Dr. med. Christopher Wolf, Frauenklinik vom Roten Kreuz München 04. Dezember 2002
Endokrine Therapie des metastasierten Mammakarzinoms
Erster Schritt in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms sollte die endokrine Therapie sein. Zur Anwendung kommen heute GnRH-Agonisten, Antiöstrogene und Anti-Aromatase-Wirkstoffe.
Im Fall einer erneuten Progression ermöglichen diese Substanzen eine endokrine Second- und Thirdline-Therapie. Die oralen Anti-Aromatase Wirkstoffe haben den bisherigen Standard Tamoxifen in der Postmenopause weitgehend ersetzt. Ihre Anwendung in der Prämenopause muss in größeren Studien noch genauer untersucht werden.
Vorteile der endokrinen Behandlung liegen in der hohen Wirksamkeit bei gleichzeitig niedriger Toxizität.
Bei Remissionsraten von 50-60% (Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom) bzw. 5-10%
(Hormonrezeptor-negatives Mammakarzinom) kann so unter ambulanter Therapie ein hohes Maß an Lebensqualität erhalten werden. Als Nachteil wird das relativ langsame Ansprechen auf diese Behandlung angesehen. Daher ist diese Therapie bei rascher Progredienz oder starken Beschwerden (z.B. Dyspnoe) nicht indiziert (Tab.1).
Die endokrine Therapie des metastasierten Mammakarzinoms hat insofern einen Wandel erfahren, als das bisher als „Goldstandard“ angesehene Anti-Östrogen Tamoxifen weitestgehend durch die Anti- Aromatase-Wirkstoffe der 3. Generation (nicht-steroidale Aromatase-Hemmstoffe: Letrozol; Anastrozol;
steroidaler Aromatase-Inaktivator: Exemestan) aus der First- und Secondline-Therapie verdrängt worden ist. Diese Substanzen besitzen neben der oralen Verfügbarkeit eine hohe Wirksamkeit und ein im
allgemeinen günstigeres Nebenwirkungsprofil. 0
Prämenopause
Falls nicht bereits durch vorangegangene, adjuvante Chemotherapie eine ovarielle Dysfunktion mit postmenopausaler Stoffwechsellage eingetreten ist, ist die „pharmakologische Kastration“ das Ziel der endokrinen Therapie. GnRH-Agonisten ermöglichen durch Verminderung der Gonadotropinausschüttung eine Suppression der ovariellen Östrogensynthese. Aus der Zugabe des Antiöstrogens Tamoxifen
resultiert eine zusätzliche Wirkungssteigerung durch „Blockade“ der Östrogenrezeptoren.
Die überlegene Wirksamkeit dieser endokrinen Kombinationstherapie wurde in einer umfangreichen Metaanalyse untersucht [2]. Bei einer Gesamtzahl von 506 Patientinnen war ein GnRH-Agonist (Goserelin) (n=256) alleine oder in Kombination mit Tamoxifen (n=250) verabreicht worden. Bei einem medianen
follow up von 6,8 Jahren ließen sich statistisch signifikante Unterschiede in Ansprechrate (OR = 39% in Kombination vs 30% bei GnRH-Agonist „mono“), sowie lang anhaltender therapeutischer Erfolg (TTP = 9,7 Monate bei Kombination vs 6,3 Monate bei GnRH-Agonist „mono“) nachweisen. Darüber hinaus wurden unter Tamoxifen bei Ansprechen der Therapie länger anhaltende Remissionen als unter alleiniger Applikation des GnRH-Agonisten beo-bachtet (602 Tage bei Kombination vs 350 Tage bei GnRH-Agonist
„mono“). Daraus ergibt sich ein solides Argument für die Kombinationstherapie.
Ein neuer therapeutischer Ansatz ist die Kombination von GnRH-Agonisten mit Anti-Aromatase-
Wirkstoffen: Hierzu liegt eine Untersuchung an 15 prämenopausalen Patientinnen mit metastasiertem bzw. lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom vor, die zuvor mit Goserelin und Tamoxifen therapiert worden waren [3]. Unter dieser Therapie konnte eine Reduktion der peripheren Östradiolkonzentration (=E2) von 224 pmol/l auf 24 pmol/l erreicht werden (6 Monate Therapiedauer). Nach Progression der Erkrankung wurde Tamoxifen durch Anastrozol ersetzt, was eine weitere Reduktion des peripheren E2 auf Konzentrationen von 6 pmol/ l (3 Monate Therapiedauer) bzw. 5 pmol/l (6 Monate Therapiedauer) zur Folge hatte.
Nach 6 Monaten Therapie war bei 11/ 15 Patientinnen eine Stabilisierung im Krankheitsverlauf zu verzeichnen, die mediane Ansprechdauer wurde für das untersuchte Kollektiv mit >16 Monaten (6-41 Monate) angegeben.
Nach Progress der „klassischen“ Kombination von GnRH-Analogon + Tamoxifen steht damit
möglicherweise noch eine weitere, sehr wirkungsvolle Therapie zur Verfügung. Diese Daten müssen jedoch an größeren Patientenkollektiven validiert werden. 1
Ungeklärt ist jedoch weiterhin die Frage der „Tamoxifenresistenz“ Her-2/ neu überexprimierender Karzinome. In einer Studie zur primär systemischen endokrinen Therapie zeigten Patientinnen mit Her- 2/neu überexprimierenden und Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinomen signifikant höhere Ansprechraten (Letrozol: 88% vs Tamoxifen: 21%) [4]. Allerdings bezieht sich diese Beobachtung auf eine relativ kleine Subgruppe (mit Her-2/neu- und Östrogenrezeptor-Positivität) und kann bislang nur als Hinweis gewertet werden, welcher anhand größerer Fallzahlen validiert werden muss.
In Zukunft werden bei der Behandlung prämenopausaler Patientinnen therapieimmanente Effekte wie z.B. das Ausmaß der E2-Suppression und die damit verbundenen Veränderungen wie beispielsweise im Knochenstoffwechsel (Osteoporose, Frakturrate) Berücksichtigung finden müssen.
Postmenopause
In der Postmenopause haben die Anti-Aromatase Wirkstoffe den ehemaligen „Goldstandard“ Tamoxifen verdrängt und stellen heute die Therapie der ersten Wahl dar. Die überlegene Wirksamkeit von
Anastrozol, Letrozol und Exemestan gegenüber Megesterolacetat bzw. Aminogluthetimid ist durch die entsprechenden Phase-III-Studien belegt [5,6,7,8].
Firstline-Therapie (im Vergleich zu Tamoxifen)
Zum Vergleich von Aromatasehemmstoffen und Tamoxifen in der Firstline-Therapie liegen die Daten mehrerer Studien vor (Tab. 3). 2
Anastrozol
In einer europäischen Studie [10] mit 668 Patientinnen konnte die Gleichwertigkeit der Ansprechrate von Anastrozol verglichen mit Tamoxifen (OR= 32,9% Anastrozol vs 32,6% Tamoxifen) de-monstriert werden.
In einer zeitgleich publizierten nordamerikanischen Studie [11] an 353 Patientinnen wurden zwar
geringere Remissionsraten (21% Anastrozol vs 17% Tamoxifen) festgestellt, jedoch war neben reduzierter Inzidenz thromboembolischer Ereignisse (4,1% Anastrozol vs 8,2% Tamoxifen) das progressionsfreie Intervall statistisch signifikant verlängert (11,6 Monate vs 5,6 Monate).
Letrozol
In einer weiteren Studie [12] wurde die Wirksamkeit von Letrozol mit Tamoxifen in der Firstline-Therapie des metastasierenden bzw. des lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms vergli-chen: Bei insgesamt 907 Patientinnen hat Letrozol in den Wirksamkeitsparametern TTP (9,4 Monate vs 6 Monate) und objektiver Remissionsrate (30% vs 20%) sowie einem günstigeren Nebenwirkungsprofil (i.e. Thromboembolien 1% vs 2%) gegenüber Tamoxifen signifikante Vorteile zeigen können.
Exemestan
Für Exemestan liegen Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie mit relativ geringer Fallzahl vor [13] [14]. Diese weisen auf eine überlegene Wirksamkeit des Aromataseinaktivators hin. 3
Secondline-Therapie nach Tamoxifenversagen
In der Secondline-Therapie konnte die Überlegenheit von Letrozol gegenüber Megesterolacetat [5] bzw.
Aminogluthetimid [6] ebenso nachgewiesen werden wie der Vorteil einer Therapie mit Anastrozol vs Megesterolacetat [7] beziehungsweise die überlegene Wirksamkeit von Exemestan im Vergleich mit Megesterolacetat [8].
Interessante Ergebnisse lieferte eine prospektive, randomisierte, aber nicht verblindete Phase-III-Studie zum direkten Vergleich von Letrozol 2,5 mg tgl. vs Anastrozol 1 mg tgl. als Secondline-Therapie nach Tamoxifenversagen (Tab. 4) [9]. Untersucht wurden insgesamt 713 postmenopausale Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, bekanntem (Östrogen- und/oder Progesteronrezeptorpositiv) oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus.
Letrozol vs Anastrozol
Die Analyse zeigte keine Unterschiede hinsichtlich TTP (time to progression), TTF (time to treatment failure), „clinical benefit“ (CR+ PR+ SD > 24 Wochen), Gesamtüberleben sowie Verträglichkeit. Ein
signifikanter Unterschied bestand im Gesamtansprechen (PR + CR): Unter Anastrozol verbesserte sich die Krankheitssituation bei 12,3% der Pa-tientinnen verglichen mit 19,1% unter Gabe von Letrozol. Deutlicher erschien dieser Effekt in der Untergruppe derjenigen Patientinnen mit unbekanntem Rezeptorstatus (Anastrozol: 8% vs Letrozol: 20%). Es ist allerdings auch möglich, dass dieser Unterschied auf einen „bias“
in der Rezeptorverteilung innerhalb der relativ großen Patientengruppe mit unbekanntem Rezeptorstatus zurück zu führen ist.
Leider liegen für die Subgruppen der rezeptorpositiven bzw. Rezeptor-unbekannten Patientinnen keine Daten zu Ansprechdauer und TTP vor. Bei den rezeptorpositiven Patientinnen zeigten sich mit je 17%
identische Ansprechraten, so dass die beiden Therapiearme unter diesen Voraussetzungen wohl als
äquieffizient einzuschätzen sind.
Thirdline-Therapie
Für die Wirksamkeit von Anti-Aromatase-Wirkstoffen in der endokrinen Thirdline-Therapie liegen nur wenige Daten aus relativ kleinen Studien vor. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass durch den Einsatz von Exemestan auch nach Progression unter Behandlung mit einem nicht-steroidalen
Aromatasehemmstoff relativ gute Wirksamkeit besitzt und zu Remissionen führen kann. [15]. In umgekehrter Sequenz wurde in einer anderen Studie bei 21 Patientinnen mit metastasiertem
Mammakarzinom Anastrozol nach einer Therapie mit dem steroidalen Aromataseaktivator Formestan verabreicht [16]. Bei allen Patientinnen trat eine Stabilisierung des Krankheitszustandes ein, davon bei 5/21 Patientinnen für über 24 Wochen.
Damit besteht eine zusätzliche Therapieoption mit der zum einen eine mögliche Verlängerung des
endokrinen Therapieintervalls erreicht werden könnte, andererseits eine deutlich nebenwirkungsreichere Therapie mit Gestagenen (z.B. Megesterolacetat) möglicherweise umgangen werden kann.
Zusammenfassung
Die oralen Anti-Aromatase Wirkstoffe haben den bisherigen „Goldstandard“ Tamoxifen in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms in der Postmenopause weitestgehend ersetzt. Sie bieten bei
vergleichsweise geringen Nebenwirkungen eine hohe Wirksamkeit bei guter oraler Verfügbarkeit der Substanzen. Eine Anwendung in der Prämenopause wird eine genauere Analyse substanzspezifischer Nebenwirkungen auf Lipid- und Knochenstoffwechsel erforderlich machen. Auf diese Weise könnten Patientinnen mit zusätzlichen Risikofaktoren von einer spezifischen Auswahl des Anti-Aromatase- Wirkstoffs profitieren. 4
Quelle: Literaturhinweise:
1 Kuhn W, Bischoff J, Eiermann W et al. (2001): Systemische Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Manual
„Mammakarzinome“ des Tumorzentrums,München, 8. Auflage 2001.
2 Klijn JGM, Blamey RW, Boccardo F, et al. (2001): Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone ReleasingHormone (Gn-RH) Agonist versus Gn-RH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Breast Cancer: A Meta Analysis of Four Randomized Trials. J Clin Oncol 19: 343-353.
3 Cheung KL, Forward D, Jackson L et al. (2001): The combined use of goserelin and anastrozole as second line endocrine therapy in premenopausal women with advanced breast cancer- a study of ist clinical and endocrine effects. Proc ASCO 2001; 20: 47b, Abs 1937.
4 Ellis MJ, Coop A, Singh B, Mauriac L, Llombert-Cussac A et al. (2001): Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: Evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 19: 3808-3816.
5 Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, Leonard R et al (1998): Letrozole, A New Oral Aromatase Inhibitor For Advanced Breast Cancer: Double Blind Randomized Trial Showing Efficacy And Tolerability Compared With Megesterol Acetate. J Clin Oncol 16: 453- 461.
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9 Rose C, Vtoraya A, Pluzanska F et al (2002): Letrozole versus Anastrozole : Second line treatment in women wih advanced breat cancer: Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 21: 131 (Abstract).
10 Bonneterre J, Thürlimann B, Robertson JFR, et al (2000): Anastrozole versus Tamoxifen as first line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the tamoxifen or arimidex randomised group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol 18: 3748- 3757.
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12 Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. (2001): Superior efficacy of Letrozole versus Tamoxifen as first line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: Results of a phase III study of the international Letrozole breast cancer group. J Clin Oncol 19: 2596- 2606.
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