DAS EDITORIAL
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Thrombolyse:
Einige neuere Aspekte
Rudolf Gross
eunzehnhundertsechzig konnten wir — bald nach der ersten Mittei- lung von Fletcher und Sherry so- wie vermutlich als erste in Europa
— mit einer hochgereinigten Strep- tokinase (SK) der Behringwerke die ersten Thrombolysen am Menschen mitteilen (1), die individuell unterschiedliche Resistenz gegen die- ses Streptokokken-Antigen in vitro definieren (2) und 1963 (zusammen mit Van de Loo u. a.) zeigen, daß markierte Streptokinase in einen Thrombus eindringen und auch dort das Plasmi- nogen aktivieren kann, daß also nicht nur die zu- nächst vermutete „Andauung eines Thrombus von außen" her erfolgt (3, siehe dazu auch 4). In jahrzehntelanger Diskussion über die beste Do- sierung und Applikation von SK am Menschen wurden — offenbar aufgrund falscher pathophy- siologischer und pharmakologischer Vorstellun- gen — aussichtsreiche andere Indikationen als ve- nöse Thrombosen und Lungenembolien jeden- falls nicht systematisch verfolgt. So ist die welt- weite Anwendung beim Herzinfarkt meines Wissens erst seit 1979 richtig in Gang gekommen
— etwa gleichzeitig mit der Einführung der koro- naren Angioplastie (Literatur bei 6).
Inzwischen sind auf dem Sektor der Throm- bolyse wesentliche Veränderungen erfolgt, die in einer ausgezeichneten und umfassenden Übersicht von Marder und Sherry ihren Nieder- schlag gefunden haben (6). In diesem Editorial können nur einige neuere Aspekte angedeutet werden; hinsichtlich der Einzelheiten sei auf die NEJM-Arbeit von Marder und Sherry (6) mit 235 Literaturstellen verwiesen.
1. Substanzen und Dosierung
Zunächst sind der Streptokinase wesentliche und für bestimmte Indikationen vielleicht gün- stigere neuere Thrombolytika als Konkurrenten entstanden, deren Vor- und Nachteile eine Ta- belle von Marder und Sherry (6) übersichtlich wiedergibt. Zunächst war es die weitgehend an- tigenfreie , aber, da vom Menschen gewonnen, viel teurere Urokinase (UK), die sich schon in vielen Kliniken ausschließlich oder bei Patienten der Wahl (zum Beispiel erst kurz zurückliegende SK-Behandlung oder frühere Streptokokken-In-
fekte) durchgesetzt hat. Die Standarddosen bei venösen Thrombosen betragen für Streptokina- se heute intravenös 250 000 E, dann alle Stunde 100 000 E, für UK 4400 E/kg KG initial, dann 4400 E/kg KG pro Stunde. Neu und meines Wis- sens bisher nur beim Herzinfarkt angewandt, noch ohne den Vorteil „großer randomisierter Studien" , sind der kombinierte einsträngige Urokinase-Plasminogen-Aktivator (SCUPA), der zweisträngige oder einsträngige rekombi- nierte Gewebsaktivator (t-PA beziehungsweise rt-PA, siehe auch DEUTSCHES
ÄRZTE-
BLATT, Heft 1/2 vom 3. Januar 1986, siehe da- zu auch die ausführliche Übersicht von Loscalzo und Braunwald [9] mit ausführlicher Literatur und besonders einem Vergleich der nicht antige- nen Substanz mit Streptokinase [Standarddosis 0,5 bis 0,75 mg/kg KG i. v. über 30 bis 120 Mi- nuten]) sowie APSAC = anisoylated Plasmino- gen-Streptokinase-Activator-Complex (Stan- darddosis von APSAC 30 E/2 bis 5 Minuten, Einzelheiten siehe u. a. auch bei [7] und [8]).
Die lange Zeit recht monotone Lysetherapie mit Streptokinase oder Urokinase hat mit diesen und anderen Substanzen neue Indikationen, Substanzwahlen, Dosierungen und so weiter er- halten. Sie ist schon heute und wird in Zukunft zunehmend je nach betroffenem Organ, Art der Beschwerden, Risiken, Zeitraum der möglichen Wirkung und anderem „maßgeschneidert" sein (6).
2. Unerwünschte Wirkungen
Unverändert sind die Anwender der Throm- bolyse mit Risiken konfrontiert, die neben vie- len individuellen Faktoren von einigen behand- lungsimmanenten bestimmt werden, vor allem einer Blutung. Die Lyse betrifft — je nach Präpa- rat und Dosis — nicht nur das Fibrin (des Throm- bus), sondern auch den zirkulierenden Gerin- nungsfaktor Fibrinogen. Der „lytische Status"
(6) hat zu Ansätzen bei der Neuentwicklung thrombolytischer Substanzen geführt, bei denen nur oder mehr das thrombusbildende Fibrin
Professor Dr. med. Dr. h. c. H. E. Bock zur Vollendung des 85. Lebensjahres in Dankbarkeit und Verehrung gewidmet
Dt. Ärztebl. 86, Heft 3, 19. Januar 1989 (47) A-103
(oder das dort assoziierte Plasminogen) als das zirkulierende Fibrinogen betroffen werden soll.
In Verbindung mit einer Hypofibrinogen- ämie sinken auch die Aktivatoren V und VIII aus der bekannten Gerinnungskaskade ab; fer- ner kommt es zu Plättchendefekten, unter de- nen die wichtigsten die gestörte Reaktion des Plättchenaggregators Adenosindiphosphat und die Reaktionsfähigkeit des von Willebrandfak- tors (Faktor VIII-v .W.F.) auf der Oberfläche der Plättchen und Endothelien sind. Laborche- misch kontrolliert man deshalb — soweit möglich
— den Ablauf einer Thrombolyse mittels der Be- stimmung von Fibrinspaltprodukten, der akti- vierten Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit, dem Thrombelastogramm.
Klinisch sehen Marder und Sherry (6) ein erhöhtes Blutungsrisiko vor allem bei voraus- gegangenen chirurgischen Eingriffen (dazu ge- hören auch arteriell eingebrachte Katheter!), Verletzungen anderer Art, Magengeschwüren und ähnlichem an. Das Blutungsrisiko per se entspricht etwa dem einer lege artis durchge- führten Heparintherapie, das heißt etwa fünf Prozent. Am meisten gefürchtet sind Hirnblu- tungen, das heißt in praxi nicht oder nicht aus- reichend behandelte Hypertonien, Hirntumo- ren, Kopfverletzungen innerhalb der letzten zehn Tage oder frühere zerebrovaskuläre Ereig- nisse. In solchen Fällen sollte man auf eine thrombolytische Behandlung verzichten oder diese gegebenenfalls unterbrechen, gerinnungs- aktive Kryopräzipitate und Fibrinolysehemmer wie Aminocapronsäure oder Tranexamsäure (zum Beispiel Gelokapron®, Ugurol®) geben (5). Daß diese viel empfohlenen Substanzen au- ßer als Antifibrinolytika auch sonst blutstillend wirken, kann nicht als gesichert gelten. Neuer- dings (13, 14) ist es Bode und anderen gelungen, durch ein Konjugat von fibrinspezifischen mo- noklonalen Antikörpern und körpereigenen Plasminogenaktivatoren eine risikoarme throm- bolytische Therapie zu entwickeln.
Trotz angeschlossener gerinnungshemmen- der Behandlung kommt es in 10 bis 20 Prozent der eröffneten Gefäße zu einer Rethrombosie- rung (6). Sie wird begünstigt durch vorbestehen- de Störungen der Zirkulation, atheromatöse Veränderungen der Gefäßwand, unvollständige Auflösung eines Thrombus, Interaktion zwi- schen den (eng verbundenen) Gerinnungs- und Fibrinolyse-Faktoren.
Die meisten Kliniker schließen daher an ei- ne erfolgreiche Thrombolyse eine Prophylaxe mit gerinnungshemmenden Substanzen an. Sie kann bestehen aus allmählicher Dosisreduktion des Thrombolytikums, aus Plättchen-Antikör-
pern, aus Aspirin, aus gefäßerweiternden Mit- teln oder Anschluß einer Angioplastie bezie- hungsweise einer Operation. Als derzeit häufig- ste Kombination gilt die Verbindung von Anti- koagulantien (am besten mit dem jederzeit durch Protaminsulfat oder Protaminchlorid zu unterbrechenden Heparin) und Angioplastie.
Die zusätzliche Gabe von Antikoagulantien während oder nach einer thrombolytischen Be- handlung ist besonders blutungsgefährdend und erfordert sorgfältige Kontrollen der genannten Laborwerte. Nach Marder und Sherry (6) ist ei- ne Rethrombosierung relativ selten bei den pro- trahiert wirkenden Präparationen von Streptoki- nase, Urokinase, APSAC, wohl aber bei den Rekombinanten von t-PA.
Überraschenderweise wird die Zahl ernst- hafter allergischer Reaktionen durch das Anti- gen Streptokinase, das heißt bei SK sowie bei APSAC mit 0,1 Prozent äußerst niedrig angege- ben (6). Wir haben, so lange wir thrombolyti- sche Behandlungen durchführten, immer 100 mg eines sofort wirksamen Hydrokortisons (zum Beispiel Hydrocortison Upjohn®) bereitgehal- ten und nie einen Zwischenfall gesehen. Da eine Zeitlang auch Kortikoide zur Behandlung des Herzinfarktes per se empfohlen wurden, also mindestens nicht schaden, bestehen keine Be- denken, vor einer thrombolytischen Therapie, vor allem in Bolusform und bei den genannten Antigenen, ein Kortikoid der eigenen Erfahrung intravenös vorzugeben.
3. Herzinfarkte
Während bei venösen Thrombosen unver- ändert die genannten Dosen und Behandlungen bis zu sieben Tagen gültig sind, kommt es beim Herzinfarkt auf Stunden an: Unter zwei bis drei Stunden (nach Schmerzbeginn) sind sie am aus- sichtsreichsten; sechs Stunden stellen wohl die obere Grenze für eine Rekanalisationschance dar. Hier stehen sich — abgesehen von den selte- nen Möglichkeiten einer sofortigen Operation — zwei Methoden gegenüber:
• Intrakoronare Gabe einer kleineren.
Menge eines Thrombolytikums, an das später ei- ne Ballondilatation nach Grüntzig angeschlos- sen werden kann.
• Sofortige systemische (intravenöse) Ap- plikation einer hohen Dosis eines Thrombolyti- kums.
Die zahlreichen Fragen zu diesem Thema können hier im Detail nicht behandelt werden, sondern es muß auf die Literatur verwiesen wer- den (zum Beispiel 6, 7, 8, 9), besonders auf die ausgedehnten randomisierten Studien TIMI A-104 (48) Dt. Ärztebl. 86, Heft 3, 19. Januar 1989
(10), GISSI (11), ISAM (12) und andere. Insge- samt ziehen Marder und Sherry (6) sowie andere den Schluß, daß bei rechtzeitiger Applikation die Gesamtletalität um etwa die Hälfte, das heißt von rund 30 Prozent auf rund 15 Prozent gesenkt wird. Zu einer Studie mit APSAC siehe auch 6.
Vergleicht man abschließend die intrakoro- nare Applikation mit der systemischen, so ste- hen zum Beispiel 20 000 bis 40 000 E SK mit ei- ner Reperfusionsrate um 75 Prozent und prakti- scher Vermeidung eines Blutungsrisikos der heute meist akzeptierten intravenösen Gabe von 1,5 Mio. SK/Stunde (mit einer Reperfusion von 50 bis 70 Prozent und den genannten Blutungsri- siken) gegenüber (6). Andererseits sind keines- falls alle Kliniken auf die koronare Katheterisie- rung und Angioplastie eingerichtet. Die systemi- sche Gabe von SK oder eines anderen der ge- nannten Thrombolytika müßte auch in mittleren Häusern möglich sein.
Die Überlebenschancen sind in jedem Fall und mit jeder Methodik um so größer, je früher thrombolytische Maßnahmen einsetzen. Nach sechs bis zwölf Stunden muß man mit irrepara- blen Myokardnekrosen rechnen.
Literatur
1. Gross, R.; W. Hartl, G. Kloss, G. Rahn: Thrombolyse durch Infusion hochgereinigter Streptokinase. Dtsch. Med. Wschr.
85 (1960)
2. Gross, R.; W. Hartl: Antistreptokinase und Streptokinase- Resistenz. Klin. Wschr. 40 (1963) 813
3. Gross, R.: Findings with labelled Streptokinase in vitro and in vivo. Proc. 9. Congr. Europ. Soc. Haemat. , Lissabon 1963 4. Pfeiffer, G. W.; F. Doerr, K. H. Brod: Zur Pharmakokinetik
von '311-markierter Streptokinase am MensChen. Klin. Wschr.
47 (1969) 482
5. Van de Loo, J.: Thrombolysetherapie des akuten Herzinfark- tes 1987: Das thrombolytisch-interventionelle Konzept. In: G.
Riecker (Edit.): Koronare Herzkrankheit, Berlin, Springer, 1988
6. Marder, V. J.; S. Sherry: Thrombolytic Therapy. New Engl.
J. Med. 318 (1988) 1512 u. 1585
7. Ross, A. M.; K. P. Rentrop (Leiter) u. a.: Thrombolyse — neue Wirksubstanzen und Konzepte. 60. Am. Heart Assoc., Ref., Therapiewoche international, 21. 3. 1988 ff.
8. Herrath, D. V. und W. Thimme (Edit.): Thrombolyt. Thera- pie mit einem Streptokinaseaktivator (APSAC) bei akutem Herzinfarkt. Arzneimittelbrief 22 (1988) 46
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New Engl. J. Med. 319 (1988) 925
10. Rao, A. K.; C. Pratt, A. Berke et al: Thrombolysis in myo- cardial infarction (TIMI) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 11 (1988) 1 und New Engl. J. Med. 312 (1985) 982
11. Gruppo italiano per le Studio nell' infarto miocardico (GISI):
Effectiveness of intravenous thrombolytic Tretment in acute myocardial infarction. Lancet I (1986) 141 und Lancet II (1987) 871
12. The ISAM-Study Group: A prospective trial of intravenous streptokinase in acute myocardial infarction. New Engl. J.
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Cardiol. 60 (1987) 371
14. Bode, C.; M. S. Runge, J. B. Newell, G. R. Matsueda, E.
Haber: Thrombolysis by a fibrin-specific antibody Fab'uroki- nase conugate. J. Mol. Cell Cardiol. 19 (1987) 335-341 15. Marx, B. E. et al.: Fibrinolyse bei akutem Myokardinfarkt.
Schweizer Med. Wschr. 118 (1988) 1753
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Rudolf Gross Herbert-Lewin-Straße 5
5000 Köln 41
Arbeit nach unkompliziertem Myokardinfarkt
Zur Einschätzung der Frage, ob eine Beschäftigungstherapie nach ei- nem unkomplizierten Myokardin- farkt die Zeit bis zur Rückkehr an den Arbeitsplatz verkürzen könnte, wurden randomisiert 201 männliche Angestellte im Alter von 49 ± 7 Jahren normaler Behandlung (n = 102) oder einer Beschäftigungsthe- rapie (n = 99) zugewiesen. Die Be- schäftigungstherapie bestand aus ei- nem symptombegrenzten Tretmüh- len-Test, der 23 ± 3 Tage nach ei- nem Myokardinfarkt begonnen wur- de, und in einer formalen Empfeh- lung an den Patienten sowie den be- handelnden Arzt, daß der Patient in- nerhalb der nächsten 14 Tage an den Arbeitsplatz zurückkehren solle.
Die Gruppen unterschieden sich we- der in Alter, medizinischem Status,
Begleiterkrankungen, Beschäfti- gungsart noch der Anzahl der Be- rufsjahre. Nach sechs Monaten ar- beiteten 92 Prozent der Patienten der Interventionsgruppe und 88 Pro- zent der Patienten mit normaler Be- handlung entweder halb- oder ganz- tags. Rückkehr zur ganztägigen Ar- beit erfolgte bei Patienten mit Be- schäftigungstherapie im Mittel nach 51 Tagen und bei normal behandel- ten Patienten nach 75 Tagen. Die 32prozentige Reduktion der Rekon- valeszenz-Periode bedeutete 2102 $ zusätzlich verdientes Gehalt pro be- schäftigtem Patienten in den sechs Monaten nach dem Myokardinfarkt.
In den sechs Monaten nach dem Myokardinfarkt traten bei 14 der Pa- tienten der Interventionsgruppe ein oder mehrere rezidivierende kardia-
le Zwischenfälle auf (ein Todesfall, ein Myokardinfarkt mit nichttödli- chem Ausgang, drei Gefäßplastiken sowie neun Koronaroperationen) und bei 13 Patienten mit normaler Behandlung (zwei Todesfälle, drei Myokardinfarkte mit nichttödlichem Ausgang, sechs Gefäßplastiken und sieben Koronaroperationen).
Die Autoren sind der Ansicht, daß die frühzeitige Rückkehr an den Arbeitsplatz von Myokardpatienten mit geringem Risiko bedeutende wirtschaftliche Vorteile bringt. Jhn
Dennis, C. et al.: Early Return to Work After Uncomplicated Myocardial Infarc- tion; Results of a Randomized Trial. JA- MA 260 (1988) 214-220.
Dr. Charles Dennis, Stanford Cardiac Re- habilitation Program, 730 Welch Rd., Suite B, Palo Alto, CA 94304, USA.
A-106 (50) Dt. Ärztebl. 86, Heft 3, 19. Januar 1989
