© oah 0612
SMENA
*1990
Studiengruppe für
multiple endokrine Neoplasien
Austria
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Mutationsscreening bei endokrinen Neoplasien
Identifizierung einer heridäteren Komponente
Mutationen in mehreren Gene verursachen ähnlichen Phänotyp (Tumorspektrum)
Autosomal dominanter Erbgang
Ein normales ("Wildtyp") und ein betroffenes ("Mutation") Allel
Aktivierende Mutationen (RET)
Wenige spezifische Mutationen in konservierten Genabschnitten
Inaktivierende Mutationen (alle anderen)
Sehr heterogene Arten von Mutationen
Über das ganze Gen verstreut
Differenzierung von funktionell relevanten Mutationen von seltenen "harmlosen" Normvarianten
Erkennung von kompletten oder partiellen Gendeletionen
Unterschiedlicher Aufwand für Indexpatient und Familienangehörige
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Neurofibromatosis 1 (NF1)
Multiple endokrine Neoplasien I (MEN1)
Multiple endokrine Neoplasien IIA & IIB (RET) Carney Komplex (PRKARA1)
von Hippel Lindau Syndrom (VHL)
Hereditäre Paragangliome (SDH B, C & D) McCune-Albright syndrome (GNAS)
Tumorprädispositionsyndrome mit Beteiligung endokriner Organe
Internetadressen
http://www.geneclinics.org/
http://www.orpha.net/
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM&cmd=Limits
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Distribution of mutations in the MEN1 gene in 15/1.114 codons (1,3%)
Marx, Nature Rev Cancer 5:367 (2005)
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Distribution of mutations in the MEN1 gene in 304/610 codons (56%)
Marx, Nature Rev Cancer 5:367 (2005)
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kardiale, endokrine, Haut- and neurale Tumore
kann gleichzeitig multiple endokrine Drüsen betreffen
Hypohyse, Nebenniere und Hoden
Myxome
Herz, Brust, Schilddrüse, Hoden, Hirn und Nebeniere
Pigmentationsanomalien der Haut und Mukosa
Gesicht, Lippen und Körper
autosomal dominanter Vererbungsmodus - zwei Loci
Detektionsrate von Mutationen: 40%
inaktivierende Mutationen des Gens, welches für die
"Protein kinase A regulatory subunit 1-alpha (PRKAR1A) codiert (17q23-q24)
führen zu Haploinsuffizienz
Carney Complex
(H. Cushing 1932 > J.Alden Carney, 1985)
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Carney Complex
Sommersprossen am Augenlid und den Lippen
Myxom des Augenlids
Stiernacken
blaue Nävi
Urban et al, J Ped End Metab (in print)
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Carney Complex Hypophysenadenom
Urban et al, J Ped End Metab (in print)
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Carney Complex Nebennierenadenom
Urban et al, J Ped End Metab (in print)
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Hereditäre Paragangliome
Gen
SDHD - SDHC SDHB
Vererbungsmodus
AD (maternal geprägt) AD (maternal geprägt)
AD AD chromosomale
Lokalisation 11q23 11q13 1q21 1p36 Locus
PGL1 PGL2 PGL3 PGL4
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Molekulargenetik 1994 - 2006
unter- unter- unter-
sucht # % sucht # % sucht # % MEN 1 175 25 14,3 66 26 39,4 241 51 21,2 Carney 17 4 23,5 8 6 75,0 25 10 40,0 MEN 2 1.467 93 6,3 368 151 41,0 1.835 244 13,3
VHL 80 4 5,0 0 0 80 4 5,0
SDHB 53 2 3,8 0 0 53 2 3,8
SDHC 82 2 2,4 2 ? 82 2 2,4
SDHD 217 8 3,7 24 24 100,0 217 32 14,7
Gesamt 1.899 109 5,7 394 175 44,4 2.267 284 12,5 Syndrom/
Gen
Angehörige
Patienten Gesamt
positiv positiv positiv
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Exon distribution of published somatic and germ line mutations of the MEN 1 gene
Exon
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Total
Somatic
1 35 11 3 4 - 6 7 6 11 84
Germ line literature
- 47 35 20 9 4 19
9 23 30 196
Germ line Austria
- 3 7 3 - 1 2 1 4 3 24 2 unreported mutations (small deletions)
1 mutation in intron 4
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Distribution of 93 RET germ line mutations
Eng, J Clin Oncol 17:380 (1999)
Exon codon cases
8 533 1
600 1
609 1
10 611 3
618 2
620 3
634 17
648 1
649 4
666 1
781 3
790 7
791 17 804 20
814 1
826 1
891 6
907 1
16 918 3 93 Total
11
13 14 15
© oah 0612 Skinner, Surg Oncol 12:101 (2003)
Distribution of 93 RET germ line mutations
Exon codon cases
8 533 1
600 1
609 1
10 611 3
618 2
620 3
634 17
648 1
649 4
666 1
781 3
790 7
791 17 804 20
814 1
826 1
891 6
907 1
16 918 3 93 Total
11
13 14 15
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NF1 n.d.
VHL 30 (45%) RET 13 (20%) SDHD 11 (17%) SDHB 12 (18%)
Keimbahnmutationen bei Phäochromozytomen
66/271 Fälle (24%)
Neumann et al, N Engl J Med 346:1459 (2002)
© oah 0612 Dkuhy, N Engl J Med 346:1486 (2002)
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Mutationscreening in Austrian patients with pheochromocytoma and/or
paraganglioma
157 "apparently sporadic"
79 with pheochromocytoma 111 with paraganglioma
44 screened for mutations in 5 genes
RET, VHL, SDHB, SDHC, SDHC
Not yet for deletions
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23 (12%) germ line mutations in 190 Austrian patients with
pheochromocytoma and/or paraganglioma
RET VHL SDHB SDHC SDHD
10 3 3 2 5
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Suggested algorithm for genetic testing of patients with PHEO & PGL
Amar et al, J Clin Oncol 23:8812 (2005)
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Suggested algorithm for genetic testing of patients with PHEO & PGL
Dannenberg et al, J Clin Oncol 23:1894 (2005)
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Familiar versus "apparently sporadic" = clinical versus genetic identification of
heritable risk
Family history becomes positiv in at least 60% of index patients
Difficulty to elicit a potentially heritable familial background
Incidents of unexplained deaths, cardiac arrests, stroke and hypertension are to common and to unspecific
asking for the occurrence of pheochromoytoma and paragangliomas will probably remain inconclusive
important issue is to raise the awareness of the possibility of a familial background
will eventually lead to a better evaluation of the familial history and to decrease the number of "apparently sporadic" cases
Dannenberg et al, J Clin Oncol 23:1894 (2005) Jimenez et al, J Clin Endocr Metabol 91:2851 (2006)
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Zukunftsperspektiven der
Molekulargenetik im Rahmen der SMENA
Anpassung an diagnostische Algorithmen
MEN2A < > MEN2B
Phäochromozytom & Paragangliome
MEN 1 versus Carney Komplex
Komplettierung, Adaptierung und Verbesserung des Angebotes
Deletionsscreening (MEN1, VHL, SDHB & SDHD)
Umstellung auf DHPLC statt Sequenzieren
Angebot für genetische Beratung
Bemühen um KK Verträge & Finanzierung
Forschungsprojekt zur retrospektiven Aufarbeitung
Publikatorische Verwertung von Untersuchungsergebnissen
