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Zur Therapie der Osteoporose eignen sich angeblich Östro- gene, Kalzitonine, Parathormon (-fragmente), Vitamin-D- Metaboliten, Anabolika, Fluoride und Bisphosphonate: War- um ist aber dennoch die therapeutische Situation unbefriedi- gend? Leider weisen die verfügbaren Daten keine gemein- samen Kriterien auf, Vergleiche der Wirksamkeit sind nicht möglich. Einen Ausweg böte eine nationale multizentrische Osteoporose-Therapie-Studie.
Reinhard Ziegler
Das Dilemma
der Osteoporose-Therapie
ie Erforschung der Osteoporose und ihrer Therapie war lange Zeit ein Stiefkind der Medizin — das vergan- gene Jahrzehnt hat ein erfreuliches allgemeines und medizinisches Inter- esse am Problemkreis erweckt; die WHO hat die Osteoporose unter ih- re Schwerpunkte aufgenommen Der unbefangene Arzt, der die Literatur zur Therapie verfolgt, wird dennoch mit folgender Diskrepanz konfron- tiert:
Zum einen bekunden die For- scher des Gebietes, daß das Problem einer zielgerichteten und adäquaten Therapie noch keinesfalls gelöst sei — zum anderen erweckt eine in ihrer Gegensätzlichkeit verwirrende Flut von Publikationen den Eindruck, daß offenbar zahlreiche Therapeuti- ka zur Therapie geeignet sind: ge- nannt werden Östrogene, Fluoride, Parathormonfragmente, Vitamin-D- Metaboliten, Anabolika und Bis- phosphonate. Eine direkte Ver- gleichbarkeit ist kaum je gegeben, da unter „Osteoporose" etwas Unter- schiedliches verstanden wird, dar- über hinaus ist das Erfolgsziel der Osteoporose-Therapie nicht über- einstimmend klar definiert. So be-
Abteilung für Innere Medizin I . Endokri- nologie und Stoffwechsel (Ärztlicher Di- rektor: Prof. Dr. med. Reinhard Ziegler) Medizinische Klinik der Ruprecht-Karls- Universität Heidelberg
scheiden sich zahlreiche Arbeiten mit der Mitteilung, unter einer The- rapie nehme die Knochenmasse zu — nur selten wird klar dazu Stellung ge- nommen, wie verläßlich das Fraktur- risiko abnimmt
Das Problem der Vergleichbar- keit zwischen Behandelten und Un- behandelten ist selbstverständlich auch ein ethisches: Zumeist wird als Basis zumindest eine Minimalthera- pie (zum Beispiel mit Kalzium) durchgeführt. Das getestete Thera- peutikum könnte sich dann höch- stens vom Kalziumeffekt abheben.
Die Beweiskraft des Erfolges einer Therapie sinkt hierdurch naturge- mäß. Andere Therapeuten versu- chen, sich auf das natürliche Schick-
Östrogene
Die Domäne des Einsatzes der Östrogene mit Gestagenen ist die Prophylaxe der Osteoporose, das heißt die Verhinderung ihrer Entste- hung, wenn die Östrogen-Substi- tuion zur Zeit der Menopause ein- setzt. Bei entsprechenden Studien fiel auf, daß es unter Ostrogengabe sogar zu einer leichten Zunahme der Knochenmasse über den Ausgangs- punkt hinaus kam (1). Hierbei ist die Dosis einer reinen Substitution ver- lassen worden, da diese ja lediglich den Erhalt des Status quo bewirken würde. Aufgrund des Anbaus über den Ausgangspunkt hinaus sind the-
sal der osteoporotischen Patienten zu beziehen, die zumeist eine Pro- gression ihrer Frakturereignisse auf- weisen. Der Therapieerfolg wird in diesen Fällen aus dem Sistieren der Frakturen abgeleitet. Fast alle Stu- dien beschränken sich auf die Prü- fung von höchstens einer oder viel- leicht zwei Therapieformen — die Problematik eines Vergleiches mit Daten aus anderen Studien und Län- dern ist evident.
Im folgenden wird zu Daten über die verschiedenen Therapeuti- ka Stellung genommen — am Schluß wird ein Studienkonzept unterbrei- tet, dessen Durchführung vielleicht eine Besserung der Situation in sechs bis acht Jahren erhoffen ließe.
rapeutische Studien im Gang, ob Östrogene im Sinne einer anabolen Therapie nicht auch bei der älteren Frau mit jahrelangem Abstand von der Menopause noch einen Sinn ha- ben. Daß auch bei den Östrogenen die Diskussion über die Unschädlich- keit der Therapie noch nicht abge- schlossen ist, belegt eine neuere Stu- die aus Schweden (2), derzufolge ein Brustkrebsrisiko bei jahrelanger Verwendung von Östrogenen mit Gestagenen nicht auszuschließen ist.
Fachgremien werden zu diesen Be- funden
sicherlich noch Stellung neh-
men
— erneut wird die Notwendigkeit einer klaren Indikation für die Östrogen-Substitution unterstrich( s Dt. Ärztebl. 87, Heft 11, 15. März 1990 (55) it-84')Fluoride
Zahlreiche retrospektive Stu- dien sprechen dafür, daß die Flu- oridtherapie bei der Osteoporose Wirbelfrakturen vermindert (3).
Diese günstige Sicht wurde jetzt durch zwei Doppelblindstudien aus den USA in Frage gestellt (Mittei- lungen im September 1989 in Mon- treal bei dem synchronen Kongreß
„Xth International Conference an Calcium Regulating Hormones" und
„XIth Annual Meeting of the Ameri- can Society for Bone and Mineral Research"): In der Studie der Mayo- Klinik hatten Riggs et al. (4) Osteo- porotikerinnen vier Jahre lang ent- weder mit einem Kalzium-Präparat oder mit Kalzium plus Natrium- fluorid (75 mg pro Tag) therapiert.
Nach vier Jahren war zwar unter Fluorid der Zuwachs an vertebraler Knochenmasse um 36 Prozent ge- wohnt günstig - die Wirbelfrakturen hatten aber in der gleichen Gruppe eine lediglich um 15 Prozent niedri- gere Häufigkeit, als es bei der Kalzi- um-Gruppe der Fall war, die Diffe- renz war statistisch nicht signifikant.
Periphere Frakturen waren in der Fluorid-Gruppe sogar häufiger.
Die vom Henry-Ford-Hospital in Detroit betriebene Studie (5) war ähnlich aufgebaut - sie zeigte sogar eine etwas höhere Häufigkeit von Wirbelfrakturen bei den Fluorid-be- handelten Frauen, erneut war der Unterschied statistisch nicht signifi- kant. Anzumerken ist, daß die Frau- en, die lediglich Kalzium erhielten, vor Therapiebeginn im Durchschnitt drei, die Frauen unter Kalzium plus Fluorid im Durchschnitt fünf Fraktu- ren aufgewiesen hatten. Das Fort- schreiten der Frakturen während der Fluoridtherapie entspricht nicht un- seren Erfahrungen aus der retro- spektiven Beobachtung (6).
Nicht registriert wurde die Mo- bilität der Patienten - der Zuwachs an vertebraler Knochenmasse unter Fluorid könnte die Patienten beweg- licher gemacht haben, verbunden mit der Folge gehäufter Frakturrisikosi- tuationen. Unbeantwortet ist die Frage nach der Bedeutung von Vit- amin D als Adjuvans, das 1982 von Riggs et al. (3) günstig eingestuft worden war.
Kalzitonine
Eine osteoanabole Wirkung im Sinne eines Aufbaus wird seit zwan- zig Jahren dem Kalzitonin zuge- schrieben - dennoch sind die Daten zur Frakturabnahme unter Kalzito- nin verblüffend beschränkt. In meh- reren Studien nahm die Knochen- masse in mit Kalzitonin therapierten Osteoporotiker-Kollektiven zu - nur wenige Berichte differenzieren dabei klar zwischen der Möglichkeit des Nicht-Ansprechens bei etwa der Hälfte der Therapierten und dem Ansprechen (7). Möglicherweise läßt sich die Wirksamkeit der Kalzitonin- therapie durch Selektion der Patien- ten steigern: Osteoporotiker mit ge- steigertem Knochenumsatz könnten besser auf Kalzitonin reagieren. Be- zogen auf die Forderung der Frak- turanalyse, wie sie jetzt bei den oben zitierten Fluorid-Studien erfolgte, liegen relevante Daten für das Kalzi- tonin nicht vor. In neuerer Zeit wur- de mitgeteilt, daß Kalzitonin alterna- tiv zu Östrogenen zum Erhalt der Knochenmasse eingesetzt werden könne (8). Die meisten Kalzitonin- Studien lassen außer acht, daß die Kalzitonin-Dauertherapie zum Nichtmehransprechen führen kann (Escape-Phänomen). Ob eine inter- mittierende Therapie günstiger ist, steht noch nicht fest.
Parathormon
Da der Knochenumbau in einer Abfolge von Abbau mit damit gekop- peltem Anbau erfolgt, wurde ver- sucht, sich mit entsprechenden Wirkstoffen in den Knochenstoff- wechsel des Osteoporotikers „einzu- schleichen". Mit Parathormon wird zunächst versucht, den Knochenum- bau zu stimulieren - anschließend soll die Abbauseite durch osteokla- stenbremsende Wirkstoffe wie Kalzi- tonine oder Bisphosphonate beru- higt werden. Der durch die Osteoly- se angestoßene kompensatorische Knochenanbau soll dann noch eine Zeitlang weiterlaufen und durch Wiederholung derartiger Zyklen ei- nen Gewinn an Knochenmasse er- zeugen. Der Zugewinn besonders am spongiösen Knochen der Wirbelsäu- le sieht ermutigend aus (9) - die
Fortsetzung derartiger Studien wird zeigen, ob eine Abnahme der Fraktu- ren zur breiteren Anwendung führt.
Vitamin-D und Vit- amin-D-Metaboliten
Bei der Entstehung der Osteo- porose spielt der latente langjährige Kalziummangel eine Rolle, so daß zumindest bei einem Teil der Osteo- porotiker durch Kalziumtherapie (mit und ohne Vitamin D) eine ge- wisse Reduzierung der Frakturen stattfand (3). Nach Entdeckung der aktiven Metabolite des Vitamin D (mit der Wirksamkeit des sogenann- ten Vitamin-D-Hormons 1,25-Di- hydroxycholecalciferol) wurden auch diese bei der Osteoporose-Therapie angewendet. Eine Abnahme von Wirbelbrüchen unter der Therapie mit 1 a-hydroxy-Vitamin D3 wurde aus Japan berichtet (10), aus Italien wurde eine Zunahme der Knochen- masse unter Vitamin-D-Metaboli- ten-Therapie mitgeteilt. Fragen der Dosierung und der geeigneten Pa- tienten sind unbeantwortet.
Anabolika
Anabolika waren vor Jahrzehn- ten bei der Osteoporose-Therapie beliebt, ohne daß dabei die heute üb- lichen Kriterien eines Beleges des Therapieerfolges erfüllt gewesen wä- ren; es fehlte auch die heute verfüg- bare Technologie der Knochendich- te-Bestimmung. Der Anabolikaef- fekt wurde eher über eine psychische Stimulation oder eine Verbesserung der muskulären Kondition (body- builder-Effekt) erklärt. Neuere Stu- dien zeigen auf, daß Anabolika eine Zunahme der Knochenmasse bewir- ken können (11) - im Vergleich etwa zu Kalzium-Infusionen oder auch 1 a-hydroxy-Vitamin D lagen die Re- sultate günstiger. Relevante Fraktur- daten liegen nicht vor, weitere Stu- dien sind zur Zeit im Gange.
Bisphosphonate
Bisphosphonate wie Etidronat (EHDP) und Clodronat haben ihren festen Platz bei der Therapie des M.
Paget des Skelettes oder der Tumor- Hyperkalziämie und -osteopathie;
A-848 (56) Dt. Ärztebl. 87, Heft 11, 15. März 1990
als osteoklastenbremsende Medika- mente wurden sie auch bei der Osteoporose eingesetzt. Insbesonde- re bei zyklischer Anwendung von Etidronat fand sich eine Zunahme der Knochenmasse, und über die Abnahme der Wirbelfrakturen wur- de berichtet (12). Auch APD als Bis- phosphonat der zweiten Generation werden günstige Effekte (Zunahme der Knochenmasse bei Osteoporose) zugeschrieben (13). Die Indikation Osteoporose ist bei den in Deutsch- land verfügbaren Bisphosphonaten nicht eingeschlossen. Offen sind Fra- gen wie Dosierung, kontinuierliche oder zyklische Anwendung, Auswahl von Patienten mit geeigneter Er- folgsaussicht und so weiter.
Wie soll es weitergehen?
Ohne einen nochmaligen ausrei- chend breiten wissenschaftlichen Einsatz in die Problematik der Osteoporose-Therapie wird das ge- schilderte Dilemma anhalten: Der praktisch tätige Arzt wird in Publika- tionen und Veranstaltungen jeweils mit einem Therapieprinzip konfron- tiert, das dann dort guten Gewissens positiv dargestellt wird — Vergleiche mit anderen werden je nach Infor- mationsquelle die evident geworde- ne Gefahr der Selektion der Daten einschließen. Eine Differentialthera- pie für die Osteoporose zur Verbes- serung des Ansprechens ist nicht er- sichtlich. Die Chance eines Auswegs aus dem Dickicht bietet eine jetzt zu planende nationale multizentrische Therapiestudie der Osteoporose:
Wie müßte diese aussehen?
Die relevanten Medikamente, die jetzt für die Behandlung der Osteoporose diskutiert werden, müs- sen parallel geprüft werden. Finan- zielle Mittel für die Durchführung der Studie müssen aus verschiede- nen Quellen (Gesundheitswesen, pharmazeutische Industrie, Institu- tionen der Forschungsförderung) zu- sammengebracht werden, um multi- zentrisch zum Beispiel Fluorid, Kalzi- tonin, Bisphosphonat, Parathormon, Anabolika und gegebenenfalls noch weitere randomisiert anzuwenden — erforderlich ist ein Blindverfahren für die Beurteilung des Therapieer-
folges. Die Zunahme der Knochen- dichte reicht keinesfalls als Erfolgs- nachweis aus, wie gerade die jüng- sten Studien zeigten — die exakte Er- fassung der Wirbelverformung mit neuen Verfahren (6) ist dem einfa- chen Zählen von Frakturen überle- gen. Einzuschließen sind in die Aus- wertung Parameter der körperlichen Aktivität und das subjektive Befin- den, also Quantifizierung der Ab- nahme der Schmerzen.
Damit die Therapeuten mit osteologischer Erfahrung genügend viele Patientinnen zugeführt bekom- men, bedarf es einer Zustimmung der niedergelassenen Ärzte — bereits jetzt sehen die mit derartigen Stu- dien in viel kleinerem Umfang Be- schäftigten, daß Kranke häufig erst anbehandelt und nach Umwegen zu einer konsequenten Therapie kom- men, so daß die Kriterien einer Re- krutierung für eine Studie bei vielen Frauen überhaupt nicht mehr erfüllt werden. Ärztekammern, Kassenärzt- liche Vereinigungen, Krankenkassen müßten also ebenfalls einem solchen Großprojekt zustimmen. Verzichtet man auf diese Chance, dürfte sich die jetzige unbefriedigende Situation auch in zehn Jahren nicht gebessert haben. Wenn die Durchführung der Studie gelingt, hätten die Ärzte viel- leicht in sechs bis acht Jahren eine Aussage an der Hand, welche Wer- tigkeit die jetzt diskutierten Behand- lungsprinzipien besitzen, und welche Behandlungsart bei welchem Patien- tentyp einen besseren Erfolg erwar- ten läßt, als dies jetzt absehbar ist.
Die Dringlichkeit des Anliegens wird durch die oben erwähnte Tatsa- che verschärft, daß die als Ausweg gedachte selbstverständliche Substi- tution aller Frauen nach der Meno- pause ohne bewußte Indikation kaum möglich sein wird. Epidemio- logien über Jahre werden erforder- lich sein, bis auch hier eine beruhi- gende Klarheit über das tatsächliche Risiko gewonnen wurde. Die Aufga- be der Therapie der manifesten Osteoporose wird somit leider auch der nächsten Ärztegeneration erhal- ten bleiben.
Der Verfasser ist der Ansicht, daß bis zum Vorliegen der Ergebnis- se der hier diskutierten Studie Pa- tienten mit osteoporotischen Fraktu-
ren weiterhin pragmatisch behandelt werden müssen. Hierzu verwenden wir weiterhin Fluoride mit der sorg- fältigen Überwachung, wie wir es seither gepflogen haben.
Literatur
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Reinhard Ziegler Abteilung für Innere Medizin
Endokrinologie und Stoffwechsel
Medizinische Universitätsklinik Bergheimer Straße 58
6900 Heidelberg
Dt. Ärztebl. 87, Heft 11, 15. März 1990 (59) A-849
