Archiv "Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen bei pädiatrischen Patienten" (20.02.2015)

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ORIGINALARBEIT

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen bei pädiatrischen Patienten

Charakterisierung von neuerkrankten Patienten aus dem Register CEDATA-GPGE Stephan Buderus*, Dietmar Scholz*, Rolf Behrens, Martin Classen,

Jan De Laffolie, Klaus-Michael Keller, Klaus-Peter Zimmer, Sibylle Koletzko

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) treten in jedem Alter auf, der Erkrankungsgipfel liegt aber im Jugend- und jungen Erwachsenenalter. Eine Erfassung pädiatrischer Patienten bietet die Möglichkeit, Diagnose und Therapie zu dokumentieren und so zu optimieren.

Methoden: Zwischen 2004–2014 wurden 3 991 CED- Patienten unter 18 Jahren im Re- gister CEDATA-GPGE erfasst. Patienten mit Registrierung bei Diagnose und dokumen- tiertem Verlauf > 3 Monate (N = 1 257) wurden bezüglich der Dauer und Art der Symp- tomatik bis zur Diagnose, der Vollständigkeit der Diagnostik, des Erkrankungsphänotyps sowie der initialen Therapie getrennt nach Alter unter und über 10 Jahre ausgewertet.

Ergebnisse: Von 958 vollständig dokumentierten Patienten hatten 616 (64,3 %) einen M. Crohn (MC), 278 (29 %) eine Colitis ulcerosa (CU), 64 (6,7 %) eine unklassifizierte chronisch-entzündliche Darmerkrankung und 23,2 % waren jünger als 10 Jahre. Die diagnostische Latenz war bei Morbus Crohn länger als bei Colitis ulcerosa (0,5 versus 0,3 Jahre), unabhängig vom Alter. Einen ileo kolonischen Befall hatten 62,5 %, eine Be- teiligung im oberen Gastrointestinaltrakt > 50 % der Crohn-Patienten. Eine subtotale oder Pankolitis betraf 71 % der Patienten mit CU. Die den Leitlinien entsprechende Di- agnostik verbesserte sich kontinuierlich. So wurden 2004/2005 etwa 69 % endosko- pisch mit Ileo koloskopie und Ösophagogastroduodenoskopie untersucht, 2013/2014 fast 100 %, auch der Anteil der empfohlen Dünndarmdiagnostik stieg von 41,2 % auf 60,9 %. Bei der initialen Therapie dominierten 5-Aminosalizylate (86,8 % MC, 100 % CU) und Glukokortikoide (60,6 % MC, 65,6 % CU). Eine enterale Ernährungstherapie erhielten 32 % der Morbus-Crohn-Patienten.

Schlussfolgerung: Die Mehrzahl der pädiatrischen Patienten mit chronisch-entzündli- chen Darmerkrankungen beider Altersgruppen hat bei Diagnose einen ausgedehnten Darmbefall. Verbesserungsbedarf besteht bei der diagnostischen Latenz sowie der Einhaltung dia gnostischer und therapeutischer Leitlinien.

►Zitierweise

Buderus S, Scholz D, Behrens R, et al.: Inflammatory bowel disease in pediatric patients—characteristics of newly diagnosed patients from the CEDATA-GPGE registry. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 121–7. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0121

C

hronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), mit ihren zwei Hauptformen Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU), werden bei 20 % der Fälle in den ersten zwei Lebensdekaden dia - gnostiziert (1, 2). Eine CED gefährdet durch ihren chronisch-rezidivierenden Verlauf die körperliche, psy- chosoziale und berufliche Entwicklung der Heran- wachsenden. In den vergangenen Jahrzehnten kam es zu einer allgemeinen Zunahme der Inzidenz und Prä - valenz für CED in Industrie- und auch in Schwellen - ländern (3). Innerhalb der Pädiatrie wurde eine Ver- schiebung hin zu einem jüngeren Beginn der CED- Erkrankungen beobachtet (4). Aktuelle Studien gehen von Inzidenzraten von circa 5–11/100 000 Kinder und Jugendliche < 18 Jahre aus (2, 5). Bezogen auf 13,4 Millionen in Deutschland lebende Kinder und Jugend- liche (Statistisches Bundesamt, 2011) errechnet sich eine Neuerkrankungsrate von 800–1 470 pädiatrischen Patienten pro Jahr.

Jeder Arzt, der Kinder und Jugendliche betreut, sollte die frühen Zeichen einer CED kennen. Aus der Ge- sundheitsstudie KiGGS des Robert-Koch-Instituts geht hervor, dass die Jugendvorsorgeuntersuchung J1 nur zu 38 % durch einen Kinder- und Jugendarzt, die übrigen durch einen Allgemeinarzt oder eine andere Fachdis- ziplin durchgeführt werden (6). Eine wichtige Aufgabe von Pädiatern, Allgemeinärzten und Internisten ist es, betroffene Patienten jeden Alters möglichst früh zu identifizieren und sie zur weiteren Diagnostik in eine Kinderklinik mit einer Kindergastroenterologie oder zu einem pädiatrischen Gastroenterologen zu überweisen.

Die häufigsten Initialsymptome einer CED sind un- spezifisch: chronische Bauschmerzen, Durchfall, Ge- wichtsstillstand (1, 7, 8). Gerade Bauchschmerzen sind typische Beschwerden im Kindes- und Jugendalter (9).

Die Analyse der KIGGS-Studie zum Thema Schmerzen ergab, dass 69,3 % der 3- bis 10-jährigen Kinder und 59,6 % der Jugendlichen von 11–17 Jahren mindestens einmal im vorangegangenen Quartal an Bauchschmer- zen litten, und 14,5 % beziehungsweise 18,0 % in bei- den Altersklassen wöchentliche Bauchschmerzen hatten (10). Die hohe Prävalenz kann dazu führen, dass ab- dominale Beschwerden als „funktionell“ eingestuft und nicht gezielt nach weiteren auf eine CED hinweisende Alarmzeichen gefragt wird. Anlass für weiterführende

* Die Autoren teilen sich die Erstautorenschaft.

Abteilung Pädiatrie, St. Marien-Hospital, GFO-Kliniken Bonn: Dr. med. Buderus

Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Justus-Liebig-Universität, Abt. Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie sowie: Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik des Kindes- und Jugendalters, Universitätsklinikum Leipzig: Dr. med. Scholz

AG CEDATA der GPGE; Erlangen: Prof. Dr. med. Behrens

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum links der Weser, Bremen: Dr. med. Classen Fachbereich Pädiatrie, DKD Helios Klinik Wiesbaden, Prof. Dr. med. Keller

Abteilung Allgemeine Pädiatrie & Neonatologie, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, UKGM, Standort Gießen/Justus-Liebig-Universität: Prof. Dr. med. Zimmer, Dr. med. Laffolie

Abteilung für Pädiatrische Gastroenterologie und Hepatologie, Dr. von Haunersches Kinderspital, Klinikum der Ludwig Maximilians Universität München: Prof. Dr. med. Koletzko

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Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die initialen Symptome und den Phänotyp der Erkrankung in Ab- hängigkeit vom Alter zu beschreiben, sowie die Einhal- tung der 2005 publizierten pädiatrischen Leitlinien zur Diagnostik einer CED der europäischen Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologe und Er- nährung (ESPGHAN) zu untersuchen (13). Der Grad der Leitlinieneinhaltung dient als Qualitätsindikator.

Ausgewertet wurden nur Patienten, die bei und kurz nach Diagnose in das Register aufgenommen wurden.

Der Krankheitsphänotyp (14), das heißt Lokalisation und Ausdehnung der Entzündung und Charakteristika wie Fisteln und Stenosen als Marker der Erkrankungs- schwere, wurde getrennt nach Alter, und die initiale Therapie in Hinblick auf die Leitlinien-Empfehlungen analysiert.

Patienten und Methoden

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren mit gesicherter Diagnose Morbus Crohn (MC), Colitis Ulcerosa (CU) und unklassifizierter CED (CED-U) wurden nach schriftlicher Einwilligung der Patienten beziehungsweise ihrer Eltern/Sorgeberechtigten an das Register CEDATA-GPGE gemeldet. Die Meldungen erfolgten freiwillig aus 84 Kliniken und Ambulanzen beziehungsweise Praxen aus Deutschland und Österreich.

Insgesamt haben 12 Kliniken über 100 Patienten, 26 Kliniken 31–100 Patienten und 46 Kliniken bis zu 30 Patienten an CEDATA-GPGE gemeldet. Von insgesamt 3 991 Patienten wurden 1 257 innerhalb von 90 Tagen nach Diagnosestellung in das Register aufgenommen und in der vorliegenden Arbeit berücksichtigt.

GRAFIK 1

Beschreibung der Patienten-Kohorte des Register CEDATA-GPGE. MC, Morbus Crohn;

CED chronisch-entzündliche Darmerkrankungen; CU, Colitis ulcerosa; CED-U, unklassifizierte chronisch entzündliche Darmerkrankung; ÖGD; Ösophagogastroduodenoskopie

Ausschluss

480 MC

– Paris-Klassifikation Koloskopie + ÖGD und adäquate Dünndarm - bildgebung

616 MC (64,3 %) 278 CU (29,0 %) 64 CED-U (6,7 %)

958

Patienten (Koloskopiebefund und Angabe Befallsmuster) 251 (20,0 %) keine Koloskopie

48 (3,8 %) keine Dokumentation Befallsmuster

807 MC (64,2 %) 358 CU (28,5 %) 92 CED-U (7,3 %) 3 991 insgesamt gemeldete CED-Patienten

1 257

prospektiv gemeldete Patienten mit CED-Erstdiagnose

GRAFIK 2

Diagnosen und Geschlechtsverteilung von 958 an chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen neuerkrankten Patienten.

MC, Morbus Crohn; CU, Colitis ulcerosa; CED-U, unklassifizierte chronisch-entzündliche Darmerkrankung

100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 %

■

^weiblich

■

^männlich

CED-U

MC CU

359 33

257 133 31

145

Untersuchungen sollten Appetit- und Gewichtsverlust, Durchfall, Blut im Stuhl, Müdigkeit, Gelenkbeschwer- den, Analfissuren oder Marisken, oder eine positive Fa- milienanamnese für CED sein. Erhärten Anamnese und körperliche Untersuchung inklusive Analinspektion den Verdacht auf eine CED, sollte Labordiagnostik inklusive fäkaler Inflammationsmarker (Calprotectin oder Lactoferrin) erfolgen. Normale fäkale Marker schließen eine aktive CED weitgehend aus (11).

Um für Deutschland und Österreich Daten zur Epide- miologie, zum Befallsmuster, zur Diagnostik, Therapie und Versorgungsqualität pädiatrischer CED-Patienten zu gewinnen, hat die Gesellschaft für Pädiatrische Gas- troenterologie und Ernährung (GPGE) im Jahr 2004 das Register CEDATA-GPGE initiiert. Ergebnisse zur dia - gnostischen Latenz bei 2 436 pädiatrischen Patienten mit CED wurden 2011 publiziert (12). Bei später Dia - gnose lag häufig bereits eine Wachstumsretardierung vor. Eine frühe Diagnose verbessert Versorgung und Prognose der Patienten. Die 2011 publizierte Arbeit hat- te alle Patienten berücksichtigt. Da bei 42 % der Kinder mehr als 1 Jahr zwischen Aufnahme in das Register und Diagnose verstrichen war, kann eine Verzerrung der Er- gebnisse hinsichtlich der Symptome bei Manifestation durch „recall bias“ nicht ausgeschlossen werden (12).

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Struktur der Datenbank und Meldebögen

Die Datenbank wurde im Juli 2004 im Auftrag der GPGE initiiert und durch sie finanziert. Die Meldung erfolgte von 2004 bis Juli 2010 postalisch mit zentraler Dateneingabe. Zwischen 7/2010 und 7/2013 wurden aus logistischen und finanziellen Gründen keine neuen Patienten mehr in das Register aufgenommen. Seit 8/2013 erfolgt die Meldung online auf einer internetba- sierten Plattform.

Datenbank und Meldeverfahren wurden von den je- weils zuständigen Ethik-Kommissionen und Daten- schutz-Beauftragten der drei über den Zeitraum zustän- digen registerführenden Institutionen geprüft und ge- nehmigt (Institut für Medizinische Informatik und Bio- metrie der TU Dresden, Institut für Epidemiologie im Helmholtz Zentrum, LMU-München und Abteilung Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, JLU-Gießen).

Die teilnehmenden Kliniken aus Österreich haben ein zusätzliches lokales Ethikvotum erwirkt.

Die Datenerhebung erfolgte mit Hilfe zweier Bögen, dem Erstmeldebogen und dem Verlaufsbogen (eAbbil- dung 1, eAbbildung 2), die im Jahr 2008 etwas modifi- ziert wurden. Der Erstmeldebogen wird bei Aufnahme in das Register ausgefüllt und erfasst die initiale Symp- tomatik einschließlich extraintestinaler Manifestatio- nen, die Zeit zwischen ersten Symptomen bis zur Dia - gnose und die Familienanamnese bezüglich chronisch- entzündlicher Darmerkrankungen. Der Verlaufsbogen wird bei möglichst jeder Vorstellung ausgefüllt, mindestens aber zweimal pro Jahr. Er beinhaltet klinische und paraklinische Daten, sowie diagnostische und the- rapeutische Maßnahmen. Zur Aktivitätsbestimmung

können der pädiatrische Morbus-Crohn-Aktivitätsin- dex PCDAI (15) und der Colitis-ulcerosa-Aktivitätsin- dex PUCAI (16) berechnet werden.

Durchgeführte Diagnostik und initiale Therapie

Die leitlinienkonforme Diagnostik chronisch-entzündli- cher Darmerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen umfasst neben Anamnese, klinischer Untersuchung und Labordiagnostik eine Ileokoloskopie und Ösophagoga - stroduodenoskopie (ÖGD) mit Stufenbiopsien (13, 17).

Bei Morbus Crohn und CED-U ist eine Dünndarm-Bild- gebung obligat, bevorzugt als MRT-Enteroklysma, bei Colitis ulcerosa fakultativ. Diese im Vergleich zu erwachsenen CED-Patienten ausgeweitete Diagnostik wird em - pfohlen, weil bei etwa 50 % der pädiatrischen Crohn-Pa- tienten makroskopisch sichtbare Crohn-Läsionen bis hin zu tiefen Ulzerationen in Speiseröhre, Magen oder Duo- denum bei Diagnose nachweisbar sind, was therapeuti- sche Konsequenzen hat (18). Die vollständige Dia gnostik ist Voraussetzung für die Bestimmung des Phänotyps nach der pädiatrischen Paris-Klassifikation (eAbbildung 3) (14). Diese berücksichtigt das Alter bei Diagnose, die Ausdehnung der Erkrankung sowie Komplikationen wie Fisteln, Stenosen oder eine Wachstumsretardierung. Um eine Qualitätsverbesserung im diagnostischen Vorgehen zu erfassen, wurde der Anteil leitlinienkonform diagnos- tizierter Patienten im zeitlichen Verlauf berechnet.

Die Auswertung der initial durchgeführten Therapie erfolgte aus den Verlaufsbögen der ersten drei Monate nach Diagnosestellung. Es wurden nur Patienten in der Auswertung herangezogen, bei denen mindestens ein dreimonatiger Verlauf im Register dokumentiert war.

TABELLE 1

Anamnestische Angaben und Initialsymptomatik bei der Diagnosestellung

CED, chronisch-entzündliche Darmerkrankung; CED-U, unklassifizierte chronisch-entzündliche Darmerkrankung Symptome und Anamnese

Bauchschmerzen Durchfall Blut im Stuhl

Gewichtsstillstand/ Gewichtsverlust Wachstumsstörung

Fieber Anämie Leistungsknick Appetitlosigkeit

extraintestinale Manifestation (Auge, Haut, Leber, Gelenke) CED in der Familie

diagnostische Latenz (in Jahren; Median/Interquartilabstand)

Colitis ulcerosa (n = 278)

< 10 Jahre (n = 71) 42 (59,2 %) 64 (90,1 %) 63 (88,7 %) 25 (35,2 %) 5 (7,0 %) 7 (9,9 %) 22 (31,0 %) 13 (18,3 %) 10 (14,1 %) 5 (7,0 %) 13 (18,3 %)

0,3 (0,8)

> 10 Jahre (n = 207) 164 (79,2 %) 179 (86,5 %) 175 (84,5 %) 83 (40,0 %)

4 (1,9 %) 16 (7,7 %) 66 (31,9 %) 74 (35,7 %) 30 (14,5 %) 41 (19,8 %) 32 (15,5 %) 0,3 (0,4)

M. Crohn (n = 616)

< 10 Jahre (n = 132) 102 (77,3 %)

87 (65,9 %) 62 (47,0 %) 61 (46,2 %) 14 (10,6 %) 30 (22,7 %) 32 (24,2 %) 41 (31,1 %) 34 (25,8 %) 17 (12,9 %) 29 (22,0 %) 0,5 (0,8)

> 10 Jahre (n = 484) 377 (77,9 %) 328 (67,8 %) 161 (33,3 %) 311 (64,3 %) 57 (11,8 %) 78 (16,1 %) 134 (27,7 %) 216 (44,6 %) 111 (22,9 %) 58 (12,0 %) 75 (15,5 %) 0,5 (0,7)

CED-U (n = 64)

< 10 Jahre (n = 19) 11 (57,9 %) 14 (73,7 %) 18 (94,7 %) 8 (42,1 %)

1 (5,2 %) 0 6 (31,6 %) 4 (21,1 %) 1 (5,2 %) 2 (10,5 %) 2 (10,5 %) 0,3 (0,4)

> 10 Jahre (n = 45) 33 (73,3 %) 35 (77,8 %) 32 (71,1 %) 23 (51,1 %) 1 (2,2 %) 3 (6,7 %) 10 (22,2 %) 17 (37,8 %) 6 (13,3 %) 7 (15,6 %) 7 (15,6 %) 0,4 (0,3)

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Ergebnisse

Die 1 257 bei Diagnosestellung gemeldeten Patien- ten (Grafik 1) kamen aus 77 Kliniken oder Praxen (Median pro Melder: 5 Patienten, Spannbreite 1–110). Für die Bestimmung des Phänotyps mussten 299 (23,8 %) Patienten ausgeschlossen werden, weil die endoskopischen Untersuchungen oder das Be- fallsmuster nicht dokumentiert waren. Die verblei-

bende Population umfasst 958 Patienten, davon 616 mit Morbus Crohn (64,3 %; Alter 0,3–17,9 Jahre;

Median = 13,0), 278 mit Colitis Ulcerosa (29,0 %;

Alter 0,8–17,7; Median = 12,6) und 64 mit CED-U (6,7 %; Alter 0,4–17,6; Median = 11,9). Mehr Jun- gen als Mädchen erkranken an Morbus Crohn (Gra- fik 2). Das Diagnosealter war bei 7,6 % der Kinder unter 6 Jahren und bei 23,2 % unter 10 Jahren (entsprechend A1a der Paris-Klassifikation) (14) (eGra- fik 1).

Die klinischen Symptome und extraintestinalen Manifestationen vor oder bei CED-Diagnose, das Vorhandensein einer positiven Familienanamnese für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und dia - gnostische Latenz sind in Tabelle 1 getrennt nach Dia gnose für die Altersgruppen jünger oder älter als 10 Jahre zusammengefasst. Größere Unterschiede bestehen bei dem Merkmal „Blut im Stuhl“, das deutlich häufiger bei Colitis ulcerosa und CED-U berichtet wird. Kinder unter 10 Jahren hatten häufi- ger eine positive Familienanamnese für chronisch- entzündliche Darmerkrankungen.

Erkrankungsphänotyp nach der Paris-Klassifikation

Für die Phänotypisierung des Morbus Crohn wurden nur Patienten mit dokumentierter Ileokoloskopie, Ösophagogastroduodenoskopie und bildgebender Darstellung des Dünndarms ausgewertet (n = 480) (14). Bei fast zwei Drittel der Patienten mit Morbus Crohn waren Ileum und Kolon betroffen (L3), wäh- rend einen begrenzten Ileozökal-Befall nur 13,3 % aufwiesen (Tabelle 2, eAbbildung 2). Etwa die Hälfte hatten aufgrund des Morbus Crohn Läsionen im oberen Gastrointestinaltrakt, 7,2 % auch im Verlauf des Dünndarms (L4a + b). Eine penetrierende Erkran- kung mit Fistelbildung (B3) oder ein stenosierendes Krankheitsverhalten (B2) fanden sich bei 2,1 %, beziehungsweise 2,8 % der Patienten, die übrigen 95,1 % hatten einen rein luminalen Befall. Perianale Veränderungen mit tiefen Fissuren, Fisteln oder Abs- zess waren bei 11,5 % dokumentiert (Merkmal p).

Bei den Patienten mit Colitis ulcerosa fand sich bei Diagnose in 75 % der Fälle eine ausgedehnte Kolitis (E3 oder E4).

Einhaltung der Leitlinien zur Diagnostik einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung Eine Ileokoloskopie wurde bei 703 Patienten, eine Koloskopie ohne Intubation des terminalen Ileums bei 239 und eine Rektosigmoidoskopie bei 16 Kin- dern dokumentiert. Eine Ösophagogastroduodeno- skopie erhielten 753 Patienten. Die Dünndarmdia - gnostik erfolgte in 335 Fällen mittels Magnetresonanz- tomographie, in 115 Fällen durch Röntgenuntersu- chung und in 6 Fällen durch eine Computertomogra- phie kombiniert mit einer Sonographie. Die verglei- chende Auswertung nach Registerjahr zeigt, dass der Anteil der Patienten mit den empfohlenen Untersu- chungen von 2004/2005 zum Jahr 2014 kontinuier- TABELLE 2a

Befallsmuster bei Diagnose des Morbus Crohn

Altersgruppe < 10 Jahre (n = 93, 19,4 %); Altersgruppe ≥10 Jahre (n = 387, 80,6 %)

Paris Klassifikation des Morbus Crohn, L1, distales Drittel des Ileum ± Zökalbefall; L2, Crohn Kolitis; L3, terminales Ileum und Kolon; L4a, Befall des oberen Gastrointestinaltraktes, oberhalb Treitz; L4b Befall des oberen Gastrointestinaltraktes, distal Treitz und proximales des terminalen Ileum

L1 (n=64)

alle 13,3 %

< 10 Jahre 11,8 %

> 10 Jahre 13,7 %

(n = 95)L2

19,8 % 18,3 % 20,2 %

(n = 300)L3

62,5 % 66,7 % 61,5 %

L4a (n = 225)

46,9 % 47,3 % 46,8 %

L4b (n = 32)

6,7 % 4,3 % 7,2 %

TABELLE 2b

Befallsmuster bei Diagnose der Colitis ulcerosa

Altersgruppe < 10 Jahre (n = 73, 26 %) Altersgruppe ≥ 10 Jahre (n = 208, 74 %) E1, Proktitis; E2, Links-Seiten-Kolitis; E3 ausgedehnte Kolitis, distal der rechten Flexur;

E4, Pancolitis, proximal der rechten Flexur E1 (n = 15)

alle 5,3 %

< 10 Jahre 1,4 %

> 10 Jahre 6,7 %

(n = 52)E2

18,5 % 17,8 % 18,7 %

(n = 23)E3

8,2 % 9,6 % 7,7 %

(n = 178)E4

63,4 % 67,1 % 62,0 %

TABELLE 3

Therapie in den ersten 3 Monaten nach Diagnose

MC, Morbus Crohn; CU, Colitis ulcerosa; CED-U, unklassifizierte chronisch-entzündliche Darmerkrankung Medikamente

(Methyl)Prednisolon Budesonid (oral)

Mesalazin oder Sulfasalazin Exklusive enterale Ernährung Infliximab

Methotrexat Thiopurine Probiotika Antibiotika

(n = 658)MC

60,6 % 20,7 % 86,8 % 32,0 % 1,7 % 0,5 % 45,4 %

5,5 % 18,1 %

(n = 288) CU

65,6 % 1,7 % 100 % 6.2 % 0,7 % 0,3 % 27,4 % 20,8 % 9,7 %

CED-U (n = 67) 55,1 % 4,5 % 100 % 10,1 % 3 % 0 % 20,9 % 13,4 % 19,4 %

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Diskussion

Die Analyse der prospektiv im Register CEDATA-GPGE erfassten pädiatrischen CED-Patienten zeigt die Beson- derheiten der Erkrankung mit Beginn im Kindes- und Ju- gendalter auf. Fast jeder vierte Patient war bei Diagnose jünger als 10 Jahre. Ein Morbus Crohn trat etwa doppelt so häufig auf wie eine Colitis ulcerosa. Das Überwiegen von Morbus Crohn bei pädiatrischen Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist in Überein- stimmung mit Daten aus dem europäischen pädiatrischen Register EUROKIDS (18). Im Erwachsenenalter ist das Verhältnis beider Erkrankungen eher ausgeglichen (20, 21). Die analysierten Registerdaten zeigen, dass Kinder und Jugendliche bereits bei Erstmanifestation einen ausgedehnten Befall aufweisen. Bei 62,5 % der Crohn-Fälle waren Dünn- und Dickdarm und in 59 % Ösophagus, Magen oder der obere Dünndarm betroffen. Der im Er- wachsenenalter typische isolierte Ileozökalbefall (21) war mit 13,3 % im Kindes- und Jugendalter seltener. Bei Dia - gnose einer Colitis ulcerosa ist bei 75 % der Kinder und Jugendlichen in der Studie der Autoren und der EURO- KIDS-Kohorte (18), aber nur bei 27–47,6 % der Erwach- senen (20–22) eine ausgedehnte Kolitis dokumentiert. Ei- ne „Linksseitenkolitis“ oder Proktitis wurde bei 6,7 % der über 10-jährigen und nur bei 1,4 % der jüngeren Patienten diagnostiziert, während diese begrenzte Entzündung bei etwa einem Drittel der Erwachsenen mit Colitis ulcerosa vorliegt.

Überraschend waren die geringen Unterschiede bei der Häufigkeit der Symptome, die zur Diagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung führten, sowohl zwischen den Diagnose- als auch den Altersgruppen.

Große Unterschiede gab es beim Auftreten von Blut im Stuhl, das von etwa 9 von 10 Kindern unter 10 Jahren bei lich anstieg (Grafik 3). Dieser Anstieg betrifft alle

drei Formen der chronisch-entzündlichen Darmer- krankungen. Bei der Dünndarmdiagnostik ist seit dem Jahr 2004 eine Zunahme an Magnetresonanzto- mographie-Untersuchungen von 19,4 % (95-%-Kon- fidenzintervall: 13,7 %; 26,3 %) auf 56,5 % (34,5 %;

76,8 %) zu verzeichnen, während Röntgenuntersu- chungen stark abnahmen. Insgesamt steigt der Anteil von Patienten mit leitlinienkonformer Dünndarmbild- gebung im Beobachtungszeitraum von 41,2 % (33,6 %; 49,1 %) auf 60,9 % (38,5 %; 80,3 %) (eGra- fik 2) an.

Medikamentöse Initialtherapie

Für die medikamentöse Initialtherapie wurden die Dokumentationsbögen der ersten drei Monate ausgewertet (Tabelle 3). Für die Auswertung lagen von 524 Kindern ein Bogen, von 342 zwei, von 196 drei, von 77 vier, und von 46 fünf bis neun Bögen vor.

Die Tabelle 3 zeigt die Therapieformen für 1 013 Patienten mit Dokumentation in den ersten drei Mo- naten getrennt nach Diagnosen. Eine enterale Ernäh- rungstherapie zur Remissionsinduktion, das heißt die ausschließliche Ernährung mit einer Trink- oder Sondennahrung, erhielten 32,2 % der Crohn-Patien- ten (19). Diese Therapieform wurde erst seit dem Jahr 2008 systematisch erfasst, ihr Anteil ist auf die seit diesem Zeitpunkt neu erkrankten Patienten bezogen.

Eine remissionerhaltende Therapie mit Thiopuri- nen (Azathioprin oder Mercaptopurin) wurde bei 21 % der CED-U-, 27 % der CU- und 45 % der MC- Patienten begonnen. Nur wenige Patienten erhielten innerhalb der ersten drei Monate Infliximab.

GRAFIK 3 Anstieg der Ileoko-

loskopie- und der Ösophagogastro- duodenoskopie-Ra- te bei Neudia gnose im zeitlichen Verlauf des Registers von 2004–2014 (mit Konfidenzintervall) 100 %

90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 %

■

Patienten mit Ileokoloskopie (

■

95-%-Konfidenzintervall)

■

Patienten mit Ösophagogastroduodenoskopie (

■

95-%-Konfidenzintervall) 2006/2007

n = 169 2004/2005

n = 165

2005/2006 n = 169

2007/2008 n = 150

2008/2009 n = 144

2009/2010 n = 138

2013/2014 n = 23

99,9 %

100,0 %

69,7 %

67,3 % 73,4 %

68,6 % 76,9 %

73,4 % 85,3 %

69,3 % 76,4 %72 % 89,9 %

87,7 %

(6)

der Diagnose Colitis ulcerosa oder CED-U, aber nur von etwa jedem 2. altersentsprechenden Patienten mit MC berichtet wurde. Dieses Alarmsymptom trägt dazu bei, dass die diagnostische Latenz bei Colitis ulcerosa kürzer ist als bei Morbus Crohn. Eine Kolitis oder Crohn-like-Erkran- kung mit Be ginn im Säuglings- oder jungen Kindesalter kann Manifestation einer primären Immundefekterkran- kung mit gastrointestinaler Beteiligung sein (23). Aus den Registerdaten kann nicht bestimmt werden, wie häufig eine solche Grundkrankheit diagnostiziert wurde.

Erfreulich ist die verbesserte Diagnostik entsprechend den Leitlinien seit Bestehen des Registers. Den Meldern wird eine Matrix vorgegeben, die „zu erfüllen“ ist. Sie erhalten Rückmeldung bezüglich der Vollständigkeit ihrer Angaben, auch im Vergleich zu anderen Meldern. So wurde die für die Primärdiagnostik als unzureichend ein- gestufte Sigmoidoskopie nach 2007 nicht mehr dokumentiert. Auch in anderen pädiatrischen Registern konn- te eine Verbesserung der Diagnostik gezeigt werden (24, 25). Die Relevanz der vollständigen endoskopischen Aufarbeitung ist inzwischen gut belegt: Die Intubation des terminalen Ileums erhöht die diagnostische Ausbeute um 13 %, und die Ösophagogastroduodenoskopie si- chert bei 7,5 % der Patienten mit Morbus Crohn die Dia - gnose (25).

Die Daten zur medikamentösen Initialtherapie bele- gen den Schweregrad der Erkrankung. So wurde die Mehrzahl der Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa mit systemischen Kortikosteroiden (Predniso- lon) behandelt. Während Kortikosteroide bei mittelschwerer oder schwerer Colitis ulcerosa (eKasten 1) (26) unverzichtbar sind, präferieren die 2014 pub - lizierten pädiatrischen Leitlinien zur Therapie des Mor- bus Crohn deutlich die exklusive Ernährungstherapie (EET) zur Remissionsinduktion (eKasten 2) (27). Das Nutzen-Risikoprofil ist gegenüber Steroiden sehr viel günstiger (28). Bei der EET decken die Patienten ihre Energiezufuhr über einen Zeitraum von 6–8 Wochen ausschließlich durch eine Formelnahrung. Diese wird zumeist getrunken, kann aber gegebenenfalls sondiert werden. Der Verzicht auf „normales Essen“ ist das größ- te Problem hinsichtlich der Akzeptanz. Die Patienten müssen dazu motiviert und während der EET engma- schig begleitet werden. Im CEDATA-GPGE-Register wurde die EET erst ab dem Jahr 2008 systematisch erfasst und seitdem bei fast einem Drittel der Patienten mit Morbus Crohn angewandt. Mesalazin oder Sulfasalazin werden häufig beim Morbus Crohn verordnet. Ihr Ein- satz wird in der neuen Leitlinie kontrovers diskutiert und nur noch bei leichtem Erkrankungsgrad empfohlen (27).

Die Auswertung der Daten zeigt die Stärken, aber auch die Limitationen des Registers. CEDATA-GPGE ist im internationalen Vergleich eines der größten pädiatrischen Register für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen.

Die Patienten werden aus 84 Kinderkliniken gemeldet, aber nicht alle Kinderkliniken beteiligen sich. Kinder und Jugendliche, die von internistischen Gastroenterologen diagnostiziert und weiterbetreut werden, sind nicht im Register repräsentiert. Dadurch erklärt sich der scheinba- re Abfall der Häufigkeit nach dem 14. Lebensjahr. Damit

besteht ein Selektionsbias zugunsten jüngerer Patienten.

Weitere Schwächen des Registers sind unvollständig aus- gefüllte Bögen, was zum Ausschluss von 251 Patienten bei der Phänotypisierung führte. Die neue Online-basierte Form mit Pflichtfeldern reduziert das Risiko einer unvoll- ständigen Dokumentation. Auch die dreijährige Lücke in der Meldung von neu diagnostizierten Patienten stellt eine Schwachstelle dar. Weitere Limitationen sind die va- riable Frequenz der ausgefüllten Dokumentationsbögen.

Diese methodischen Probleme beruhen zum Teil auf der Freiwilligkeit der Meldungen und der Unterfinanzierung bei Registerpflege und Auswertung.

Zusammenfassend zeigen die Daten der Autoren, dass Kinder und Jugendliche aller Altersklassen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in Deutschland und Österreich noch zu spät dia gnostiziert werden. Bei Erstmanifestation weist die überwiegende Mehrzahl bereits einen ausgedehnten Befall auf. Die Registerdaten zeigen trotz einiger Limitationen deutliche Abweichun- gen zu den empfohlenen Leitlinien bei Diagnostik und Initialtherapie. Die verbesserte Umsetzung der dia - gnostischen Leitlinien im Zeitverlauf belegt eindrück- lich das Potenzial des Registers zur Qualität der Versor- gung beizutragen.

KERNAUSSAGEN

●

Die Zeit vom Symptombeginn bis zur Diagnose der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ist bei Kindern und Jugend lichen mit im Mittel 4 bis 6 Monaten zu lang.

●

Bei Diagnose hat die Mehrzahl der pädiatrischen Pa- tienten mit CED bereits einen ausgedehnten Befall.

●

Blut im Stuhl ist ein wesentliches Leitsymptom der Colitis ulcerosa. Ansonsten sind die klinischen Symptome bei M. Crohn und Colitis ulcerosa sehr ähnlich und altersunabhängig.

●

Die Vollständigkeit der Diagnostik ist wesentliche Voraussetzung zur Erfassung von Lokalisation und Schwere der Erkrankung und hat sich deutlich verbessert.

●

Die initiale Therapie muss sich noch mehr an den gültigen Leitlinien orientieren.

Danksagung

Die Autoren bedanken sich bei den weiteren Mitgliedern der Arbeitsgruppe CEDATA-GPGE für die intensive Kooperation bei der Arbeit am und mit dem Register: Renate Abt (Nürnberg), Antje Ballauff (Krefeld), Almuthe Hauer (Graz, Österreich), Martin Laass (Dresden), Thomas Lang (Regensburg), Burkhard Ro- deck (Osnabrück).

Die Autoren bedanken sich außerdem herzlich bei C. Wendt (Gießen), T. Wei- denhausen (Gießen) und A. Brückner (München) für die intensive und enga- gierte Mitarbeit bei der Datenbankauswertung, ohne die die Publikation nicht möglich gewesen wäre.

Die Autoren bedanken sich bei allen Teilnehmern am Register CEDATA-GPGE, die mit ihrer Meldung diese Arbeit ermöglicht haben.

Das Register CEDATA-GPGE wurde finanziell unterstützt von der Stiftung „Ein Herz für Kinder“ sowie von der „Falk Foundation“.

(7)

Interessenkonflikt

Dr. Buderus erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von MSD. Für die Vorberei- tung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurde er von Abb- Vie, MSD und Nestlé honoriert. Erstattung von Teilnahmegebühren für Kon- gresse erhielt er von der Falk-Foundation.

Dr. Scholz erhielt für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsver- anstaltungen Honorare von MSD, Sharp & Dohme GmbH.

Prof. Keller wurde für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungs- veranstaltungen honoriert von Abbott, MSD, SHS und der Falk-Foundation.

Prof. Koletzko erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von MSD, AbbVie, Nestlé Nutrition, Merck, Vifor und Jannssen. Für Vorträge wurde sie honoriert von MSD, Nestlé, Danone, Merck und AbbVie. Erstattung von Reise- und Übernach- tungskosten und Teilnahmegebühren für Kongresse erhielt sie von MSD und Nestlé. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt sie Gelder auf ein Drittmittelkonto von MSD und Janssen. Für ein von ihr initiiertes For- schungsvorhaben erhielt sie Gelder von Nestlé.

Dr. Classen erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von MSD. Für die Vorberei- tung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurde er von Abb- vie, MSD und der Falk-Foundation honoriert. Erstattung von Teilnahmegebüh- ren für Kongresse und Reisekosten erhielt er von MSD und AbbVie.

Prof. Behrens, Prof. Zimmer und Dr. Laffolie erklären, dass kein Interessenkon- flikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 3. 11. 2013, revidierte Fassung angenommen: 25. 11. 2014

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Anschrift für die Verfasser Dr. med. Stephan Buderus

GFO Kliniken Bonn, Betriebsstätte St. Marien Robert-Koch-Straße 1, 53115 Bonn Venusberg paediatrie@marien-hospital-bonn.de

Zitierweise

Buderus S, Scholz D, Behrens R, et al.: Inflammatory bowel disease in pediatric patients—characteristics of newly diagnosed patients from the CEDATA-GPGE registry. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 121–7.

DOI: 10.3238/arztebl.2015.0121

@

eGrafiken, eAbbildungen und eKästen:

www.aerzteblatt.de/15m0121 oder über QR-Code The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(8)

eAbbildung 1: Erstmeldebogen CEDATA-GPGE

(9)

eAbbildung 2: Dokumentationsbogen CEDTA-GPGE

(10)

eKASTEN 1

Kernaussagen zur Therapie der Colitis ulcerosa

(ECCO-ESPGHAN- Leitlinie 2012 [26])

Remissionsinduktion

●

Mesalazin bei leichter bis mittlerer Aktivität, Kombina - tion aus oraler + rektaler Applikation empfohlen

●

Prednisolon p.o. bei mittelgradiger Aktivität, i.v. Gabe bei hoher Aktivität.

Erhaltungstherapie

●

Mesalazin p.o.

●

Thiopurine (Azathioprin):

nach akuter schwerer Colitis (mit Steroidtherapie) oder bei häufigen, d. h. 2–3 Rezidiven/Jahr oder Steroidabhängigkeit oder Mesalazin-Intoleranz

●

Antibiotika: keine Empfehlung für eine regelhafte Verwendung

●

Probiotika (E. coli Nissle, VSL#3): keine generelle Empfehlung, in Einzelfällen, z. B. bei Mesalazin-Unver- träglichkeit

eKASTEN 2

Kernaussagen zur Therapie des Morbus Crohn

(ECCO-ESPGHAN-Leitlinie 2014 [27])

Remissionsinduktion

●

Exklusive enterale Ernährungstherapie (EET) über 6–8 Wochen:

1. Wahl bei luminaler Erkrankung unabhängig vom Schweregrad

●

Budesonid p.o. bei leichtem bis mittelschwerem ileo zökalem Befall

●

Prednisolon p.o bei mittelschwerer bis schwerer Aktivitiät, i.v.-Gabe bei fehlendem Ansprechen auf orale

●

GabeMesalazin p.o. bei leichter Aktivität

●

Antibiotika: bei fistelnder oder perianaler Erkrankung, bei leichter bis mittelschwerer luminaler Erkrankung

●

Anti-TNF-α-Therapie: bei Refraktärität oder Intoleranz von Steroiden und EET oder bei fistelbildender Erkran- kung

Erhaltungstherapie

●

Empfohlen bei allen Patienten außer bei mildem Ver- lauf: Azathioprin, MTX, anti-TNFα-Therapie, ggf. additiv partielle enterale Ernährungstherapie

●

Option nur bei mildem Verlauf und bei vollständiger Remission: Mesalazin oder partielle enterale Ernäh- rungstherapie

Paris-Klassifikation der Colitis ulcerosa

E3 = ausgedehnte Kolitis, distal der rechten Flexur

E4 = Pancolitis, proximal der rechten Flexur

Zusatz:

S0: nie schwer S1: irgendwann

schwer schwer = PUCAI ≥ 65

Paris-Klassifikation des Morbus Crohn

E2 =

Links-Seiten-Kolitis

E1 = Proktitis

L3 = terminales Ileum und Kolon L1 = distales Drittel

Ileum ± Zökalbefall

Zusätze:

A1a: 0 ≤ 10 Jahre A1b: 10 ≤ 17 Jahre A2: 17 ≤ 40 Jahre A3: > 40 Jahre

L4a = Befall des oberen GIT oberhalb Treitz

L4b = Befall; oberer Gastrointestinaltrakt distal Treitz und proximal terminales Ileum

L2 = Crohn-Kolitis Zusätze:

B1: Keine Striktur, keine Fistelbildung B2: strikturierend B3: fistelbildend B2B3: strikturierend und

fistelbildend, gleichzeitig oder mehrzeitig p: perianale Erkrankung G0: ohne Wachstumsver-

zögerung G1: mit Wachstumsver-

zögerung

eAbbildung 3: Grafische Darstellung der Paris-Klassifikation des Erkrankungsphänotyps, Zuordnung aufgrund der Lokalisation der betroffenen Darmabschnitte. GIT, Gastrointestinal- trakt

(11)

eGRAFIK 1 Altersverteilung bei Diagnose von neuerkrankten Patien- ten mit chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen (CED) getrennt nach Diagnose

140 120 100 80 60 40 20 0

3.

1. 2. 4. 5. 6.

■

Colitis ulcerosa

■

CED-U

■

Morbus Crohn

7. 8. 9. 10 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

n Patienten

Alter (Jahre)

eGRAFIK 2 Zusammenfassende

Übersicht der kumu- lativen Erfüllung der Leitlinien-entspre- chenden diagnostischen Modalitäten (Bezug: alle 958 Pa- tienten)

CED; chronisch-ent- zündliche Darmer- krankung;

ÖGD, Ösophago - gastroduodeno - skopie;

MRT, Magnetreso- nanztomographie 100 %

90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 %

Histologie

Ileokoloskopie ÖGD MRT Nur Sellink MRT/Sellink

483

176 44

543

166 44

368 142

42

288

34

13 104

6 6

392

40 19

■

Morbus Crohn n = 616

■

Colitis ulcerosa n = 278

■

unklassifizierte CED n = 64