Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) Ákos Iliás

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SEMMELWEIS EGYETEM

Általános Orvostudományi Kar

Semmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika

http://bel1.semmelweis.hu

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)

Ákos Iliás

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Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)

CED : in Schüben verlaufende, unheilbare Erkrankungen

des Verdauungtraktes mit unbekannte Ursache

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IBD Iliás Ákos

SEMMELWEIS EGYETEM ^©

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CED epidemiologie

 Geschlecht: Der Anteil von Männern zu Frauen ist ungefähr gleich

 Alter: Die Krankheit beginnt oft in der späten Jugend oder im jungen Erwachsenenalter, kann aber jederzeit beginnen.

 Es ist schon ein weltweites Gesundheitsproblem mit

einer ansteigender Inzidenz.

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CED epidemiologie

 UC Inzidenz: 0,5-20/100 000 Einwohner

 CD Inzidenz: 0,1-11/100 000

 UC Prävalenz: 50-200/100 000

 CD Prävalenz : 20-100/100 000

 UC/CD Anteil ist sinken ( 4-5:1 2:1)

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CED epidemiologie in Ungarn

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CED epidemiologie

 In westlichen „enwickelte” Industrieländern häufiger

 West - Ost Gradient?

 Urbanisierung und westliche Ernährung

 Higher education

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CED Ätiopathogenese

Sie beruhen auf einer inadäquaten Immunantwort bei

genetisch suszeptiblen Personen auf mikrobielle

Antigene kommensaler Mikrobiota, die durch

bestimmte Umweltfaktoren begünstigt wird.

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CED Ätiopathogenese

• Genetische Faktoren

• Umweltfaktoren

• - Luminale Antigene ? Mikrobe? chemisch?

• - psychosomatische Wirkungen?

• Epithelfaktoren

• Immunologische Faktoren

Genetische Veranlagung, verschiedene Umwelt- und

Hostfaktoren (z. B. genetische, epitheliale, immun und nicht

immun) spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von CED

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Die Bedeutung genetischer Faktoren für die Pathogenese von CED

IBD locus Chromosome Identified genes Disease

IBD1 16q13 NOD2/CARD15 CD

IBD2 12q14 Not known

(VDR, NRAMp2, MMP18, b2-integrin)

UC

IBD3 6p Not known

(HLA, TNF)

IBD

IBD4 14q11-12 Not known

(TCR, LTB4 receptor)

CD

IBD5 5q31-33 SLC22A4/A5

(IRGM, IL-4,6, CD14)

CD

IBD6 19p13 Not known

(ICAM1, C3, TBXA2)

IBD

IBD7 1p36 Not known

(TNF-R family, IL-23R)

IBD

IBD8 16p12 Not known CD

IBD9 3p26 Not known

(CCR5, CCR9, hMLH1)

IBD

10q23 DLG5 IBD

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Pattern recognition receptors (PRRs)

 Wichtige Rolle bei der angeborenen Immunität

 Erkennung und Reaktion gegen gramnegative Bakterien

 Extrazellulär - membrangebunden, Toll Like Receptors (TLR)

 Intrazellulär - im Cytosol NOD2 / CARD15

 Einige Mutationen prädisponieren für bakterielle

Infektionen, andere für immunvermittelte Krankheiten

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NOD2/CARD15 mutationen

 NOD2/CARD15 mutation

– Missense: R702W (SNP8) – Missense: 908R (SNP12)

– Frameshift-insertion ( C): 3020insC (SNP13)

 Risk for CD

 Heterozygot: 2-4x

 Homozygot 20-40x

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Umweltfaktoren- Rauchen

Lakatos PL World J GE 2007

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CED pathogenesese - Zusammenfassung

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CED Diagnose

• Diagnose

– Klinisches Bild,

– Labor, Biomarker (CRP, Calprotectin)

– Bildgebung (MRE, MR, CT Enterographie, GI US Endoscopie, histologie

• Differentialdiagnose

- Andere Fälle von entzündlicher Kolitis, - Malignität

- Reizdarmsyndrom

- diff.dignose zwischen UC und CD

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CED Differenzialdiagnose

 Colitis mit bekkante Ursache

– Infektiöse Kolitis (Salmonellas, Shigella, Campylobacter jejuni, Yershinia, amoeba)

– Pseudomembranös - Antibiotika-assoziierte Kolitis(Clostridium difficile) – Ischaemic kolitis

– Irradiation kolitis

– Microscopic Kolitis, lymphocytic Kolitis, Collagen kolitis – Diverticulitis

 Colitis mit unbekannte Ursache

– Ulcerative colitis

– Crohn’s disease

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Klinische Symptome in CED

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Signs and symptoms UC CD

Gewicht Verlust (+) ++

Bauchschemrzen (+) ++

Durchfall +++ ++

Blutige durchfall +++ (+)

Tenesmus ++ (+)

Fühlbare Masse - ++

Fieber (+) ++

Schleim im Stuhl +++ (+)

Perianal Läsion - ++

Entzündungstiefe Mucosal Transmural

Stenose + +++

+++ typich ++ häufig + gelegentlich (+) selten - nie

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Biomarker und ihr Einfluss auf die klinische Praxis

Marker with abnormal values in IBD Faecal

● Osteoprotegrin

● M2-Pyruvate Kinase

● Lactoferrin

● Myeloperoxidase

● Eosinophil Cationic Protein

● Calprotectin

Serum

● S100A12, Calprotectin

● Nitrite, Neopterin

● suPAR, Ghrelin, Endothelin,

● IL-6, IL-17, sTNFRp55, sTNFRp75,

● CRP, hsCRP, Procalcitonin

● sCD14, Lipopolysaccharide Binding Protein

● Soluble ST2

● ASCA, ANCA, AMCA, ALCA,

● ACCA, anti-L, anti-C, anti-CBIR,

● anti-OMPC, anti-I2

Markers with correlation to specific situations Faecal

● M2-Pyruvate Kinase

● Lactoferrin

● Calprotectin

Serum

● IL-6, sTNFRp55, sTNFRp75,

● CRP, hsCRP, Procalcitonin

● ASCA, ANCA, AMCA, ALCA,

● ACCA, anti-L, anti-C, anti-CBIR,

● anti-OMPC, anti-I2

Markers that INFLUENCE therapeutic decisions Faecal

● Calprotectin

Serum

● CRP

ACCA: Anti-Chitobioside Carbohydrate Antibodies; ALCA: Anti-Laminaribioside Carbohydrate Antibodies; AMCA: Anti- Mannobioside Carbohydrate Antibodies; ANCA: Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies; Anti-C: Anti-Chitin; Anti-L: Anti- Laminarin; Anti-OmpC: Anti-Outer Membrane Porin C; ASCA: Anti-Saccharomyces Cerevisiae Antibodies; CRP: C-Reactive Protein; hsCRP: High Sensitivity CRP; IBD: Inflammatory Bowel Disease; IL: Interleukin; M2-Pyruvate Kinase: Muscle Pyruvate Kinase; S100A12: S100 Calcium-Binding Protein A12; suPAR: Soluble Urokinase-type Plasminogen Activator Receptor; sCD14:

Serologische (und fäkale) Biomarker

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Serologische und fäkale Biomarker mit hohem Einfluss auf klinische Entscheidungen

Die am weitesten verbreiteten und gründlich untersuchten Biomarker sind das Serum-C-reaktive Protein (CRP) und das fäkale Calprotectin (FCAL).

FCAL: Calprotectin ist ein 36-Kilodalton-Protein, das Zink und Kalzium

bindet und antimikrobielle Wirkungen hat. Es ist resistent gegen

bakteriellen Abbau und stabil für mehrere Tage im Stuhl. Die Messung

im Stuhl erfolgt durch enzymgebundene Immunosorbens-Assays

(ELISA). Calprotectin macht 50–60% des zytosolischen

Granulozytenproteins aus und wird beim Zelltod oder bei der

Aktivierung freigesetzt, was es zu einem empfindlichen

Entzündungsmarker macht.

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Serummarker: Marker für Aktivität / Rückfall?

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Median CRP mg/L

CD (n=64) UC (n=50)

CRP – C-reactive protein

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23

Roseth A, et al.Digestion 1997;58:176–180

Roseth A, et al. Scand J Gastroenterol 2004;39:1017–1020

Faecal Calprotectin

20,000 10,000

1,000

100

Calprotectin mg/L Log scale

50 10

1

Clinical remission

Weeks

Prednisolone 80 mg + 5-ASA 3 g/daily 5-ASA 3 g/daily

20,000 10,000

1,000

100

Calprotectin mg/L Log scale

50 10

1

Crohn’s disease Active disease Remission

Ulcerative colitis

* P <0.0001

* *

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Calprotectin als zusetszliche marker für die endoskopische Aktivität bei CD

Korrelation zwischen SES-CD und Calprotectin bei Patienten mit Morbus Crohn, die eine Koloskopie benötigen (n = 87)

SES-CD

5 10 20 30 40

15 25 35

n=87 r=0.490 p<0.001

Sensitivity

0.2 0.6 1.0

0.4 0.8

PPV: 78.4% NPV: 62.0%

AUC (95% CI): 0.791 (0.694–0.889)

SES-CD große Geschwüren (n=48) vs other (n=39)

Faecal calprotectin >250 µg/g Sens: 60.4% Spec: 79.5%

(25)

• Endoscopie - CU

IBD diagnose

Die Entzündung ist auf die oberflächlich e Schleimhaut begrenzt. Die

Kolonschleimhaut ist gerötet und geschwollen. Neben Kontaktblutungen können

kleine Schleimhautulzera mit Fibrinbelägen entstehen

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• Endoscopisches Bild : Morbus Crohn

IBD diagnose

Makroskopisch findet sich eine transmurale Entzündung mit ödematösen und

fibrotischen Verdickungen der Darmwand. Weitere Charakteristika sind aphthoide Läsionen, lineare, scharf begrenzte Ulzera („Schneckenspuren“) und kleine Schleimhauteinblutungen. Es

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In der Histologie sind sogenannte „Kryptenabszesse“ (Granulozyteninfl itrate der Schleimhaut mit Eiter in den Krypten) typisch. Im fortgeschrittenen Stadium kommt es zur zunehmenden Schleimhautzerstörung mit Verlust des normalen Faltenreliefs. Die restlichen Schleimhautinseln bilden sogenannte

„Pseudopolypen“. Es kommt zur Infiltration von Lymphozyten und Histiozyten mit Schleimhautatrophie und – dysplasie (DALM = dysplasia associated lesion or mass ), der Vorstufe einer karzinomatösen Entartung

CED Diagnose Histologie UC:

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• C: Transmural inflammation: Histologisch sind Epitheloidzellgranulome (in 40 % ) und mehrkernige Riesenzellen zu finden.

C D

Crohn histologie

(29)

Montreal Klassifikation von Morbus Crohn und CU

(30)

Anatomische Verteilung

(31)

UC

CD CD

UC UC

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(33)

CED Komplikationen

Schwere Blutung Megacolon

Perforation Stenose- ileus Abszess

Fistel

Malignität (Tumor überwachung!)

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Erythema nodosum

Akute sehr schmerzhafte Entzündung des Unterhautfettgewebes mit Knotenbildung

Häufig an Unterschenkelstreckseiten, am Knie und den Sprunggelenken

Häufig verbunden mit allgemeinem Krankheitsgefühl und Fieber

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Pyoderma gangraenosum

Schmerzhafte, großflächige Geschwürsbildung

und Absterben der Haut mit Narbenbildung

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CED and CRC

• Es wurde allgemein anerkannt, dass IBD mit einem erhöhten Risiko für CRC verbunden ist

• macht ungefähr 10-15% aller Todesfälle bei CED

• macht 1–2% aller CRC-Fälle aus

Munkholm P. Aliment Pharmacol Ther 2003;18(suppl2):1-5.

Langholz E, et al. Gastroenterology 1992; 103: 1444–51.

Lennard-Jones JE, et al. Lancet1983 ii:149-152.

(38)

(39)

Jess T Gastro 2012

PSC ist mit einem erhöhten (!) CRC-Risiko verbunden

47,374 Danish patients with IBD over a 30- year period

Zheng HH EJGH 2016

(40)

CED: Therapie

 Medizinische Behandlung

 Chirurgische Behandlung

 Supportive care

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CED Therapie

 Die endgültige Ursache der Krankheit ist nicht bekannt

 Es gibt keine Heilung, nur Behandlung

 Ziel : „Remission” zu erreichen und erhalten

 Eine gute Beziehung zwischen Arzt und

Patient ist erforderlich, um eine gutee

Compliance zu erreichen

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Therapieziele bei CED

•Remission der aktiven Krankheit induzieren

•Erhalten der Remission

•Ernährungszustand erhalten / wiederherstellen

• Rückfall vermeiden

•Vermeiden Steroide

•Vermeiden Operationen

•Vermeiden Komplikationen

-Zusammenhang mit der Therapie

-Zusemmenhang mit der Krankheit

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 Detaillierte Anamnese

 Ausschluss anderer Krankheiten

 Evuieren der CED

 Art, Lokalisation, Schwere

 Das Ergebnis früherer Behandlungsoptionen

 Andere (z. B. Alter, Schwangerschaft, Begleiterkrankungen)

Die Behandlung beginnt bei der Anamnese

(44)

(45)

(46)

Safety of purine analogs

Adverse effects of

purine analogs 28% treated

Intolerance Idiosyncrasy

primary toxic effect - genetic defect

(TPMT 3A)

• nauzea

• emesis

• hepatitis

•pancreatitis

Myelotoxicity 2%

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Biologic therapy in IBD

• Anti TNF a antibodies

• Infliximab

• Adalimumab

• Certolizumab

• Golimumab

• Selective adhesion molecule inhibitors (gut-trophic α4β7 integrin blocker)

• Vedolizumab

• Interleukin blockers (IL-12 and IL-23 blockers)

• Ustekinumab

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IFX,ADA

• Infliximab and adalimumab works by binding to TNF-α. TNF-α is a (cytokine) and a key part of the autoimmune reaction.

• Infliximab is a chimeric monoclonal antibody

and adalimumab is a fully human monoclonal

antibody.

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VEDOLIZUMAB

Vedolizumab (trade name Entyvio) is a monoclonal antibody for the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease. It binds to integrin α4β7 (LPAM-1, lymphocyte Peyer's patch adhesion molecule 1).

Blocking the α4β7 integrin results in gut-selective anti-

inflammatory activity.

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Ustekinumab

Ustekinumab blocks interleukin IL-12 and IL-23 which

help activate certain T-cells. It binds to the p-40 subunit

of both IL-12 and IL-23 so that they subsequently

cannot bind to their receptors resultsting in anti-

inflammatory activity.

(51)

PREDICTORS: Possible factors associated with severe course of Crohn’s disease have been proposed

Young-adult age

(Beaugerie L, et al. Gastroenterology 2006;130:650–6; Franchimont DP, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol1998;10: 821–5)

Smoking

(Franchimont DP,et al. Eur J Gastroenterol Hepatol1998;10: 821–5; Lakatos P, et al. Inflamm Bowel Dis2013;19:1010–7)

Extensive small bowel disease

(Munkholm P,et al. Gastroenterology1993;105:1716–23)

Perianal disease

(Beaugerie L, et al. Gastroenterology 2006;130:650–6; Loly C, et al. Scand J Gastro2008;43:948–54)

Steroids at diagnosis

(Beaugerie L, et al. Gastroenterology 2006;130:650–6; Loly C, et al. Scand J Gastr2008;43:948–54

Weight loss

(Loly C, et al. Scand J Gastro2008;43:948–54)

Deep ulcerations at endoscopy

⁽Allez M, et al. Am J Gastroenterol 2002;97:947–53)

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Therapie

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(54)

(55)

Satsangi et al. Inflammatory Bowel Diseases. Churchill Livingstone, 2003

(56)

(57)

Danke für die Aufmerksamkeit!

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