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SMENA. Studiengruppe für multiple endokrine Neoplasien Austria *1990. oah 0612

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Academic year: 2022

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(1)

© oah 0612

SMENA

*1990

Studiengruppe für

multiple endokrine Neoplasien

Austria

(2)

© oah 0612

Mutationsscreening bei endokrinen Neoplasien

Identifizierung einer heridäteren Komponente

Mutationen in mehreren Gene verursachen ähnlichen Phänotyp (Tumorspektrum)

Autosomal dominanter Erbgang

Ein normales ("Wildtyp") und ein betroffenes ("Mutation") Allel

Aktivierende Mutationen (RET)

Wenige spezifische Mutationen in konservierten Genabschnitten

Inaktivierende Mutationen (alle anderen)

Sehr heterogene Arten von Mutationen

Über das ganze Gen verstreut

Differenzierung von funktionell relevanten Mutationen von seltenen "harmlosen" Normvarianten

Erkennung von kompletten oder partiellen Gendeletionen

Unterschiedlicher Aufwand für Indexpatient und Familienangehörige

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© oah 0612

Neurofibromatosis 1 (NF1)

Multiple endokrine Neoplasien I (MEN1)

Multiple endokrine Neoplasien IIA & IIB (RET) Carney Komplex (PRKARA1)

von Hippel Lindau Syndrom (VHL)

Hereditäre Paragangliome (SDH B, C & D) McCune-Albright syndrome (GNAS)

Tumorprädispositionsyndrome mit Beteiligung endokriner Organe

Internetadressen

http://www.geneclinics.org/

http://www.orpha.net/

www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM&cmd=Limits

(4)

© oah 0612

Distribution of mutations in the MEN1 gene in 15/1.114 codons (1,3%)

Marx, Nature Rev Cancer 5:367 (2005)

(5)

© oah 0612

Distribution of mutations in the MEN1 gene in 304/610 codons (56%)

Marx, Nature Rev Cancer 5:367 (2005)

(6)

© oah 0612

kardiale, endokrine, Haut- and neurale Tumore

kann gleichzeitig multiple endokrine Drüsen betreffen

Hypohyse, Nebenniere und Hoden

Myxome

Herz, Brust, Schilddrüse, Hoden, Hirn und Nebeniere

Pigmentationsanomalien der Haut und Mukosa

Gesicht, Lippen und Körper

autosomal dominanter Vererbungsmodus - zwei Loci

Detektionsrate von Mutationen: 40%

inaktivierende Mutationen des Gens, welches für die

"Protein kinase A regulatory subunit 1-alpha (PRKAR1A) codiert (17q23-q24)

führen zu Haploinsuffizienz

Carney Complex

(H. Cushing 1932 > J.Alden Carney, 1985)

(7)

© oah 0612

Carney Complex

Sommersprossen am Augenlid und den Lippen

Myxom des Augenlids

Stiernacken

blaue Nävi

Urban et al, J Ped End Metab (in print)

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© oah 0612

Carney Complex Hypophysenadenom

Urban et al, J Ped End Metab (in print)

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© oah 0612

Carney Complex Nebennierenadenom

Urban et al, J Ped End Metab (in print)

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© oah 0612

Hereditäre Paragangliome

Gen

SDHD - SDHC SDHB

Vererbungsmodus

AD (maternal geprägt) AD (maternal geprägt)

AD AD chromosomale

Lokalisation 11q23 11q13 1q21 1p36 Locus

PGL1 PGL2 PGL3 PGL4

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© oah 0612

Molekulargenetik 1994 - 2006

unter- unter- unter-

sucht # % sucht # % sucht # % MEN 1 175 25 14,3 66 26 39,4 241 51 21,2 Carney 17 4 23,5 8 6 75,0 25 10 40,0 MEN 2 1.467 93 6,3 368 151 41,0 1.835 244 13,3

VHL 80 4 5,0 0 0 80 4 5,0

SDHB 53 2 3,8 0 0 53 2 3,8

SDHC 82 2 2,4 2 ? 82 2 2,4

SDHD 217 8 3,7 24 24 100,0 217 32 14,7

Gesamt 1.899 109 5,7 394 175 44,4 2.267 284 12,5 Syndrom/

Gen

Angehörige

Patienten Gesamt

positiv positiv positiv

(12)

© oah 0612

Exon distribution of published somatic and germ line mutations of the MEN 1 gene

Exon

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Total

Somatic

1 35 11 3 4 - 6 7 6 11 84

Germ line literature

- 47 35 20 9 4 19

9 23 30 196

Germ line Austria

- 3 7 3 - 1 2 1 4 3 24 2 unreported mutations (small deletions)

1 mutation in intron 4

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© oah 0612

Distribution of 93 RET germ line mutations

Eng, J Clin Oncol 17:380 (1999)

Exon codon cases

8 533 1

600 1

609 1

10 611 3

618 2

620 3

634 17

648 1

649 4

666 1

781 3

790 7

791 17 804 20

814 1

826 1

891 6

907 1

16 918 3 93 Total

11

13 14 15

(14)

© oah 0612 Skinner, Surg Oncol 12:101 (2003)

Distribution of 93 RET germ line mutations

Exon codon cases

8 533 1

600 1

609 1

10 611 3

618 2

620 3

634 17

648 1

649 4

666 1

781 3

790 7

791 17 804 20

814 1

826 1

891 6

907 1

16 918 3 93 Total

11

13 14 15

(15)

© oah 0612

NF1 n.d.

VHL 30 (45%) RET 13 (20%) SDHD 11 (17%) SDHB 12 (18%)

Keimbahnmutationen bei Phäochromozytomen

66/271 Fälle (24%)

Neumann et al, N Engl J Med 346:1459 (2002)

(16)

© oah 0612 Dkuhy, N Engl J Med 346:1486 (2002)

(17)

© oah 0612

Mutationscreening in Austrian patients with pheochromocytoma and/or

paraganglioma

157 "apparently sporadic"

79 with pheochromocytoma 111 with paraganglioma

44 screened for mutations in 5 genes

RET, VHL, SDHB, SDHC, SDHC

Not yet for deletions

(18)

© oah 0612

23 (12%) germ line mutations in 190 Austrian patients with

pheochromocytoma and/or paraganglioma

RET VHL SDHB SDHC SDHD

10 3 3 2 5

(19)

© oah 0612

Suggested algorithm for genetic testing of patients with PHEO & PGL

Amar et al, J Clin Oncol 23:8812 (2005)

(20)

© oah 0612

Suggested algorithm for genetic testing of patients with PHEO & PGL

Dannenberg et al, J Clin Oncol 23:1894 (2005)

(21)

© oah 0612

Familiar versus "apparently sporadic" = clinical versus genetic identification of

heritable risk

Family history becomes positiv in at least 60% of index patients

Difficulty to elicit a potentially heritable familial background

Incidents of unexplained deaths, cardiac arrests, stroke and hypertension are to common and to unspecific

asking for the occurrence of pheochromoytoma and paragangliomas will probably remain inconclusive

important issue is to raise the awareness of the possibility of a familial background

will eventually lead to a better evaluation of the familial history and to decrease the number of "apparently sporadic" cases

Dannenberg et al, J Clin Oncol 23:1894 (2005) Jimenez et al, J Clin Endocr Metabol 91:2851 (2006)

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© oah 0612

Zukunftsperspektiven der

Molekulargenetik im Rahmen der SMENA

Anpassung an diagnostische Algorithmen

MEN2A < > MEN2B

Phäochromozytom & Paragangliome

MEN 1 versus Carney Komplex

Komplettierung, Adaptierung und Verbesserung des Angebotes

Deletionsscreening (MEN1, VHL, SDHB & SDHD)

Umstellung auf DHPLC statt Sequenzieren

Angebot für genetische Beratung

Bemühen um KK Verträge & Finanzierung

Forschungsprojekt zur retrospektiven Aufarbeitung

Publikatorische Verwertung von Untersuchungsergebnissen

Referenzen

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