Archiv "Bluttransfusion und Hepatitis B: ein altes Problem in neuem Gewand" (07.08.1995)

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Gregor Caspan 1 Wolfram Gerlich Wolfgang Jilg 2

B

die Hauptkomplikation der Transfusion von Blut oder Plasma. Die Häufigkeit der Hepatitis war zumindest in den USA abhängig von der Herkunft des Blutes: Blut von unbezahlten Spendern führte bei sie- ben Prozent der Spender zu einer Posttransfusions-Hepatitis, stammte das Blut aber von bezahlten Spen- dern, lag die Hepatitis-Häufigkeit bei den Blutempfängern bei 54 Prozent (1). Einen deutlichen Fortschritt brachte die Entdeckung des Austra- lia-Antigens durch Blumberg und die nachfolgende Entdeckung des Hepa- titis-B-Virus. Trotzdem stellen H. Al- ter und Mitarbeiter in einer Faktoren- analyse fest, daß das Verbot der be- zahlten Spende in den USA in den frühen siebziger Jahren mehr zum Rückgang der Posttransfusions-He- patitis beigetragen habe als das Aus- tralia-Antige (jetzige HBs-Antigen)- Screening und der Ausschluß der HBsAg-positiven Spender (3).

In der Bundesrepublik gab es keine echte Bezahlung von Blutspen- dern. Hier war und ist der Anteil von Patienten mit einer laborchemischen oder klinischen Hepatitis nach Trans- fusion deutlich geringer als in den USA. Frühe Studien in Freiburg konnten einen Zusammenhang zwi- schen einem hohen Serumtransami- nasenspiegel beim Blutspender und einer späteren Hepatitis beim Emp- fänger dieses Blutes zeigen (17, 18).

Die Testung des Serumspiegels eines leberspezifischen Enzyms (Glutamat- Pyruvat-Transaminase, GPT) bei al- len Blutspendern zur Einschränkung von transfusionsübertragenen Hepa- titiden wurde etwa 1966 in der Bun- desrepublik eingeführt. Dieser GPT- Test wurde auch nach Einführung spezifischer Hepatitis-Tests bis heute beibehalten, obwohl man mittlerweile den Wert dieser Bestimmung im Hin-

blick auf die Verhinderung von Hepa- titisübertragungen bezweifeln kann.

Mitte der siebziger Jahre gab es trotz HBsAg-Screenings immer noch einen hohen Prozentsatz von Patien- ten, bei denen nach Transfusion la- borchemisch oder klinisch eine Hepa- titis nachgewiesen werden konnte.

Der Begriff der Non-A-Non-B-Hepa- titis wurde geprägt (4). Diese schwer faßbare Infektion hielt die Transfusi- onsmediziner und Diagnostikaher- steller bis zum Ende der achtziger Jahre in Atem, als nach vielen erfolg- losen Versuchen der Haupterreger der Non-A-Non-B-Hepatitis, das He- patitis-C-Virus (HCV), entdeckt und ein serologischer Test zu seinem Nachweis entwickelt wurde.

Institut für Medizinische Virologie (Leiter:

Prof. Dr. med. Wolfram Gerlich) der Justus-Lie- big-Universität Gießen

2 Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (Direktor: Prof. Dr. Dr. med. habil.

Hans Wolf) der Universität Regensburg

Seit Mitte der achtziger Jahre steht die HIV-Infektion durch Blut- übertragung im Mittelpunkt öffentli- chen Interesses. Obwohl durch die Verbesserung der Spenderauswahl und der serologischen Testung das

„Restrisiko", sich durch eine Blut- transfusion mit HIV zu infizieren, mittlerweile verschwindend gering ist, werden nach wie vor eine Vielzahl von Maßnahmen unternommen, um dieses Risiko weiter zu senken. In die- sem Zusammenhang wurde im Rah- men eines Stufenplanverfahrens (ein Begriff aus dem Arzneimittelrecht) die „Quarantäne" für Frischplasma und lagerfähige Blutprodukte einge- führt (10, 11). Hierbei wird das Plas- ma ab dem 1. Januar 1995 für vier und ab dem 1. Juli 1995 für sechs Monate gekühlt gelagert und der Spender die- ses Plasmas vor dessen Freigabe zur Transfusion noch einmal auf anti- HIV untersucht. Wäre der Spender zum Zeitpunkt der Spende frisch infi- ziert gewesen, ohne daß Antikörper

Bluttransfusion und Hepatitis B: ein altes

Problem in neuem Gewand

Möglicherweise werden nicht alle Hepatitis-B-Virus-(HBV)-Infektionen bei Blut- spendern durch den vorgeschriebenen Test auf das Hüllprotein des HBV (HBsAg) erkannt. Einzelfälle von HBV-Übertragungen durch Blut sind in der sehr frühen Phase der Infektion vor dem Erscheinen von HBsAg, bei chronischer Infektion und sehr niedrigem HBsAg-Spiegel sowie bei der Infektion mit Varianten des HBV do- kumentiert. Meist sind die bislang unerkannt infektiösen Spender isoliert positiv für Antikörper gegen das Core-Protein des Hepatitis-B-Virus (anti-HBc). Durch ei- ne Studie an etwa 400 000 Blutspendern soll geprüft werden, wie spezifisch die verwendeten anti-HBc-Tests sind, wie hoch der Anteil isoliert anti-HBc-positiver Blutspender ist und bei wievielen davon HBV-DNA im Blut nachweisbar ist. Durch Rückverfolgung früherer Blutempfänger soll geklärt werden, zu welchem Anteil diese Spender tatsächlich eine HBV-Infektion übertragen haben. Auf der Basis der gewonnen Daten soll entschieden werden, ob die Testung aller Blutspender auf an- ti-HBc zusätzlich zur HBsAg-Testung eine effiziente Maßnahme zur Verbesserung der Virussicherheit von Blut darstellt. Eine Einführung des anti-HBc-Screenings oh- ne Klärung dieser Fragen ist weder wissenschaftlich noch ökonomisch zu vertreten.

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bei ihm nachweisbar gewesen wären, müßten diese Antikörper bei der zweiten Testung nach sechs Monaten nachweisbar sein, und die infektiöse Spende könnte erkannt und vernich- tet werden Ähnliche Überlegungen gelten auch für die HCV-Infektion:

Durch die Wiederholung des anti- HCV-Testes könnten auch hier infek- tiöse Spender in der Frühphase ihrer Infektion erkannt und ihre Spenden vernichtet werden.

Während es sich bei anti-HIV und anti-HCV um Marker für persi- stierende Virusinfektionen handelt, die lebenslang oder zumindest sehr lange nachweisbar bleiben, gilt das nicht für den Marker der Hepatitis-B- Infektion, das HBsAg. Dieses Anti- gen läßt sich während einer akuten und chronischen Hepatitis-B-Infekti- on nachweisen, verschwindet aber mit dem Ausheilen der Infektion. Der Blutspender kann aber bereits infek- tiös sein, bevor HBsAg bei ihm nach- weisbar wird (24). Das HBsAg könn- te zudem, wenn die Hepatitis B nicht chronisch wird, nach sechs Monaten schon wieder nicht mehr nachweisbar sein. Die Wiederholung des HBsAg- Tests nach der Quarantänefrist bringt also nicht unbedingt eine zusätzliche Sicherheit.

In dieser Situation bietet sich ein zweiter serologischer Marker der He- patitis-B-Infektion an, der Test auf Antikörper gegen das Core-(Kern)- Protein des Hepatitis-B-Virus, kurz anti-HBc. Dieser Marker wird bei ei- ner frischen Hepatitis-B-Infektion et- wa zwei bis sechs Wochen später als der HBsAg-Test positiv, eignet sich also nicht zur Erkennung einer fri- schen Hepatitis-B-Infektion (5, 16).

Er bleibt dann aber, ähnlich wie anti- HIV oder anti-HCV, sehr lange oder lebenslang positiv. Ein spezifisch posi- tiver anti-HBc-Test bedeutet also, daß der Spender irgendwann in seiner Vergangenheit einmal Kontakt mit dem Hepatitis-B-Virus hatte. Eine Serokonversion für anti-HBc zwi- schen Blutspende und Ablauf der Quarantänefrist spräche — auch ohne den Nachweis von HBsAg — für eine HBV-Infektion (und Infektiösität) zum Zeitpunkt der ursprünglichen Blutspende.

Als Folge dieser Überlegungen im Rahmen der neu eingeführten

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Quarantäne für Plasma stellt sich aber auch die Frage, ob anti-HBc nicht grundsätzlich für alle Blutspenden ein geeigneter zusätzlicher Screeningtest sei. Schließlich werden in den USA, in Frankreich und bei den Blutspende- diensten des Bayrischen Roten Kreu- zes (diese haben Lieferlizenzen für die USA) seit vielen Jahren alle Blut- konserven auf anti-HBc getestet und positive Blutspender von weiteren Blutspenden ausgeschlossen. Dieser Vorgehensweise lag die Annahme zu- grunde, daß der Kontakt mit dem He- patitis-B-Virus in der Vergangenheit allein schon die Zugehörigkeit zu ei- ner Risikogruppe definiere und daß ein Blutspender mit anti-HBc auch ein höheres Risiko für andere durch Blut übertragene Infektionen habe.

In diesem Zusammenhang wurde an- ti-HBc auch als „life-style"-Marker bezeichnet. Nachdem aber HIV- und HCV-Infektion durch spezifische se- rologische Tests diagnostizierbar sind, wäre der Anti-HBc-Test nur noch sinnvoll, wenn durch ihn Spender in der diagnostischen Lücke vor der Serokonversion für anti-HIV (bezie- hungsweise anti-HCV) erfaßt wür- den. Dies ist aber nicht oder nur in sehr geringem Maß der Fall (12).

Erneute Aktualität hat jedoch die Frage gewonnen, ob und wie häu- fig durch Blut übertragene Hepatitis- B-Infektionen auftreten, die nicht durch ein Screening der Blutspender auf HBsAg, wohl aber durch ein zu- sätzliches Screening auf anti-HBc er- faßt werden (23, 29, 31). Kretschmer (40) gibt für die durch Blut übertra- gene Hepatitis-B-Infektion ein Rest- risiko von 1:50 000 an. Danach wäre eine transfusiönsassoziierte Hepatitis B mindestens zwanzig Mal häufiger als eine transfusionsassoziierte HIV- Infektion! Vermutlich ist diese Schät- zung mit großen Unsicherheiten be- haftet. Um durch eine klinische Stu- die statistisch gesichert nachzuweisen, daß das Restrisiko tatsächlich nicht höher ist als 1:50 000, müßte man 150 000 Patienten vor und ein halbes Jahr nach Bluttransfusion lückenlos nachuntersuchen, und keiner der Pa- tienten dürfte für anti-HBc serokon- vertieren. Unseres Wissen ist eine sol- che Studie nie durchgeführt worden.

Für das scheinbare oder tatsäch- liche Versagen des HBsAg-Tests im

Blutspendewesen bietet Hoofnagle (29) vier Erklärungsmuster an:

1. Fehler bei der Testung des Blutes oder Verwechslungen,

2. Übertragung der Hepatitis B auf einem anderen Weg als durch die Transfusion,

3. infektiöse Spender in der frühen Inkubationsphase ihrer HBV- Infektion,

4. chronisch HBV-infizierte Spender ohne erkennbares HBsAg.

Nach Hoofnagle sind die Er- klärungen 1 bis 3 im Einzelfall mög- lich, aber nicht hinreichend, um die dokumentierten Fälle von HBV- Übertragungen durch HBsAg-gete- stetes Blut (19, 24, 26, 28, 36, 38, 44) zu erklären. Am längsten sind HBV- Übertragungen durch Blutspenden bekannt, die isoliert anti-HBc-positiv sind bei negativem Nachweis von HB- sAg oder von anti-HBs (30, 45, 47, 51, 53, 57, 62).

Denkbar ist eine solche Konstel- lation

1. vorübergehend in der „Fen- sterphase" einer akuten (beim Blut- spender subklinisch verlaufenen) HBV-Infektion nach Verschwinden von HBsAg und vor der Nachweis- barkeit von anti-HBs (27),

2. langdauernd mit einer so ge- ringen Menge von HBsAg im Serum, daß dieses auch mit den empfindlich- sten derzeit zur Verfügung stehenden HBsAg-Tests nicht nachgewiesen werden kann („low-level carrier") (28, 30, 34, 61). Ackerman et al. (2) bieten für diese Konstellation ver- schiedene Erklärungsmuster an:

a) eine zu geringe Menge von zirkulierendem HBsAg,

b) Maskierung des HBsAg in spezifischen Immunkomplexen (59),

c) zirkulierende Immunkomple- xe anderer Natur als Störfaktoren für den HBsAg-Test,

3. vorübergehend oder persistie- rend bei Infektionen mit Varianten des HBV (13, 38).

Handelt es sich bei Punkt 2.a) um ein rein quantitatives Problem der Nachweisgrenze des HBsAg, ist be- reits bei Punkt 2.b) durch die Ab- deckung bestimmter Determinanten des HBsAg im Immunkomplex auch ein verändertes Reaktionsspektrum des HBsAg anzunehmen. Bei neu aufgetretenen Mutanten (Escape- Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 31/32, 7. August 1995 (35) A-2127

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Mutanten) des HBV ist dagegen das HBsAg selbst bei ausreichenden Mengen und fehlender Maskierung in den üblichen HBsAg-Tests nicht mehr reaktiv.

Die Kombination von anti-HBc und anti-HBs entspricht nach klassi- schen Interpretationen der HBV-Se- rologie einer ausgeheilten HBV-In- fektion. Kürzlich konnte aber von verschiedenen Arbeitsgruppen ge- zeigt werden, daß bei einer ausheilen- den HBV-Infektion noch Jahre nach der Serokonversion zu anti-HBs HBV-DNA nachweisbar sein kann (6, 7, 43, 50). Auch kann bei vielen HBsAg-negativen Patienten mit einer chronischen Hepatitis, trotz vorhan- denem anti-HBc und anti-HBs, HBV- DNA in Leber und Serum gefunden werden (8, 21, 22, 33, 46, 54). Ande- rerseits treten solche Patienten wahr- scheinlich eher selten als Blutspender in Erscheinung. Die Infektiosität anti- HBc- und anti-HBs-positiver Blut- spender galt bisher als deutlich gerin- ger als die nur anti-HBc-positiver, aber anti-HBs-negativer Spender (28, 39, 42, 52, 56, 58). Hier ist dann eine Änderung denkbar, wenn in größe- rem Maße die kürzlich entdeckten Es- cape-Mutanten in Erscheinung tre- ten, die durch anti-HBs nicht neutrali- siert werden und die in vielen HB sAg- Assays nicht erkannt werden.

Auch bei HCV-negativen Patien- ten mit chronischer Hepatitis oder Leberzellkarzinom ohne jegliche se- rologische Marker einer HBV-Infek- tion konnte im Serum nicht selten HBV-DNA nachgewiesen werden (8, 9, 32, 55). Gelegentlich wird HBV- DNA sogar bei serologisch negativen Blut- oder Transplantatspendern (15, 63) gefunden. Die Infektiosität sol- cher Personen als Blutspender ist aus methodischen Gründen bisher kaum erforscht.

Nach theoretischen Erwägungen und der bisher veröffentlichten Lite- ratur ist eine HBV-Infektiosität bei HBsAg-negativen Blutspendern am ehesten dann zu erwarten, wenn sie isoliert positiv sind für anti-HBc, also auch anti-HBs nicht nachweisbar ist.

Vereinzelte Fallberichte in der Litera- tur sind aber keine ausreichende Grundlage für die sofortige Verpflich- tung zu einer zusätzlichen Testung al- ler Blutspender auf anti-HBc. Die rei-

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nen Testkosten beliefen sich für die Bundesrepublik auf etwa 15 bis 20 Millionen Mark pro Jahr, dazu kämen die Kosten für zusätzliches Personal, Analysengeräte und eventuell zusätz- lichen Laborraum. Zudem gingen beim Ausschluß aller anti-HBc-posi- tiven Spender (also auch der anti- HBs-positiven) drei bis sieben Pro- zent der Spender unwiederbringlich verloren, die allermeisten zu unrecht.

Der vom Bundesgesundheitsministe- rium eingerichtete Arbeitskreis Blut befürwortet daher eine Studie an 200 000 bis 400 000 Blutspendern, in der vor allem die folgenden vier Punkte geklärt werden sollten:

1. Anti-HBc-Tests sind für ihre hohe Unspezifität bekannt (14, 41).

Diese kommt besonders dann zum Tragen, wenn Personen, die zusätzlich anti-HBs-positiv sind, aussortiert wer- den, wenn also nur nach den isoliert anti-HBc-positiven Blutspendern ge- sucht wird (48). Es ist also zunächst die Frage zu klären, wie spezifisch po- sitive Ergebnisse von den unspezifi- schen Ergebnissen unterschieden werden können und ob die Ergebnis- se der Testkits von verschiedenen Herstellern vergleichbar sind.

2. Auf der Basis dieser Spezi- fitätsstudie läßt sich dann abschätzen, wie viele Blutspender spezifisch anti- HBc ohne weitere HBV-Serummar- ker haben (25, 35, 60).

3. Die Infektiosität isoliert anti- HBc-positiver Personen für HBV ist bereits in vielen Einzelfällen be- schrieben worden, dennoch ist unklar, wie häufig dieses Problem bei Blut- spendern auftritt (25, 37, 49). Die Dis- kussion um den HIV-p24-Antigentest hat nämlich gezeigt, daß sich Befun- de, die in Kollektiven mit einer sehr hohen Rate an Infektionen beobach- tet wurden, nicht ohne weiteres auf Blutspender übertragen lassen. Da- her sollen im Rahmen der Studie die Empfänger von Blut, deren Spender sich als spezifisch anti-HBc-positiv, aber anti-HBs-negativ erwiesen ha- ben, ausfindig gemacht und auf alle HBV-Marker einschließlich HBV- DNA in einer PCR mit höchstmögli- cher Empfindlichkeit untersucht wer- den. Die dazugehörigen Spender müßten ebenso auf HBV-DNA unter- sucht werden. Diese Untersuchungen würden etwa 300 bis 2 000 isoliert an-

ti-HBc-positive Spender und eine gleich große Anzahl Empfänger er- fassen.

4. Letztlich stellt sich die Frage, wenn ein solches allgemeines Scree- ning methodisch möglich ist und auch tatsächlich einzelne bisher nicht er- faßte Blutspender als infektiös er- kannt werden, ob es auch kostenef- fektiv ist (20). Hier soll keine men- schenverachtende Diskussion um den Preis von menschlicher Gesundheit geführt werden, es muß aber die Fra- ge erlaubt sein, ob der beabsichtigte Effekt der Verhinderung von Hepati- tis-B-Infektionen nicht auf andere Weise günstiger zu erreichen ist.

Wäre der Hepatitis-B-Impfstoff in Deutschland so preiswert erhältlich wie in den Entwicklungsländern oder zumindest nicht mehr als doppelt so teuer (das heißt weniger als 10 DM pro Dosis), würden wir die Durch- impfung der gesamten bundesdeut- schen Bevölkerung innerhalb der nächsten zwei bis drei Jahre für ko- stengünstiger und insgesamt wir- kungsvoller halten, da auch Infektio- nen aus anderen Quellen verhindert würden (29). Diese überwiegen aber die Zahl der Infektionen durch Blut bei weitem. Es ist in unseren Augen eine befremdliche Vorstellung, daß viele Entwicklungsländer diese Er- krankung durch ihre Impfprogramme vermutlich ausrotten werden, aber die Bundesrepublik in zwanzig Jahren immer noch mit Hepatitis-B-Ubertra- gungen kämpfen wird.

Wir danken Herrn Prof. Dr. med.

Hans J Eggers, Köln für die kritische Durchsicht des Manuskripts.

Zitierhinweise dieses Beitrags:

Dt Ärzteb11995; 92: A-2126-2128 [Heft 31/32]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfassen

Dr. med. Gregor Caspari

Institut für Medizinische Virologie Justus-Liebig-Universität

Frankfurter Straße 107 35392 Gießen

A-2128 (36) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 31/32, 7. August 1995