thema
15
aufgrund geringer Fallzahlen keine ausreichende statistische Power aufweisen“. Bei einer Metaanalyse von publizierten Daten sollte erst eine deskriptive Analyse der publizierten Daten per „Übersichtstabellen“ (Ressing et al. 2009) durchgeführt und dann nach Ressing et al. (2009) „die Effektschätzer der Einzelstudien (zum Beispiel Odds Ratio oder Relatives Risiko) entweder direkt aus den Publikationen extrahiert oder aus den Angaben […]
einheitlich neu berechnet“ werden. Daraus kann wenn möglich, wie Ressing et al. (2009) vorschlagen, unter Beachtung der „statistischen Heterogenität zwischen den Studien“ der gepoolte Effektschätzer durch das „fixed effect“-Modell oder das „random effect“-Modell berechnet werden und als „forest plots“ dargestellt werden. Den Autoren nach sollte anschließend die Stabilität des gemeinsamen Schätzers durch Sensitivitätsanalysen geprüft werden und ein möglicher Publikationsbias mittels „funnel plot“ visualisiert werden. Dieses Vorgehen stellt laut Dohoo et al. (2012) den Goldstandard in der Informations- zusammenfassung dar.
2.2.2.3.3 Evidenzbericht und Interpretation
Neben der eventuellen Durchführung einer Metaanalyse sollten im Rahmen eines systematischen Reviews im Anschluss an die Qualitätsbewertung der Publikationen „die Ergebnisse der eingeschlossenen Studien deskriptiv zusammengefasst werden“ (Khan et al.
2004). Dabei sollten Informationen zur Population, Intervention, Endpunkt, Effekt, Studiendesign, Evidenzklasse und Qualität jeder eingeschlossenen Studie zum Beispiel tabellarisch erfasst werden (Khan et al. 2004; O’Connor et al. 2008). Bei der Interpretation dieser Informationen sollte laut Khan et al. (2004) überprüft werden, ob zwischen den einzelnen Studien Unterschiede zwischen Population, Intervention/ Exposition oder Endpunkt bestehen („klinische Heterogenität“) oder ob sich die Studien hinsichtlich ihres Studiendesigns und ihrer Qualität unterscheiden („methodische Heterogenität“). Basierend auf diesen Informationen sollte abschließend zusammengefasst werden, wie glaubwürdig die vorhandene Evidenz ist und ob daraus Empfehlungen ausgesprochen oder Schlussfolgerungen gezogen werden können oder nicht (Khan et al. 2004).
17
3 Material und Methode
3.1 Systematische Literatursuche
Um den aktuellen Wissensstand zur peripartalen Endokrinologie der Milchkuh im Ergebnisteil dieser Dissertation (Kapitel 4.1) möglichst vollständig und objektiv darstellen zu können, wurde für diese Arbeit als Methode eine systematische Literatursuche durchgeführt, mit dem Ziel ein systematisches Review zu verfassen.
3.1.1 Formulierung der Reviewfragen
Die zentrale Fragestellung dieser Dissertation ist „Welche Hormone spielen bei der peripartalen Milchkuh welche Rolle bei der Energiestoffwechseladaptation?“. Aus dieser Fragestellung ließ sich die Reviewfrage in dieser Arbeit leider nicht so eindeutig festlegen, wie es bei anderen systematischen Reviews der Fall ist (zum Beispiel bei der Frage ob ein bestimmtes Medikament (=Intervention) eine bestimmte Wirkung (=Endpunkt) hat). Die Population kann bei der Fragestellung dieser Dissertation noch eindeutig ausgemacht werden und umfasst Milchkühe im peripartalen Zeitraum (von -3 bis +1 Woche). Bei der Intervention/ Exposition hingegen wird es problematisch diese als eindeutige Reviewfragen zu formulieren, da als Intervention/ Exposition alle denkbaren Einflüsse, wie zum Beispiel Hormoninjektionen aller Art, Glukoseinfusionen, bestimmte Zusatzfuttermittel oder auch eine Standardversorgung infrage kommen. Auch der Endpunkt lässt sich bei dieser Fragestellung nicht eindeutig festlegen, da die Endpunkte in dieser Dissertation die Hormonwirkungen auf den Energiestoffwechsel sind, diese Wirkungen aber nicht genau definiert werden können, sondern noch unbekannt sind. Als Studiendesign werden Studien aller vier Evidenzstufen berücksichtigt. Da demnach auch schwächere Studien mit berücksichtigt werden, soll die Evidenzstufe der Designqualität aber kritisch in die Bewertung mit einfließen.
18 3.1.2 Literatursuche
3.1.2.1 Informationsquellen
Als Informationsquellen sind insgesamt drei verschiedene digitale Literaturdatenbanken, ein Discovery-System, eine wissenschaftliche Suchmaschine und ein Katalog mit Zeitschriften- und Aufsatzdatenbank gewählt worden. Um einen möglichst großen Suchbereich abzudecken sind die Quellen so ausgesucht worden, dass sie sich in ihrer Indexierung ergänzen (siehe Kapitel 2.2.2.2.1). Folgende digitale Quellen sind von April 2015 bis Juli 2017 und zur Aktualisierung im Oktober 2018 mit den jeweils angegebenen Einstellungen durchsucht worden:
1. CAB- Abstracts 1910- 1989: Als Sucheinstellung wurde „Advanced Search“ ausgewählt und nach „Keyword“ gesucht. Dies umfasst die Suche in „abstract, title, original title, broad terms, heading words, identifiers, cabicodes“. Filter oder Sortierung wurde nicht genutzt. Bei der Suche in dieser Datenbank dürfen keine Umlaute verwendet werden, weswegen die Suchstrategie dahingehend abgeändert wurde, diese zu ersetzen. Die Boole’schen Operatoren (AND, OR) und Trunkierung (*) wurden genutzt (Ovid Technologies 2016).
2. CAB- Abstracts ab 1990: Es wurde in „Advanced Search“ mit dem Suchmodus „Boolean/
Phrase“ unter Nutzung von Boole’schen Operatoren und Trunkierung gesucht und mit dem Modus „Apply equivalent subjects“. Als Broad Category wurde „All“ und als Publication Type ebenfalls „All“ gewählt, somit wurden die Ergebnisse nicht weiter limitiert (EBSCO Industries 2016a).
3. PubMed: Für die Basis- Suche wurde als Ressource „PubMed“ gewählt und kein weiterer Filter gesetzt. Gesucht wurde dann im Feld „All Fields [ALL]“ mit Hilfe der Bool’schen Operatoren und Trunkierung. Die deutschsprachigen Suchbegriffe wurden anschließend nochmal extra im Feld „Transliterated Title [TT]“ gesucht (National Center for Biotechnology Information 2016).
4. Web of Science: Für diese Arbeit wurde in der Ressource „Web of Science Core Collection“ mit der „Advanced Search“ anhand der Boole’schen Operatoren und Trunkierung gesucht. Nebeneinander stehende Wörter (wie z.B. ante partum) wurden mit dem Operator
19
NEAR/0 verknüpft, da sie sonst automatisch mit AND verbunden gesucht werden würden.
Als Suchfeld wurde „Topic“ gewählt, wodurch Titel, Abstracts und Keywords durchsucht werden. Als Zeitspanne wurde „All years“ angegeben, alle Sprachen und alle Dokumenttypen wurden berücksichtigt (Clarivate Analytics 2017).
5. VetSearch: Genutzt wurde hier die Suchoption „Erweiterte Suche“ mit den Suchmodi
„Boolescher Wert/ Ausdruck“, wodurch mit Boole’schen Operatoren und Trunkierung gearbeitet werden konnte. Es wurde hauptsächlich ohne Volltextsuche und ohne „verwandte Themen/ Wörter“ gesucht. Nur bei den Suchen #82 bis #85 (siehe Tabelle 35) wurden Proximity-Suchen mit dem Boole‘scher Operator Near (N, bzw. N5) angewandt und mit der Volltextsuche gesucht. Weiter eingegrenzt wurden die Ergebnisse nicht (EBSCO Industries 2016b).
6. GVK Plus: Die Suchmaske wurde eingestellt auf „suchen [und]“ und „[ALL] Alle Wörter ohne Volltext“, wodurch nach Titeln, Stichworten, Vornamen, Nachnamen, Schlagworten, Begriffen aus Körperschaftsnamen, Stichworten aus Serientiteln, Verlagsnamen und Nummern in beliebiger Reihenfolge gesucht wird. Auch hier wurden Boole’sche Operatoren und Trunkierung eingesetzt (GVK-PLUS 2016).
7. Google Scholar: Gesucht wurde innerhalb der einfachen Suche unter der Einstellung
„Web Suche“ mit den Boole’schen Operatoren AND und OR, aber ohne Trunkierung, da diese von Google Scholar nicht unterstützt wird. Damit nebeneinander stehende Wörter wie z.B. „ante partum“ nicht automatisch von Google Scholar mit „AND“ verknüpft werden, wurden diese mit „-“ verbunden gesucht (Alfonzo 2016). Die Ergebnisse wurden automatisch nach Relevanz angeordnet. Da die Anzahl der zulässigen Zeichen in der Suchmaske begrenzt ist, mussten für Google Scholar kürzere Suchstrategien als bei den anderen Informationsquellen erstellt werden. Die Suchen mit Google Scholar führten zu hohen Trefferzahlen im siebenstelligen Bereich und ließ sich aufgrund der begrenzten zulässigen Zeichenanzahl auch nicht besser eingrenzen. Deswegen wurde die Google Scholar Suche mit dem Operator „allintitle:“ eingegrenzt (Google Scholar 2016).
Um nicht-indexierte Literatur bei der Suche zu berücksichtigen, wurden per Handsuche jeweils alle bis einschließlich August 2015 herausgegebenen Bände von zwei verschiedenen internationalen Kongressen durchsucht. Dieses waren der Kongress „International
