DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Ulrike Thies Chorea Huntington
Die präsymptomatische DNA-Diagnostik
ei der Chorea Hunting- ton handelt es sich um eine der häufigsten neu- ropsychiatrischen Er- krankungen, die ge- kennzeichnet ist durch schwere Per- sönlichkeitsveränderungen, Demenz und choreatische Bewegungsstörun- gen. Die Symptome der Erkrankung treten in der Regel im mittleren Le- bensalter auf (38 ± 11 Jahre). Eine Sonderform stellt die juvenile Cho- rea Huntington dar, die bereits im Kindesalter beginnen kann und ei- nen besonders schweren Verlauf hat.
Betroffene, aber auch deren An- gehörige, suchen Rat und Hilfe bei Arzten aus den unterschiedlichsten Fachgebieten, wie zum Beispiel bei Neurologen, Psychiatern, Geneti- kern, Internisten, Pädiatern und All- gemeinärzten. Eine präsymptomati- sche Diagnostik der Chorea Hun- tington war bis vor kurzem nicht möglich. Mit Hilfe molekulargeneti- scher Methoden kann jetzt bei einer Risikoperson der Genträgerstatus mit relativ hoher Wahrscheinlichkeit nachgewiesen oder ausgeschlossen werden.
Die Anwendung einer präsym- ptomatischen DNA-Diagnostik bei der Chorea Huntington wird als Mo- dell für andere, sich spät manifestie- rende, nicht therapeutisch beein- flußbare Erkrankungen angesehen.
Hinsichtlich einer solchen Diagno- stik gibt es zahlreiche ernstzuneh- mende Vorbehalte. Mit dem Ergeb- nis der DNA-Diagnostik können un- ter anderem psychologische und so- zioökonomische Probleme für den Probanden und seine Angehörigen verbunden sein. Trotzdem haben sich nach vorläufigen Erhebungen in einzelnen Bevölkerungen etwa 70 Prozent der Risikopersonen für eine solche Diagnostik ausgesprochen.
Fortschritte in der DNA-Analyse ermöglichen es, immer mehr erb- lich bedingte Erkrankungen prä- und postnatal zu diagnostizieren.
Mit Hilfe dieser Techniken ist erst- mals eine präsymptomatische Dia- gnostik bei der Chorea Hunting- ton, einer schweren neurodegene- rativen Erkrankung im Erwachse- nenalter, möglich geworden.
Dies sollte jedoch nur im Rahmen ei- nes bestimmten Testprotokolls erfol- gen, welches auch eine Vor- und Nachtestbetreuung beinhaltet.
1. Genetische Aspekte der Chorea Huntington
Die Chorea Huntington folgt ei- nem autosomal dominanten Erb- gang. Jedes Kind eines betroffenen Elternteils hat ein Risiko von 50 Pro- zent, das mutierte Gen zu erben. Al- le Genträger werden erkranken, wenn sie alt genug werden. Die Aus- prägung der Erkrankung kann je- doch sehr unterschiedlich sein. Er- krankungsbeginn, Krankheitsverlauf sowie ein geschlechtsabhängiger el- terlicher Einfluß, der besonders bei der juvenilen Chorea Huntington zum Tragen kommt, sind durch noch nicht näher definierte Modifikatio- nen der Genwirkung selbst bedingt.
2. Molekulargenetische Grundlagen
der Chorea Huntington
Der Basisdefekt, der der Chorea Huntington zugrunde liegt, ist bis- lang unbekannt Trotz dieser
Schwierigkeit wurden große An- strengungen unternommen, das Gen zu charakterisieren, nicht auf der Grundlage seines metabolischen De- fektes, sondern auf der Basis seiner physikalischen Lokalisation auf ei- nem Chromosom. Der erste mit dem Chorea-Huntington-Gen eng gekop- pelte polymorphe Marker wurde 1983 von Gusella und Mitarbeitern beschrieben. Heute stehen für eine Untersuchung eine Vielzahl weite- rer, noch enger gekoppelter Marker als Gensonden zur Verfügung, die in der Mehrzahl der Familien eine DNA-Diagnostik zulassen.
Das Gen für die Chorea Hun- tington wurde nahe dem Telomer des kurzen Arms des Chromosoms 4 lokalisiert. Da das Gen beziehungs- weise seine DNA-Sequenz noch nicht bekannt ist, muß man sich bei der Diagnostik der indirekten Genotypanalyse bedienen. Hierbei werden radioaktiv markierte DNA- Sonden verwendet, die zu in der Nä- he des Chorea-Huntington-Gens ge- legenen DNA-Sequenzen komple- mentär sind und sich deshalb mit ih- nen verbinden können. Mit Hilfe dieser Sonden können Restriktions- fragmentlängen-Polymorphismen, sogenannte RFLPs, nachgewiesen werden, mit denen eine Markierung der beiden Chromosomen Nr. 4 er- folgen kann. Wenn das Chromosom Nr. 4, welches das mutierte Gen für die Chorea Huntington trägt, sich an dieser Stelle von dem homologen Chromosom erkennbar unterschei- det, kann man mit Hilfe einer sol- chen Sonde Träger des Chorea-Hun- tington-Gens schon vor Ausbruch der Krankheit identifizieren. Über
Institut für Humangenetik (Direktor: Pro- fessor Dr. med. Wolfgang Engel) der Ge- org-August-Universität Göttingen
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Abbildung 2: Präsymptomatische DNA-Analyse in einer Familie mit Chorea Huntington. Der Vater und ein Nachkomme sind bereits an der Chorea Huntington verstorben, so daß für die Untersuchung lediglich die Mutter, ein Betroffener und zwei weitere Geschwister zur Verfü- gung stehen. Die DNA-Analyse erfolgte mit dem enggekoppelten DNA-Marker D4S95. Das Restriktionsenzym TaqI erkennt den RFLP 2.3 kb (` Allel 1) und 1.7 kb Allel 2). Der Be- troffene hat das Allel 2 von seiner Mutter geerbt, die für das Allel 2 homozygot ist und das Al- le! 1 von seinem erkrankten Vater. Hieraus ergibt sich für diese Familie eine Segregation des mutierten Gens mit dem Allel 1. Da der Proband (hier durch Pfeil gekennzeichnet) das nicht mutierte Allel 2 von seinem Vater geerbt hat, kann er mit großer Wahrscheinlichkeit als Anlageträger ausgeschlossen werden. Uber dem Stammbaum ist die Autoradiographie des D4S95/Taq-I-Polymorphismus mit den beiden Markerallelen dargestellt.
p8 G8 RB1.6 674 C4H 731 281 D5 2R3
cen D4S62 D4S10 D4S81 D4S95 D4S43 D4S98 D4S133 D4S90 D4S141 tel
6cM 4cM 0 — 1,5 cM
CH Gen?
Abbildung 1: Vorläufige Anordnung des Chorea Huntington-Gens und einiger enggekoppel- ter DNA-Marker auf der telomeren Region des kurzen Arms des Chromosoms 4
den Nachweis der Vererbung der RFLPs innerhalb einer Familie mit Chorea Huntington kann die Wahr- scheinlichkeit angegeben werden, mit der eine Risikoperson das Chro- mosom 4 mit dem Chorea-Hunting- ton-Gen geerbt hat. Gen und DNA- Sonde können durch Rekombina- tionsereignisse voneinander getrennt werden, deshalb sollten DNA-Sonde und Gen möglichst eng benachbart sein. Die diagnostische Sicherheit nimmt auch zu, wenn das Gen von zwei DNA-Sonden flankiert wird.
Zur Zeit stehen für die Diagnostik jedoch nur Sonden zur Verfügung, die alle centromerseits lokalisiert sind (Abbildung 1).
3. Indirekter Nachweis des
Chorea-Huntington-Gens
Für die DNA-Diagnostik stehen grundsätzlich zwei Methoden zur Wahl. Ist das Gen selbst bekannt, so wird die direkte Genotypanalyse ange- wendet. Die Mutation im Gen kann auf DNA-Ebene beim Patienten di- rekt nachgewiesen werden. Es wird nur die DNA einer Kontrollperson und des Probanden benötigt.
Erkrankungen, bei denen die Genmutation noch nicht bekannt ist, wie das bei der Chorea Huntington der Fall ist, können nur durch die in- direkte Genotypanalyse diagnostiziert werden. Hierbei handelt es sich im- mer um eine Familienuntersuchung.
Durch den Vergleich von RFLPs von eng gekoppelten DNA-Sonden des Chorea-Huntington-Gens bei gesun- den und kranken Personen wird das mutierte Gen markiert (Abbildung 2). Die derzeit zur Verfügung ste-
henden DNA-Sonden lassen in zirka 80 Prozent der Chorea-Huntington- Familien eine DNA-Diagnostik zu.
Der Rest der Familien ist nicht „in- formativ", etwa weil die Patienten für alle diese RFLPs reinerbig (ho- mozygot) sind. Die Rekombinations- frequenz beträgt zirka zwei Prozent, welches einer zweiprozentigen Irr- tumswahrscheinlichkeit entspricht.
Bei zirka 20 Prozent aller Fami- lien, die eine DNA-Diagnostik in Anspruch nehmen wollen, kann auf- grund von Nicht-Informativität, zum
Beispiel, weil von für die Diagnostik besonders wichtigen Familienmit- gliedern keine DNA zur Verfügung steht, kein Ergebnis erreicht werden.
Ein Drei-Generationen-Stammbaum mit noch lebenden betroffenen Großeltern und Eltern liegt in den allerwenigsten Familien vor.
DNA ist in allen kernhaltigen Körperzellen vorhanden; man ge- winnt sie am einfachsten aus Leuko- zyten. Um noch mehr Familien eine DNA-Diagnostik zu ermöglichen, ist deshalb die Asservierung von ED-
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FÜR SIE REFERIERT
TA-Blutproben oder DNA-Proben älterer Personen oder von Chorea- Huntington-Patienten wünschens- wert.
Da mit der indirekten Genotyp- analyse nicht das Chorea-Hunting- ton-Gen selbst identifiziert werden kann, ist eine neurologisch-psychia- trische Absicherung einer Chorea Huntington bei einem Erkrankten er- forderlich. Es wurde festgestellt, daß bei 15 Prozent aller Patienten, für die ursprünglich die Diagnose Chorea Huntington gestellt worden war, bei weiterführenden klinischen Untersu- chungen eine ganz andere neurolo- gisch-psychiatrische Diagnose zutraf.
4. Probleme bei der präsymptomatischen DNA-Diagnostik
Bei der Chorea Huntington han- delt es sich um eine nicht-therapier- bare Erkrankung. Die präsymptoma- tische DNA-Diagnostik konfrontiert eine gesunde Risikoperson mit der Tatsache, Genträger zu sein und im Laufe des Lebens an einer Chorea Huntington zu erkranken. Daraus können sich schwerwiegende Proble- me für den Probanden und seine Fa- milie ergeben. Die Internationale Huntington-Gesellschaft (Interna- tional Huntington Association; IHA) hat deshalb Empfehlungen vorge- legt, die bei der präsymptomatischen DNA-Diagnostik berücksichtigt wer- den sollen. Die präsymptomatische DNA-Diagnostik sollte aus den ge- nannten Gründen nur im Rahmen einer psychotherapeutischen Vor- und Nachtestbetreuung erfolgen und essentielle Punkte wie freiwillige Teilnahme, Mindestalter von 18 Jah- ren, Verzicht auf aktive Aufklärung und Beratung von bislang nicht über die Chorea Huntington informierten Personen sowie eine Sicherung des Datenschutzes beinhalten.
5. Die pränatale Diagnostik
bei Chorea Huntington
Auch hierzu sind die Meinungen kontrovers. Die präsymptomatische und pränatale DNA-Diagnostik bei
Chorea Huntington stellt keine Krankheitsprävention dar, sondern ist eine prädiktive Maßnahme. Zu- dem ist anzuführen, daß es sich bei der Chorea Huntington, mit Ausnah- me der jugendlichen Chorea Hun- tington, um eine Erkrankung des Er- wachsenenalters handelt. Ein Fet, der heute als Anlageträger diagnosti- ziert wird, kann möglicherweise mehrere Jahrzehnte später, bei Aus- bruch der Erkrankung, einer kurati- ven Behandlung zugeführt werden, falls bis dahin eine solche gefunden wird. Demgegenüber steht, daß viele Risikopersonen bislang freiwillig auf Kinder verzichtet haben, weil sie als mögliche Genträger diese Erkran- kung nicht an ihre Kinder weiterge- ben wollen. Hauptmotive, eine prä- symptomatische DNA-Diagnostik in Anspruch zu nehmen, stellen die Fa- milienplanung und die Sorge um die Kinder dar.
Ob eine Familie eine vorgeburt- liche Diagnostik und gegebenenfalls eine Interruptio in Anspruch nimmt, ist eine individuelle Entscheidung der Ratsuchenden, nachdem eine eingehende Beratung erfolgt ist, die objektiv alle Fakten beleuchten muß.
Die pränatale Diagnostik kann wie bei anderen molekulargenetisch diagnostizierbaren Erkrankungen in der 9. bis 11. Schwangerschaftswoche aus Chorionzottenmaterial erfolgen.
Aus diesem Chorionzottenmaterial wird die DNA präpariert und steht für die molekulargenetischen Unter- suchungen zur Verfügung. Die Prä- nataldiagnostik sollte jedoch nur bei bereits abgeschlossener DNA-Dia- gnostik in der entsprechenden Fami- lie und nach einem ausführlichen Beratungsgespräch erfolgen, um auch eine individuelle Entscheidung der Eltern zu ermöglichen.
Das Literaturverzeichnis befindet sich im Sonderdruck, anzufordem über die Ver- fasserin.
Ebenfalls bei der Verfasserin angefordert werden kann das Informationsblatt über die präsymptomatische DNA-Diagnostik bei der Chorea Huntington.
Anschrift der Verfasserin:
Dr. med. Ulrike Thies Institut für Humangenetik der Universität Göttingen
Großlerstraße 12d • 3400 Göttingen
KEIK-Risiko für
Hyperinsulinämiker
Die Autoren untersuchten die Relation des Insulin-Serum-Spiegels zum Lipid-Plasma-Spiegel und zum Blutdruck in zwei Gruppen aus 247 gesunden Personen mit Normoten- sion und Normalgewichtigkeit mit normaler Glukose-Toleranz. Eine Gruppe von 32 Personen wurde als Hyperinsulinämie-Gruppe (Insulin- Serum > 2 SD über dem Mittel) de- finiert und dann verglichen mit 32 Personen mit normalen Insulinwer- ten (Insulin-Serum innerhalb 1 SD vom Mittel) hinsichtlich Alter (Mit- tel 39 Jahren), Geschlecht (22 Män- ner und zehn Frauen) und Körperge- wicht-Index (24,7). Die zwei Grup- pen wiesen ähnliche Parameter für Rauchen, Alkoholkonsum und kör- perliche Bewegung auf.
Die Werte für den Plasma-Glu- kose-Spiegel waren in der Hyperin- sulinämie-Gruppe nach oraler Glu- kose-Belastung signifikant höher (P < 0,05). Weiterhin lagen die mitt- leren (± SEM) Nüchtern-Triglyze- rid-Spiegel bei Personen mit Hyper- insulinämie signifikant höher (1,73
± 0,2 gegenüber 1,24 ± 0,1 mmo1/1), und die Werte für das HDL-Chole- sterin waren niedriger (1,21 ± 0,06 gegenüber 1,43 ± 0,06 mmo1/1) als bei Personen mit normalen Insulin- werten. Die Werte für den systoli- schen (126 gegenüber 119 mm Hg; P
< 0,05) sowie für den diastolischen (85 gegenüber 78 mm Hg; P < 0,01) Blutdruck waren in der Gruppe mit Hyperinsulinämie signifikant erhöht.
So kommen die Autoren zu der Schlußfolgerung, daß gesunde Perso- nen mit einer Hyperinsulinämie und normaler Glukose-Toleranz ein er- höhtes Risiko für koronare Herzer- krankungen haben verglichen mit ei- ner gut verglichenen Gruppe gesun- der Personen mit normalem Insulin- Spiegel. Lng
Zavaroni, I. et al: Risk Factors for Coro- nary Artery Disease in Healthy Persons with Hyperinsulinemia and Normal Glu- cose Tolerance, The New England Journal of Medicine, Vol. 320, No. 11 (1989) 702-706
Dr. I. Zavaroni, Istituto di Clinica Medica, Generale e Terapia Medica, Via A. Gram- sci, 14, 43100 Parma, Italien
A-558 (50) Dt. Ärztebl. 87, Heft 8, 22. Februar 1990
