Archiv "Thrombolyse-Therapie mit Streptokinase" (12.09.1984)

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Thrombolyse-Therapie mit Streptokinase

Abdulhamid Kashgari Aus der Inneren Abteilung

(Chefarzt: Dr. med. Reinhard Rose) des St.-Ansgar-Krankenhauses Höxter

Die therapeutische Fibrinolyse nimmt einen festen Platz in der medi- kamentösen Therapie der thromboembolischen Gefäßverschlüsse ein. Die schneller zu induzierende Thrombolyse mit Streptokinase und die niedrigen Kosten führen derzeit häufiger zu einer primären Behandlung mit Streptokinase. Auch bei strenger Beachtung der Kontraindikationen und sorgfältiger Indikationsstellung ist die Strep- tokinasetherapie mit zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen behaftet, weshalb ihre Durchführung nur unter Intensivüberwachung erfolgen sollte und ein funktionstüchtiges Labor sowie Vertrautheit des Therapeuten mit der Methode voraussetzt.

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

ÜBERSICHTSAUFSATZ

Innerhalb des gesamten Gerin- nungssystems wird die physiologische Hämostase von einem dy- namischen Gleichgewicht zwischen gerinnselbildenden, gerin- nungshemmenden und gerinnsel- auflösenden Mechanismen be- herrscht. Fibrinbildung (Gerin- nung) erfolgt durch Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin mit Hilfe des Gerinnungsfermentes Throm- bin. Unter Fibrinolyse (Gerinnsel- auflösung) versteht man die Wie- derauflösung (Lyse) von Fibrin durch das Enzym Plasmin.

Um den Organismus vor über- schießenden Reaktionen zu schützen, liegen die hochwirksa- men Enzyme (Thrombin bzw.

Plasmin) im Blut in einer inaktiven Vorstufe (Prothrombin bzw. Plas- minogen) vor und werden außer- dem durch physiologische lnhibi- toren (Antithrombine bzw. Anti- plasmine) gehemmt. Eine Ver- schiebung des Gleichgewichtes in Richtung Gerinnung führt zu schwerwiegenden thromboembolischen Gefäßerkrankungen, zu deren Behandlung alternativ kon- servative (Thrombolyse) oder chir-

urgische (Embolektomie) Maß- nahmen in Frage kommen.

Domäne der chirurgischen Thera- pie sind die akuten peripheren Ar- terienembolien. Die Thromboly- setherapie kommt vor allem bei Lungenembolien und tiefen Bein- und Beckenvenenthrombosen zur Anwendung.

Für die Thrombolysetherapie stehen zwei Substanzen zur Verfü- gung: Streptokinase und Urokina- se. Streptokinase nimmt in der Thrombolysetherapie noch den breitesten Raum ein und hat ge- genüber der Urokinase folgende Vorteile:

1. Streptokinase führt rascher zu einer effektiven Fibrinolyse als Urokinase und sollte deshalb bei Lungenembolie und Herzinfarkt bevorzugt werden.

2. Der Preis für Streptokinase liegt weit unter dem Preis für Uro- kinase. Andererseits hat Urokina- se gegenüber Streptokinase den wichtigen Vorteil der fehlenden Antigenität: Die Urokinasethera-

pie kann länger und wiederholt durchgeführt werden.

Die Urokinasebehandlung hat au- ßerdem nach den bisherigen Mit- teilungen eine geringere Neben- wirkungsrate als die Behandlung mit Streptokinase. Bei weniger le- bensbedrohlichen Zuständen (z. B. Venenthrombosen) ist deshalb der differentialtherapeuti- sche Einsatz von Urokinase oder Streptokinase zu überlegen. Bei zu erwartendem hohen Antistrep- tokinase-Titer sollte die Thrombo- lysetherapie heute nur noch mit Urokinase durchgeführt werden.

Therapeutische Fibrinolyse Das Ziel der therapeutischen Fibri- nolyse (Fibrinolysetherapie, fibrinolytische Therapie, Th rombolyse- therapie, thrombolytische The- rapie) ist die Thrombolyse, das heißt die Wiederauflösung von Fibrin im Thrombus. Die Throm- bolyse wird durch Aktivierung des körpereigenen fibrinolytischen Systems mit Hilfe von Fibrinolyse- Aktivatoren (Streptokinase, Uroki- nase) erreicht, das heißt durch eine medikamentös induzierte Fib- rinolyse. Die Aktivierung der Fibri- nolyse mit Streptokinase steht unter den Thrombolyseverfahren noch immer an erster Stelle. Im folgenden wird auf andere thera- peutisch-fibrinolytische Prinzi- pien (Urokinase) nicht eingegan- gen, da erst kürzlich im Deut- schen Ärzteblatt (Heft 19, vom 13.

5. 1983) ausführlich über Throm- bolysetherapie mit Urokinase be- richtet wurde (11).

Wirkungsmechanismus der Streptokinase

Streptokinase (z. B. Streptase®, Kabikinase®) ist ein Stoffwechsel- produkt von ß-hämolysierenden Streptokokken, ein bakterielles Protein. Die Aktivierung der Fibri- nolyse mit Streptokinase ge- schieht nicht direkt, wie bei der physiologischen Fibrinolyse, durch Umwandlung von Plasmino-

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Indikationen für die therapeutische Fibrinolyse A) Hauptindikationen

1. Akute tiefe Bein- und Beckenvenenthrombosen (nicht älter als 7 Tage!)

2. Schwere Lungenembolie mit hämodynamischer Beeinträchtigung des Patienten

3. Akute arterielle periphere Thrombosen

4. Frischer Myokardinfarkt (innerhalb von ca. 4 Stunden nach Infarktereignis!), zur Zeit noch umstritten!

5. Retinale Venenverschlüsse in den ersten 1 bis 2 Tagen B) Weitere Indikationen

1. Organ-Venenthrombosen seltener Lokalisation, z. B. Priapismus 2. Chronische arterielle Verschlußkrankheit

3. Phlegmasia coerulea dolens

4. Shunt-Thrombose bei Dialysepatienten Tabelle 1

Thrombolysetherapie

gen in Plasmin, sondern indirekt über eine Zweiphasenreaktion:

1. Durch Anlagerung von Strepto- kinase an Plasminogen entsteht ein Aktivator^-Komplex (Plasmino- gen-Streptokinase-Komplex, Plas- minogen-Aktivator), der die Spe:i- fität körpereigener Aktivatoren h at, aber keine proteolytische Fähig- keit besitzt.

2. Der Plasmin-Aktivator kataly- siert die Umwandlung von Plasmi- nogen in das proteolytisch wirksa- me Enzym Plasmin.

Besonderheiten der

therapeutischen Fibrinolyse mit Streptokinase

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Plasminogen besitzt eine Dop- pelfunktion: Auf der einen Seite hat es die Eigenschaft des Proak- tivators (Reaktion I der Zweipha- senreaktion!) und auf der anderen Seite die des Proenzyms (Reak- tion II der Zweiphasenreaktion!).

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Ein Molekül Aktivator-Komplex ist in der Lage, 9 Moleküle Plasmi- nogen in Plasmin umzuwandeln:

a) Bei Zugabe von kleinen Men- gen Streptokinase (Molverhältnis Streptokinase zu Plasminogen 1:10) entsteht überwiegend Plas- min.

b) Bei zunehmender Streptokina- sekonzentration (Molverhältnis Streptokinase zu Plasminogen 1:1) entsteht überwiegend Plasmi- nogen-Aktivator, denn es gibt nur noch wenig Plasminogen, das in Plasmin umgewandelt werden kann.

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Aus der Tatsache, daß Strepto- kinase ein bakterielles Protein mit immunogenen Eigenschaften ist, ergeben sich wesentliche therapeutische Konsequenzen:

a) Mögliche allergische Neben- wirkungen bis zu anaphylakti- schen Reaktionen.

b) Zeitliche Begrenzung der Streptokinasetherapie auf maxi-

mal 7 Tage, da mit zunehmender Therapiedauer mit einem Anstieg der Antikörperbildung zu rechnen ist.

c) Wiederholung der Streptokina- setherapie innerhalb der näch- sten 6 Monate ist wegen des zu erwartenden hohen Antistreptokina- se-Titers kontraindiziert.

d) Die Streptokinasetherapie ist ebenfalls wegen des zu erwartenden hohen Antistreptokinase-Ti- ters bei vorausgegangenen oder floriden Streptokokkeninfektio- nen kontraindiziert.

Exogene und

endogene Thrombolyse

Bei der therapeutischen Fibrinoly- se wird die Thrombolyse durch zwei Wirkungsmechanismen erreicht, wobei der zweite Wir- kungsmechanismus (endogene Thrombolyse) überwiegt:

1. Exogene (äußere, frontale) Thrombolyse: Plasmin wirkt lokal durch Andauung der dem Blut- strom zugewandten Oberfläche des fibrinhaltigen Thrombus.

2. Endogene (innere) Thromboly- se: Streptokinase diffundiert in den Thrombus hinein und wandelt

das Plasminogen im Thrombus über Plasminogen-Aktivatorbil- dung in Plasmin um, das den Thrombus von innen her auflöst.

Sekundäre Phänomene bei der therapeutischen Fibrinolyse mit Streptokinase

Bei der therapeutischen Fibrinoly- se mit Streptokinase kommt es neben der effektiven Thromboly- se sekundär zu anderen günsti- gen und deshalb erwünschten Phänomenen:

> Bildung von Fibrin- und Fibri- nogenspaltprodukten: Plasmin hat keine hohe Substratspezifität;

es ist in der Lage, nicht nur Fibrin, sondern auch Fibrinogen (und Faktor V und VIII) abzubauen.

Fibrin- und Fibrinogenspaltpro- dukte, die unter der Wirkung von Plasmin besonders zu Beginn der therapeutischen Fibrinolyse ent- stehen, haben eine gerinnungs- hemmende (antikoagulatorische) Wirkung durch Hemmung der Fi- brinpolymerisation (Fibrinpolyme- risationshemmer) und eine hemmende Wirkung auf die Aggrega- tion der Thrombozyten (Aggrega- tionshemmer).

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Kontraindikationen der therapeutischen Fibrinolyse A) Absolute Kontraindikationen

1. Hämorrhagische Diathesen

2. Manifeste oder kurz zurückliegende Blutungen 3. Fixierter Hypertonus (über 200/100 mm Hg) 4. Ulcus ventrikuli oder Ulcus duodeni 5. Colitis ulcerosa

6. Cerebraler Insult, kürzer als 3 Monate zurückliegend 7. Postoperativer Zustand (erst nach 14 Tagen) 8. Translumbale Aortographie (erst nach 14 Tagen) 9. Arteriographie (erst nach 7 Tagen)

10. Erstes Trimester der Gravidität

11. Magen-, Darm- und Bronchialkarzinome

12. Frische Streptokokkeninfekte (z. B. Streptokokkensepsis, Endo- carditis lenta)

13. Hoher Antistreptokinase-Titer (mehr als 300 I. E./ml), z. B. bei kurz zurückliegenden Streptokokkeninfektionen oder kürzer als 6 Mo- nate zurückliegender Streptokinasetherapie

14. Akute Pankreatitis

B) Relative Kontraindikationen 1. Hohes Alter (über 70 Jahre)

2. Mitralklappenvitium mit Vorhofflimmern

3. Zustand nach Organbiopsie, z. B. Leberblindpunktionen (erst nach 10 Tagen)

4. Schwere Lebererkrankungen 5. Schwere Niereninsuffizienz

6. Schwerer Diabetes mellitus, insbesondere diabetische Retino- pathie

7. Frische Lungentuberkulose 8. Urolithiasis

Tabelle 2

Thrombolysetherapie

Absinken des Fibrinogenspie- gels, da Plasmin bei der therapeutischen Fibrinolyse Fibrin und Fi- brinogen spaltet. Dieses Absinken führt zu einer Verminderung der Blutviskosität.

Bedeutung der

sekundären Phänomene

Die antikoagulatorische Wirkung der Fibrin- und Fibrinogenspalt- produkte schützt vor Rethrombo- sierungen besonders in der An- fangsphase der therapeutischen Fibrinolyse. Die thrombozytenag-

gregationshemmende Wirkung der Fibrin- und Fibrinogenspalt- produkte und die Verminderung der Blutviskosität durch Absinken des Fibrinogenspiegels führen zu einer Verbesserung der Mikrozir-

kulation. Durch relative Verminde- rung der antikoagulatorisch wirk- samen Fibrin- und Fibrinogen- spaltprodukte in der abklingen- den Phase der therapeutischen Fibrinolyse infolge der Plasmin- poolerschöpfung kann es zu einer Thrombinzeit-Normalisierung und Schutzlosigkeit des Organismus

gegenüber Rethrombosierung kommen. Eine simultane Gabe von Heparin ist dann erforderlich.

Indikationen

Da die therapeutische Fibrinolyse eine aufwendige Therapieform darstellt und das größte Blutungs- risiko unter den antithromboti- schen Therapieformen hat, muß die Indikation in jedem Falle sorg- fältig überlegt werden (Tabelle 1).

Nutzen und Risiko sind abzuwä- gen, wobei zu berücksichtigen ist, daß der Erfolg der Therapie ent- scheidend vom Alter der Throm- bose abhängt, d. h. je frühzeitiger die Therapie beginnt, desto grö- ßer ist der Erfolg und desto gerin- ger ist die Gefahr des Auftretens später Folgezustände.

Kontraindikationen

Die Kontraindikationen der therapeutischen Fibrinolyse sind streng zu beachten, wobei man zwischen absoluten und relativen Kontraindikationen unterschei- det, (siehe Tabelle 2).

Dosierung

Die Dosierung der Streptokinase bei der therapeutischen Fibrinoly- se wird so gewählt, daß eine milde Plasminämie entsteht, die sich über längere Zeit erstreckt und über längere Zeiträume Fibrin- und Fibrinogenspaltprodukte ent- stehen läßt.

Für die überwiegende Mehrheit (über 90 Prozent der Patienten) hat sich eine Standard-Dosierung durchgesetzt, die zu einer effektiven und relativ risikoarmen Thrombolyse führt: Im Anschluß an eine etwa 8 bis 16 Stunden dauernde, initiale starke Plasmin- ämie zu Beginn der Streptokina- setherapie wird später vorwie- gend Aktivator und wenig Plasmin gebildet (milde Plasminämie). Ei-

• Fortsetzung auf Seite 2636

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EDITORIAL

Cyclosporin A

Rudolf Gross

Geschichte und Chemie 1970 entdeckte J.F. Borel von der Sandoz S.A. in Basel — auf der Suche nach einem Fungi- statikum — in Myzelen von Fungi imperfecti aus der nor- wegischen Hochebene (Har- danger Vidda) eine wasserun- lösliche Substanz, die schon heute zu den großen pharma- kologischen Fortschritten des letzten Jahrzehnts gerechnet werden kann und deren — nach inzwischen geglückter Synthese — z. Zt. intensiv be- forschte Modifikationen noch weitere pathophysiologische Einsichten in das Immunsy- stem und therapeutische Indi- kationen versprechen. Das ur- sprüngliche Cyclosporin A (im folgenden Cs A genannt) ist inzwischen von BGA zugelas- sen und unter der Bezeich- nung „Sandimmun®" im Han- del. Neben Kapseln mit Lö- sungsvermittlern oder in Ölen gibt es Cs A auch für die (et- was problematischere) intra- venöse Anwendung.

Die Chemie dieser Verbindun- gen hat sich als ebenso unge- wöhnlich wie interessant erwiesen: Es handelt sich um 11 zyklisch verbundene Amino- säuren, von denen eine die ungewöhnliche rechtsdrehen- de Form besitzt, eine andere mit 9 Kohlenstoffatomen und Methylierung ebenfalls nicht zu den biologisch geläufigen gehört.

Wirkungsmechanismus Borel u. a. konnten nachwei- sen, daß die Substanz in ho- hem Maße immunsuppressiv ist, ohne im Unterschied zu den sonst für die Immunsup-

pression verwendeten Zytosta- tika wie Azathioprin (Imurek®), 6-Mercaptoparin (Puri-Ne- thol®), Cyclophosphamid (En- doxan®) auf Tumorzellen zu wirken oder die Proliferation normalen Knochenmarks zu beeinträchtigen. Offenbar wird eine Sub-Population von T-Zellen — vor allem mit ihrem Antigenrezeptor — beeinträch- tigt (T-Helferzellen?), die an den Immunreaktionen vom verzögerten Typ maßgeblich beteiligt ist. Die Belegung eines T-Zell-Rezeptors reicht aber für die Erklärung der Wirkung nicht aus. Von anderen wird ein Mechanismus über die Aktivierung von T- Suppressorzellen angenom- men. Auch die Rolle der B- Lymphozyten im ganzen Ge- schehen ist noch nicht ausrei- chend geklärt. Mit „Science"

(1983) kann man sagen: „Nie- mand weiß bis heute, wie Cyc- losporin auf der molekularen Ebene wirkt". Mit hoher Wahr- scheinlichkeit werden die an Granulozyten und Monozyten gebundenen Fähigkeiten der amöboiden Beweglichkeit, der Phagozytose, der Verdauung von „Nicht-selbst"-Material nicht oder weit weniger be- einträchtigt als bei den bisherigen, in der Immunsuppres- sion verwendeten Substanzen aus den Gruppen der Kortiko- stoide, der Zytostatika, der Antilymphozyten-Seren.

Nebenwirkungen und Dosierung

Wie jedes eingreifende Präpa- rat hat auch Cs A Nebenwir- kungen, die eine Abwägung von Nutzen und Risiko verlan- gen. Die wichtigste Nebenwir- kung betrifft die Nierenfunk- tion — etwa gemessen an der Kreatinin-Clearance. Davon sollen 10 bis 15 Prozent der Patienten betroffen sein. Sie führte während der Einfüh- rungsperiode unter der fälsch-

lichen Annahme unzureichen- der Wirkung bei Nierentrans- plantationen zu unnötig hoher Dosierung: Klinisch und histo- logisch kann es schwierig sein, bei transplantierten Pa- tienten eine durch Cs A be- dingte Nierenschädigung von einer Abstoßungskrise zu un- terscheiden. Inzwischen kön- nen — auch mit einem kom- merziell erhältlichen Radioim- munassay — die Spiegel im Vollblut bestimmt und zur Grundlage der Dosierung ge- macht werden. 1000 bis 1500 ng/ml gelten als toxisch; der

„ideale" Blutspiegel liegt bei 300 bis 700 ng/ml. Dabei sind bisher wohl die Toxizitäts- grenzen ziemlich genau be- kannt, aber nicht der Blutspie- gel, der z. B. bei 90 Prozent der transplantierten Patienten eine Organabstoßung verhin- dert. Pichlmayer/Hannover hat als Standard für die Trans- plantation einer Leichenniere bis zum 14. Tag nach der Transplantation 18 mg Cs A/kg per os angegeben; vom 15.

bis zum 29. Tag 12 mg/kg per os, danach täglich 10 mg/kg.

Doch scheinen 3 bis 8 mg/kg Cs A täglich zur Erhaltung des genannten optimalen Blut- spiegels auszureichen.

Besondere Vorsicht ist vor allem bei den in den USA und England üblichen Kombinatio- nen mit Zytostatika oder Korti- kosteroiden geboten (Kompe- tition um das Enzym Cyto- chrom P 450 in der Leber?).

Trotz anfänglicher Todesfälle zieht man in der anglo-ameri- kanischen Literatur die therapeutische Kombination von Cs A mit einer kleinen Dosis von Prednisolon (z. B. 5 bis 8 mg pro Tag) der vielleicht nicht ganz so sicheren allei- nigen Behandlung mit Cs A vor. Nebenwirkungen geringe-

rer Art sind vermehrter Haar- wuchs, Zahnfleischschwellun- gen, Müdigkeit, Parästhesien, erhöhte Empfindlichkeit ge-

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EDITORIAL

gen Hitze und Kälte. Tremor,

Ataxie, Konfusion treten sel- ten

auf. Bei den bis 1984 ver- öffentlichten, mit Cs A behan- delten 5000 Empfängern wurden bei rund 40 = 0,7 Prozent lymphoproliferative Zustände und die aus der bisherigen immunsuppressiven Behand- lung*) wohl bekannten mali- gnen Lymphome beobachtet.

Eine Studie von Block aus Ba- sel kam auf unter 1 Prozent.

Waren die Patienten mit Zyto- statika oder Antilymphozyten vorbehandelt, so betrug die oben mit 0,7 Prozent angege- bene Neoplasiehäufigkeit 8 Prozent, für die Kombination niedriger Dosen von Cs A mit Kortikosteroiden 0,4 Prozent.

In diesem Zusammenhang ist eine neueste Mitteilung von Starzl und Mitarbeitern besonders interessant, nach denen sich die lymphoproliferativen Veränderungen mit dem Ab- setzen oder der drastischen Reduktion von Cs A zurückbil- den, zum Teil, ohne daß es zu einer Abstoßung des Trans- plantats kommt. Die European Multicenter Trial Group beob- achtete bisher bei 1347 Nie- rentransplantatempfängern unter Einhaltung der genannten Richtlinien für die Cs A- Dosierung kein Lymphom.

Organtransplantation

Wie die bisherigen Ausführun- gen schon erkennen ließen, ist die derzeit klassische Indi- kation für Cs A die Organ(al- lo)transplantation. Beim Men- schen oder mindestens beim Tier hat Cs A seine überlege- ne Wirksamkeit erwiesen für die Transplantation von Niere, Leber, Haut, Pankreas, Dünn- darm, Herzmuskel. Während es sich bei den genannten Or- ganen durchweg um Reaktio- nen des Empfängers (Wirts)

Gross, R.: Zytostatika: Nutzen und Ge- fahren, Deutsch. Ärztebl. 80, Heft 17 (1983) 32-34

gegen das Transplantat handelt (HvG = Host versus graft reaction), scheint Cs A auch die bei Knochenmark-Trans- plantationen so gefürchtete Reaktion des Transplantats gegen den Empfänger (GvH = graft versus host reaction) günstig zu beeinflussen. Die Fortschritte der Transplanta- tionschirurgie und besonders die Hilfe von Cs A sind so be- deutend, daß eine Diskussion um die Alternative in Gang gekommen ist: Inanspruch- nahme von Spenderbanken mit guter Histokompatibilität des Transplantats und ent- sprechendem Zeitverlust oder möglichst rasche Übertragung ohne Rücksicht auf feinere Unterschiede in der Histokom- patibilität. Diese Frage dürfte die Transplantationszentren noch auf einige Jahre be- schäftigen. Andererseits hat eine 5jährige vergleichende Studie mit der Übertragung von Leichennieren nach 4 Jahren eine Überiebensrate der Patienten von 86 Prozent mit Cs A gegenüber 76 Pro- zent mit der bisherigen Im- munsuppression, eine Erhal- tung des Transplantats von 70 Prozent mit Cs A gegenüber 62 Prozent mit konventionel- ler Therapie (in einer anderen randomisierten Studie 80 Pro- zent gegen 64 Prozent) erkennen lassen — also deutliche, aber nicht bedeutende Unter- schiede.

Autoimmunerkrankungen Die Erfahrungen in der Trans- plantationschirurgie (Isoanti- körper) wurden schon bisher auf Autoaggressionskrank- heiten (Autoantikörper) über- tragen. Hier liegen bisher we- sentlich geringere klinische Ergebnisse mit Cs A vor. Die meines Wissens bisher beste veröffentlichte Studie ergab sehr befriedigende Ergebnis- se bei gewissen schweren,

nicht lokal zu beherrschenden Formen von Uveitis. Andere zur Zeit in Arbeit befindliche randomisierte Studien betref- fen meines Wissens die multi- ple Sklerose, die Sarkoidose, die Glomerulonephritis, ent- zündliche Erkrankungen des Darmes. Besonders wichtig sind die gegenwärtig laufen- den Untersuchungen beim (neuerdings ebenfalls als Autoimmunerkrankung aufge- faßten) Typ 1-Diabetes („juve-

niler Diabetes"). Nach einer Mitteilung in „Science" 1984 sollen 16 von 30 Kranken unter Cs A nicht mehr insulin- pflichtig geworden sein.

Parasiten

Während Cs A auf bakterielle oder mykotische Infektionen keinen oder einen leicht be- günstigenden Einfluß hat, einen vielleicht ungünstigeren auf Infektionen mit Zytomega- lie oder anderen Viren, erwies es sich als auße,rordentlich wirksam gegen Schisostomia- sis und gegen Malaria (Chlo- roquin [Resochin®] empfind- liche und resistente Stämme).

Die Wirksamkeit wurde auch in vitro nachgewiesen. Nach Scheibel u. a. scheint Cs A ein Enzym zu hemmen, mit dem die Parasiten das Hämoglobin

„aufbrechen". Gegen die na- heliegende immunologische Deutung spricht die Beobach- tung, daß die antiparasitäre Wirkung auch mit immunolo- gisch unwirksamen Derivaten des Cs A beobachtet wurde.

Diese Versuche haben aller- dings meines Wissens noch nicht die Klinikreife erreicht.

Literatur beim Verfasser Professor Dr. med.

Rudolf Gross

Haedenkampstraße 5 5000 Köln 41

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DEUTSCHES

~ZTEBLATT Thrombolysetherapie

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Fortsetzung von Seite 2633 ne routinemäßige Bestimmung des Antistreptokinase-Titers vor Einleitung der Streptokinase- therapie gilt heute als nicht unbe- dingt erforderlich, falls keine be- sonderen Situationen vor I iegen. Die schematische Standarddosie- rung setzt sich zusammen aus:

~ Initial-Dosis: 250 000 I. E.

Streptokinase, aufgelöst in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, werden innerhalb von 30 Minuten infundiert. Diese Dosis ist ausrei- chend, um bei nahezu allen Pa- tienten durch früher durchge- machte Streptokokkeninfekte vor- handene Streptokinase-Antikör- per zunächst zu neutralisieren, um dann den gewünschten fibri- nelytischen Effekt zu entfalten.

~ Erhaltungsdosis: Anschlie- ßend werden 100 000 I. E. Strepto- kinase pro Stunde infundiert, wobei die Streptokinase am besten in Haemaccel® aufgelöst wird (je- weils 750 000 I. E. in 500 ml Haem- accel®).

Dauer der Streptokinasetherapie Die Therapiedauer mit Streptoki- nase ist je nach Indikationsgebiet unterschiedlich, sollte jedoch wegen der mit zunehmender Thera- piedauer zu erwartenden Antikör- perbildung gegen Streptokinase einen Zeitraum von 7 Tagen nicht überschreiten. Im folgenden wird die durchschnittliche Therapie- dauer für die jeweilige Hauptindi- kation angegeben:

1. akute tiefe Venenthrombosen: 4-6 Tage,

2. akute Lungenembolie: 3-4 Tage,

3. akute arterielle periphere Verschlüsse: 2-3 Tage,

4. frischer Myokardinfarkt: unter Umständen nur Stunden bis zu einem Tag (Kurzzeitlyse!). Eine end- gültige Stellungnahme ist gegen- wärtig noch nicht möglich, da noch keine allgemein akzeptierte Indikation besteht.

Steuerung und Überwachung der Streptokinasetherapie Die Durchführung einer Streptoki- nasetherapie erfordert einen mit der Streptokinasetherapie gut vertrauten Arzt, ein zuverlässiges und voll funktionsfähiges Gerin- nungslabor sowie eine auf Inten- sivüberwachung eingestellte In- tensivstation. Vor dem Beginn einer Streptokinasetherapie sollten folgende Labor-Ausgangswerte vorliegen: Quickwert, Plasma- thrombinzeit (Thrombinzeit), par- tielle Thromboplastinzeit, Blut- bild, Thrombozytenzahl, Blut- gruppe.

Nach Schaffung eines peripheren venösen Zuganges wird die Initial- dosis am besten mit einer Infu- sionspumpe (gleichmäßige lnfu- sionsgeschwindigkeit!) unter ständiger Überwachung (Blut- druck, Puls, Temperatur, Atmung) verabreicht und bei guter Verträg- lichkeit mit der Erhaltungsdosis nach dem Dosierungsschema fortgefahren. Die Steuerung der therapeutischen Fibrinolyse erfolgt durch die Bestimmung der Thrombinzeit: Die Thrombinzeit reagiert auf die absinkende Fibri- nogenkonzentration des Plasmas und gibt Hinweise auf das Vorhan- densein von antithrombisch wirk- samen Fibrin- und Fibrinogen- spaltprodukten, sie ist somit ein indirektes Maß der freigesetzten Plasminaktivität. Die Thrombinzeit wird als die Zeit definiert, die nach Zusatz von Thrombinlösung zu Zitratplasma bis zur Fibrinbildung vergeht, und in Sekunden angegeben (Normalwert 13-20 sec).

Die Thrombinzeit wird 2- bis 3mal täglich kontrolliert. Bis zur 8. bis 16. Stunde nach Beginn der Streptokinasetherapie kommt es zu einer starken Verlängerung der Thrombinzeit (über 2 Minuten) infolge einer starken initialen Plas- minämie. Ab der 8. bis 16. Stunde nach Beginn bis Ende der Strep- tokinasetherapie ist eine 2- bis 4fache Verlängerung des Aus- gangswertes der Thrombinzeit an- zustreben.

2636 (56) Heft 37 vom 12. September 1984 81. Jahrgang Ausgabe A

Folgende Situationen können sich während der Streptokinasethera- pie ergeben und werden durch die Thrombinzeit angezeigt:

1. eine Thrombinzeit-Verlänge- rung über das 4fache des Aus- gangswertes infolge einer andau- ernden starken Plasminämie.

Konsequenz: mehrstündige Ver- doppelung der Erhaltungsdosis (200 000 I. E. Streptokinase pro Stunde). Versagt diese Dosisregu- lierung, ist ein sofortiger Abbruch der Streptokinasetherapie wegen der Blutungsgefahr angezeigt.

2. Eine Thrombinzeitverlänge- rung auf das 2- bis 4fache des Ausgangswertes. Konsequenz: Fortsetzung der bisherigen Erhal- tungsdosis (1 00 000 I. E. Strepto- kinase pro Stunde).

3. Normalisierungstendenz der Thrombinzeit infolge einer Plas- minpoolerschöpfung. Konse- quenz: mehrstündige Halbierung der Erhaltungsdosis (50 000 I. E.

Streptokinase pro Stunde). Ver- sagt diese Regulierungsmaßnah- me: simultane Gabe von 500 bis 1000 E Heparin pro Stunde unter Beibehaltung der bisherigen Er- haltungsdosis (1 00 000 I. E. Strep- tokinase pro Stunde).

Vorsichtsmaßnahmen bei der Durchführung einer Streptokinasetherapie

Zur Vermeidung von Unverträg- lichkeitsreaktionen wird vor Be- ginn der Streptokinasetherapie prophylaktisch die intravenöse Verabreichung eines Kortisonprä- parates (z. B. 50-100 mg Predni- son) empfohlen. Wegen der nicht zu überblickenden lokalen Blu- tungsgefahr sollte eine Punktion der Vena subclavia nicht erfolgen;

statt dessen Punktion einer peripheren Vene durch eine Braunüle oder mittels peripher gelegten zentralen Venenkatheter. Um das Risiko einer Lungenembolie zu vermeiden, ist die vollständige Im- mobilisierung des Patienten wäh- rend der Streptokinasetherapie

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Thrombolysetherapie

angezeigt. Bis zu 7 Tagen vor, während und im Anschluß an die Streptokinasetherapie sollten in- tramuskuläre Injektionen unter- bleiben, da diese zu ausgedehn- ten Hämatombildungen führen können. Bei Marcumarvorbehand- lung ist der Quickwert durch die Gabe von Vitamin K (z. B. Kona- kion®) auf über 30 Prozent anzu- heben.

Nachbehandlung

Die Streptokinasetherapie wird, solange keine Komplikationen auftreten, einige Stunden über den phlebographisch kontrollier- ten klinischen Erfolg hinaus fortgesetzt. Wenn eine Weiterführung der Thrombolysetherapie erforderlich ist, ist sie mit Urokinase durchzuführen. Bei Übergang auf eine Behandlung mit Urokinase sollte eine Fibrinolysepause von 12 bis 24 Stunden eingelegt werden und während dieser Zeit eine Heparinisierung unter Kontrolle der Thrombinzeit erfolgen.

Im Anschluß an die Streptokina- setherapie muß ein nahtloser Übergang auf Antikoagulantien- therapie zur Verhütung von Re- thrombosierungen gewährleistet werden: Direkt nach Beendigung der Streptokinasetherapie wird eine orale Antikoagulantientherapie mit Cumarinderivaten, z. B. Mar- cumar®, wie bei der konventionel- len Therapie eingeleitet und die Anlaufzeit von Marcumar (2 bis 4 Tage) durch gleichzeitige Gabe von Heparin überbrückt, bis eine ausreichende Senkung des Quickwertes (unter 25 Prozent) erreicht worden ist.

Da in den ersten 8 bis 12 Stunden nach Beendigung der Streptoki- nasetherapie noch eine gerin- nungshemmende Aktivität der Fibrin- und Fibrinogenspaltpro- dukte vorhanden ist, sollte die He- parindosis in den ersten 12 Stun- den 10 000 I. E. Heparin betragen, um eine verstärkte Blutungsnei- gung durch Kumulation zu vermeiden. Danach wird die Heparin-

dosis entsprechend der Bestim- mung der Thrombinzeit festge- legt, wobei durchschnittlich 25 000 bis 40 000 E Heparin pro 24 Stunden für mindestens 2 Tage erforderlich sind, bis ein thera- peutischer Quickwert und damit eine ausreichende Antikoagula- tion durch Marcumar erzielt wurde. Die alleinige Marcumar-Thera- pie sollte dann für mindestens 6 Monate fortgesetzt werden.

Zu beachten ist, daß die Einlei- tung der Marcumartherapie nach Absetzen der Streptokinasebe- handlung unabhängig vom aktuel- len Quickwert erfolgt, da der nied- rige Quickwert nach Ausklingen der therapeutischen Fibrinolyse Ausdruck des reduzierten Fibrino- gens und des Faktors V ist, die sich innerhalb von 48 Stunden normalisieren.

Nebenwirkungen

Trotz strenger Beobachtungen der Kontraindikation können unter einer Streptokinasetherapie folgende, nicht vorhersehbare un- erwünschte Nebenwirkungen auftreten, die daher grundsätzlich zu einer sorgfältigen und kritischen Indikationsstellung zwingen.

1. Frühreaktionen:

Zu Beginn der Streptokina- setherapie können folgende, mit der Initialdosis in Zusammenhang stehende Reaktionen auftreten:

a) Schwere allergisch-anaphylak- tische Reaktionen infolge einer Antigen-Antikörper-Reaktion zwischen Streptokinase und Anti- streptokinase; sind selten und treten in zirka 1 Prozent der Behand- lungen auf.

Therapie: Sofortiger Abbruch der Streptokinasetherapie, Schock- behandlung unter Einsatz von Kortison, Antihistaminika und Ad- renalin.

b) Allgemeine Unverträglichkeits- reaktionen infolge einer Histamin-

freisetzung durch entstehendes Plasmin; kommen in rund 3 Pro- zent der Fälle vor und können folgende Symptome verursachen:

Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Blut- druckabfall, Kopf-, Glieder- und Rückenschmerzen.

Therapie: Kortison, Antihistamini- ka, Analgetika-Antipyretika, even- tuell Kreislaufmittel.

2. Reaktionen, die im Verlauf der Streptokinasetherapie auftreten:

a) Fieber (mit Temperaturanstieg auf 38 bis 39° C); kommt häufig vor und tritt in 40 Prozent der Fälle auf.

Therapie: Fiebersenkende Maß- nahmen, z. B. durch Paracetamol (Benuron®).

b) Leukozytose.

c) Anstieg der Fermente GOT, GPT, alkalische Phosphatase und Bilirubin bis auf das 2- bis 3fache des Ausgangswertes, um sich innerhalb von 2 Wochen zu normalisieren.

Komplikationen

Die fibrinolytische Therapie mit Streptokinase führt stärker, als al- le anderen gerinnungshemmen- den Behandlungsprinzipien, zu Blutungskomplikationen, die je nach Schweregrad in leichte, schwere und schwerste Blutun- gen eingeteilt werden:

1. Leichte Blutungen (erfordern keine Unterbrechung der Strepto- kinasetherapie):

a) Stichkanalblutungen: Sicker- blutungen aus venösen Einstich- stellen,

b) Leichte Haut- und Schleim- hautblutungen,

c) Mikrohämaturie.

Therapie: Bei Stichkanalblutun- gen Kompressionsverband. Der Patient muß engmaschig über-

(8)

Thrombolysetherapie

wacht werden, um eine Verstär- kung der Blutung rechtzeitig zu erkennen.

2. Schwere Blutungen (stellen eine erhebliche Gefährdung des Pa- tienten dar und erzwingen den Therapieabbruch):

a) Makrohämaturie,

b) Gastrointestinale Blutungen, c) Massive parenchymatöse Blu- tungen.

Therapie: Abbruch der Streptoki- nasetherapie, Gabe von Kallik- reininhibitoren (z. B. Trasylol®, Antagosan®) 100 000 bis 300 000 E, Antifibrinolytika, z. B. Epsilon- Aminocapronsäure (Anvitoff®, Cy- clocapron®), Substitutionen von Human-Fibrinogen.

3. Schwerste Blutungen (verlau- fen meistens tödlich): treten je nach Krankengut in bis zu 1 Pro- zent der Fälle in Form von intra- kraniellen Blutungen auf.

Schlußbetrachtung

Die therapeutische Fibrinolyse ist die einzige kausale medikamentö- se Therapie bei thrombotischen Gefäßverschlüssen. Die Probleme der Behandlung thromboemboli- scher Gefäßerkrankungen sind jedoch weiterhin grundsätzlich nicht gelöst, da es ein ideales Thrombolytikum noch nicht gibt.

Mit der Streptokinase steht eine Substanz mit relativ niedrigen Ko- sten zur Verfügung, die rasch zur effektiven Thrombolyse führt und über die umfangreiche therapeutische Erfahrungen gesammelt wurden. Die Streptokinasethera- pie ist aber mit nicht unerheb- lichen Komplikationen behaftet.

Es kann davon ausgegangen werden, daß unter einer Urokina- setherapie vergleichbar weniger Komplikationen auftreten, der Ko- stenfaktor aber hier eine breite Anwendung zumindest bei tiefen Bein- und Beckenvenenthrombo- sen behindert.

Literatur

(1) Asbeck, F.: Antikoagulantien- und Fibrino- lysebehandlung. In: Therapie-Handbuch, Ur- ban & Schwarzberg (1983) — (2) Bruhn, H. D.:

Indikationen und Kontraindikationen der Thrombolyse-Therapie. Diagnostik 11 (1978)- (3) Jaenecke, J.: Antikoagulantien- und Fibri- nolysetherapie, Thieme Stuttgart (1982) — (4) Kirchhof, B.: Thromboembolie: Wann Fibrino- lyse und womit? Klinikarzt 5 (1982)— (5) Kirch- hof, B.: Fibrinolytische Therapie venöser Thrombosen. Klinikarzt 6 (1982) 6 — (6) Kirch- hof, B.: Fibrinolyse bei arteriellen thrombotischen Verschlüssen und Lungenembolie. Kli- nikarzt 7 (1982) — (7) Lübcke, P.: Praktische Gesichtspunkte bei der Fibrinolysebehand- lung von Patienten mit Herz- und Gefäßleiden.

Arzt und Krankenhaus 5 (1980) — (8) Schneider, K. W.: Fibrinolytische Therapie. Medizinische Verlagsgesellschaft Marburg (1974) — (9) Trü- bestein, G.; Etzel, F.: Fibrinolytische Therapie, Schattauer Stuttgart (1983)— (10) Thrombolyti- sche Therapie mit Streptase. Wissenschaft- liche Broschüre, Behringwerke (1981) — (11) Zimmermann, R.; Harenberg, J.; Mörl, H.: Tie- fe Venenthrombosen: Neuere Aspekte der medikamentösen Behandlung. Dtsch. Arzte- blatt 80, Heft 19 (1983)

Anschrift des Verfassers:

Dr. med. Abdulhamid Kashgari Oberarzt an der

Inneren Abteilung des

St.-Ansgar-Krankenhauses Höxter Brenkhäuserstraße 71

3470 Höxter 1 FÜR SIE GELESEN

Harnreflux und

mechanische infravesikale Obstruktion

Nach Melchior u. a. (1980) berich- ten jetzt Salup u. a. (1983) erneut über den oben genannten Zusam- menhang. Melchior u. a. fanden nach alleiniger Behandlung eines zusätzlichen distalen Abflußhin- dernisses etwa durch Meatoto- mie, Urethrotomia interna oder periodische Dilatation, daß 55/117

= 47 Prozent der Harnrefluxe nicht mehr nachweisbar waren. Es verschwanden 46/59 = 78 Prozent der Grade I und II, dagegen persistierten 12/14 = 86 Prozent der Grade III und IV. Salup u. a. er- reichten bei gleichen Vorausset- zungen bei insgesamt 48 Prozent der Kinder Refluxfreiheit, dabei in 62,5 Prozent der Grade I und II, es persistierten 72 Prozent der Gra- de III bis V. Beide Autorengruppen

betonen, daß vor langwieriger konservativer Therapie oder gar Operation eine eingehende urologische Abklärung der unteren Harnwege notwendig ist. hii

Melchior, H.; Eisenberger, F.; Stockamp, K.:

Reflux nach Urethrotomie. Verh. Ber. Ges.

Urol. 31 (1980) 163-165; Prof. Dr. H. J. Mel- chior, Urologische Klinik, 3500 Kassel. Salup, R. R.; Heidler, H.; Thüroff, J. W.: Vesiko-urete- raler Reflux bei Mädchen mit mechanischer infravesikaler Obstruktion. Akt. Urol. 14 (1983) 244-6; PD Dr. J. W. Thüroff, Urolog. Universi- tätsklinik, 6500 Mainz 1

Akuter Myokardinfarkt:

Studie über intrakoronare Streptokinase-Infusion

Eine multizentrische Studie wurde durchgeführt, um die Effektivi- tät der intrakoronaren Streptoki- nase-Behandlung zu überprüfen.

134 Patienten erhielten nach der Koronarographie eine intrakoronare Streptokinase-Infusion, 116

Patienten wurden nach der Koro- narangiographie konventionell behandelt. Die Zeitdauer bis zur Behandlung betrug 276 ± 185 Mi- nuten. Bei 68 Prozent der Patien- ten gelang die Rekanalisation des

Infarktgefäßes. In der Streptokina- segruppe verstarben 3,7 Prozent und in der Kontrollgruppe 11,2 Prozent (p < 0,02) während der Hospitalphase. Fünfzehn der 18 Todesfälle hatten einen Vorder- wandinfarkt. Offensichtlich ist die Reperfusionsbehandlung des akuten Myokardinfarktes der kon- ventionellen Behandlung überle- gen. Das Ergebnis überrascht nicht, da mehrere nicht randomisierte Studien bisher ähnliche Be- funde zeigten. sha

Kennedy, J. W.; Ritchie, J. J.; Davis, K. B.; Fritz, J. K.: Western Washington randomized triel of intracoronary streptokinase in acute myocard- ial infarction. New Engl. J. Med. 309 (1983) 1477 — From the Division of Cardiology Uni- versity School of Medicine, Seattle, Washing- ton, USA

2638 (58) Heft 37 vom 12. September 1984 81. Jahrgang Ausgabe A