Diplomarbeit
eingereicht von Jakob Siegfried Ruff
Malaria: Aktuelle Pharmakologische Therapie, Prophylaxe und Impfstoffe
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt am
Lehrstuhl für Pharmakologie
unter der Anleitung von
Ao. Univ.-Prof. Dr. med. univ. Ulrike Holzer
Bonn, 24.01.2022
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe.
Bonn, am 24.01.2022 Jakob Ruff eh
Danksagungen
An dieser Stelle möchte ich mich bei allen bedanken, die mich beim Erstellen dieser Diplomarbeit begleitet haben.
Ein besonderer Dank gilt meiner Diplomarbeitsbetreuerin, Frau ao. Univ. Prof. Ulrike Holzer, die mich bei der Entstehung und Verfassung dieser Arbeit unterstützt hat.
Abschließend möchte ich mich bei meinen Eltern, meiner Schwester und meiner Freundin Jessie bedanken, welche mich über die gesamte Zeit dieser Diplomarbeit begleitet, motiviert und unterstützt haben.
Inhaltsverzeichnis
Danksagungen ... ii
Glossar und Abkürzungen ... v
Abbildungsverzeichnis ... vii
Tabellenverzeichnis ... viii
Zusammenfassung ... ix
Abstract ... x
1 Einleitung ... 11
1.1 Epidemiologie ... 11
1.2 Infektionsweg ... 12
1.3 Lebenszyklus ... 13
1.4 Plasmodien ... 14
1.4.1 Plasmodium falciparum ... 15
1.4.2 Plasmodium vivax ... 15
1.4.3 Plasmodium ovale ... 16
1.4.4 Plasmodium malariae ... 17
1.4.5 Plasmodium knowlesi ... 17
1.5 Klinische Manifestation ... 18
1.5.1 Unkomplizierte Malaria ... 18
1.5.2 Komplizierte Malaria ... 19
1.5.3 Rezidivierende Infektionen... 21
1.5.4 Pathophysiologie ... 21
1.5.5 Organspezifische Manifestation ... 22
1.6 Diagnostik ... 25
1.6.1 Lichtmikroskopie ... 26
1.6.2 Schnelltests: Rapid diagnostic tests ... 28
1.6.3 Molekulare Test ... 29
2 Material und Methoden ... 30
3 Ergebnisse ... 32
3.1 Therapie ... 32
3.2 Medikamente ... 32
3.2.1 Chinolin Derivate ... 32
3.2.2 Folsäureantagonisten ... 40
3.2.3 Antibiotika ... 43
3.2.5 Medikamente in der Forschung ... 47
3.3 Prävention ... 49
3.3.1 Expositionsprophylaxe ... 49
3.3.2 Repellents ... 50
3.3.3 Chemoprophylaxe ... 51
3.3.4 Vektorkontrolle ... 51
3.4 Impfstoffe ... 51
3.4.1 Präerythrozytäre Impfstoffe ... 53
3.4.2 Erythrozytäre Impfstoffe ... 58
3.4.3 Transmissionsblockierende Impfstoffe... 59
3.4.4 Multistadiumimpfstoffe ... 60
3.4.5 Plazentaimpfstoffe ... 60
3.4.6 DNA- und RNA-Impfstoffe ... 60
4 Diskussion ... 61
4.1 Prophylaxe ... 61
4.2 Medikamente ... 62
4.3 Impfstoffe ... 63
4.4 Limitationen ... 65
5 Conclusio ... 65
6 Literatur ...Fehler! Textmarke nicht definiert. 7 Anhang ... 77
7.1 Anhang A ... 77
7.2 Anhang B ... 79
Glossar und Abkürzungen
ACT Artemisin-based combination Therapy AMA1 Apical membrane antigen 1
ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome BioUD 2-undecanone
BSV Erythrozytäre Impfstoffe (Blood Stage Vaccines) CDC Centers for Disease Control and Prevention ChAd63 Chimpanzee Adenovirus 63
CSA Chondroitinsulfat A CSF Cerebrospinale Flüssigkeit CSP Circumsporozoiten-Protein CYP Cytochrome P
DEET Diethyltoluamid/N,N-diethyl-3-methylbenzamide DHA Dihydroartemisin
DHFR Dihydrofolat-Reduktase DHODH Dihydroorotat-Dehydrogenase DHPS Dihydropteroat-Synthase
DIC Disseminated intravascular coagualtion DNA Deoxyribonucleic acid
EBA-175 Erythrocyte binding antigen 175 FDA Food and Drug Administration FPPIX Ferriprotoporphyrin IX
FQ Ferroquin
G6PD Glukose-6-Phosphatdehydrogenase GPI Glukosephosphat-Isomerase GSK GlaxoSmithKline
HBsAg Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Hepatitis-B-surface-Antigen) HIV Humane-Immundefizienz-Virus
HRP2 Histidine-rich protein 2
HS-RDT Highly sensitive rapid diagnostic tests IgG Immunglobulin-G
IR3535 Ethylbutylacetylaminopropionat LDMI Low density malaria infections
ME-TRAP Multiple epitope thrombospondin-related protein MHC Major Histocompatibility Complex
MMCV Multi-Stage Malaria Vaccine Consortium mRNA Messenger ribonucleic acid
MRT Magnetresonanztomographie MVA Modified vaccinia Ankara MSP Merozoite surface antigens
NADH Nikotinamid-Adenin-Dinucleotid-Hydrid NHPs Non-human Primates
PAMVAC Pregnancy Associated Malaria Vaccine PCR Polymerase Chain Reaction
PEV Präerythrozytäre Impfstoffe (Pre-Erythrocytic Vaccines) PfATP4 Plasmodium falciparum P-type ATPase
PfEMP1 P. falciparum Erythrozyten-Membranprotein 1
PfRH5 P. falciparum Retikulozyten-bindende Protein-Homolog 5 PfSPZ Plasmodium falciparum sporozoites
pLDH Plasmodium lactate dehydrogenase PMD P-menthane-3,8-diol
PMNS Postmalaria Neurological Syndrome PvRBP P. vivax Retikulozyten-bindende Protein RDTs Rapid diagnostic tests
RNA Ribonucleic acid RON2 Rhoptry neck protein 2
SNPs Single nucleotid polymorphism SP Sulfadoxin-Pyrimethamin TBV Transmission blocking vaccines VAR2CSA Variant surface antigen 2-CSA-Protein WHO World Health Organisation
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Malariaausbreitung weltweit...Seite 12 Abbildung 2: Lebenszyklus der Plasmodien ...Seite 14 Abbildung 3: Chinolin...Seite 32 Abbildung 4: 4-Aminochinoline...Seite 33 Abbildung 5: Chloroquin...Seite 33 Abbildung 6: Amodiaquin...Seite 34 Abbildung 7: Piperaquin...Seite 35 Abbildung 8: Mefloquin...Seite 36 Abbildung 9: Chinin...Seite 37 Abbildung 10: 8-Aminochinoline...Seite 38 Abbildung 11: Primaquin...Seite 38 Abbildung 12: Tafenoquin...Seite 40 Abbildung 13: Sulfadoxin...Seite 41 Abbildung 14: Pyrimethamin...Seite 41 Abbildung 15: Atovaquon...Seite 42 Abbildung 16: Proguanil...Seite 42 Abbildung 17: Allgemeine Struktur von Tetracyclinen...Seite 43 Abbildung 18: Chlindamycin...Seite 44 Abbildung 19: Artemisinin...Seite 45 Abbildung 20: Artemether...Seite 46 Abbildung 21: Lumefantrin...Seite 46 Abbildung 22: Artesunat...Seite 47
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Studienfindung...Seite 31
Zusammenfassung
Malaria ist eine der häufigsten parasitären Infektionskrankheiten in den tropischen Regionen weltweit. 2019 erkrankten 229 Millionen und 409 000 Menschen verstarben an der Infektion.
Die Erreger der Malaria sind die Plasmodien. Sie werden durch die Anopheles Mücke auf den Menschen übertragen, wo sie sich weiterentwickeln und zu einer Vielzahl an Symptomen führen können. Für eine erfolgreiche Behandlung ist die richtige Diagnostik von entscheidender Bedeutung. Die therapeutischen Ansätze sind vielseitig. Ziel dieser Arbeit ist es, den aktuellen Forschungsstand der medikamentösen Therapie und Impfprophylaxe in Bezug auf die Malariaerkrankung darzustellen. Für diese Arbeit wurde anhand von pharmakologischer und mikrobiologischer Literatur sowie Online-Datenbanken eine Literaturrecherche durchgeführt. Trotz zahlreicher Medikamente, die die Plasmodien bekämpfen, ist die Prophylaxe weiterhin der wichtigste Infektionsschutz. Um das Risiko einer Infektion und eines schweren Verlaufs zu reduzieren, werden neue Medikamente und Impfstoffe entwickelt. Ausgewählte, sich in Entwicklung befindliche Impfstoffe, wurden in Bezug auf ihre Effektivität verglichen und bewertet. Der Impfstoff RTS,S/AS01 wurde als ausreichend effektiv und sicher bewertet, um von der WHO als Impfprophylaxe empfohlen zu werden. R21/Matrix-M, ein sich in der Entwicklung befindender Impfstoff zeigt ebenfalls erste vielversprechende Ergebnisse, die durch weitere Studien bestätigt werden müssen.
Aktuell gibt es jedoch keinen Impfstoff, der eine ausreichende Effektivität aufweist, um einen flächendeckenden Schutz bieten zu können. Ob Impfstoffe zukünftig in der Bekämpfung der Malaria eine wesentliche Rolle spielen werden, kann zum derzeitigen Stand noch nicht abgeschätzt werden.
Abstract
Malaria is one of the most common parasitic infectious diseases in tropical regions worldwide. In 2019, 229 million people became ill and 409 000 people died from the infection. The cause of malaria are the plasmodia. They are transmitted to humans by the Anopheles mosquito, where they can develop and lead to a variety of symptoms. Proper diagnosis is critical for successful treatment. The aim of this thesis was to present the current state of research on drug therapy and vaccine prophylaxis in relation to malaria disease. For this work, a literature search was conducted using pharmacological and microbiological literature, as well as online databases. In addition, recent studies on different vaccines were selected and compared according to exclusion criteria. Despite numerous drugs that target plasmodia, prophylaxis is currently the most important protection against infection. New therapies and vaccines are being developed to reduce the risk of infection and severe malaria.
Vaccines were compared and evaluated in terms of their effectiveness. It was found that there is currently no vaccine that offers sufficiently high effectiveness to eliminate malaria.
Nevertheless, the vaccine RTS,S/AS01 is considered sufficiently effective and safe to be recommended by WHO as prophylaxis. R21/Matrix-M, a vaccine under development, shows promising results that need to be confirmed by future studies. What role vaccines will play in malaria control needs to be further investigated.
1 Einleitung
Malaria ist eine schwere und manchmal tödlich verlaufende Tropenkrankheit. Der Name „Malaria“ leitet sich aus dem italienischen „mal aria“ für „schlechte Luft" und von der Vorstellung ab, dass Luft in Sumpfgebieten krank macht. Heute weiß man, dass die Erkrankung durch die Übertragung von Plasmodien beim Stich der Anopheles Mücke verursacht wird (1, 2).
Mit über 200 Millionen Fällen ist Malaria eine der häufigsten Infektionserkrankungen der Welt. 2019 war fast die Hälfte der Weltbevölkerung durch Malaria bedroht. Besonders Säuglinge, Kinder unter 5 Jahren, schwangere Frauen und Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)/AIDS-Patient*innen sind einem erhöhten Risiko für schwere Verläufe ausgesetzt. In den betroffenen Regionen sind die medizinischen und ökonomischen Auswirkungen gravierend, weshalb die Bekämpfung der Malaria eine internationale Aufgabe geworden ist.
Zurzeit ist die Vektorkontrolle die wichtigste Strategie zur Prävention der Malaria. Durch sich neu bildende Resistenzen gegen die gängigen Therapien wird die Entwicklung neuer Medikamente und eine effektivere Prophylaxe immer bedeutender. Besondere Hoffnung liegt auf der Entwicklung von Impfstoffen. Durch die ersten erfolgversprechenden Studienergebnisse des RTS,S/AS01 Impfstoffes hat die Vakzinforschung in diesem Bereich neue Aufmerksamkeit bekommen (1).
Diese Arbeit gibt einen Überblick über den Wissensstand zur Malaria, die derzeitigen Therapiemöglichkeiten und einen Ausblick auf neue Therapieansätze und Impfungen.
1.1 Epidemiologie
Malaria ist eine Infektionskrankheit, die weltweit, außer in Australien, in tropischen und subtropischen Regionen endemisch ist. Etwa 40 % der Weltbevölkerung lebt in Malaria- Endemiegebieten. Im Jahr 2019 gab es annähernd 229 Millionen Malariafälle weltweit. Die geschätzte Zahl der Malariatodesfälle lag 2019 bei 409 000. Kinder unter fünf Jahren sind am stärksten gefährdet. 2019 machten sie 67 % (274 000) aller Malariatoten weltweit aus.
Afrika weist weltweit mit 94 % den größten Anteil an Malariainfektionen auf. Im Jahr 2019 wurden dort 215 Millionen Malariafälle registriert und 386 000 Menschen verstarben an der Malaria. Nach Afrika verzeichnen Südostasien mit 3,4 % und die östliche Mittelmeerregion mit 2,1 % die meisten Malariafälle. Seit dem Jahr 2000 ist aufgrund intensiver präventiver
Maßnahmen die Malariafallinzidenz in Afrika von 363 auf 225 (2019) Fälle pro 1000 Einwohner gesunken (1).
Es sind fünf relevante humanpathogene Malariaerreger bekannt. Der Großteil der Malariainfektionen weltweit wird durch Plasmodium (P.) falciparum verursacht. Im Jahr 2018 wurden 99,7 % der Fälle auf dem afrikanischen Kontinent durch P. falciparum ausgelöst. P. vivax ist mit 75 % der vorherrschende Parasit in Nord- und Südamerika.
Außerhalb von Endemiegebieten kommt die Malaria nur im Rahmen von Reiserückkehrer*innen und der sogenannten „Flughafenmalaria“ vor. 2016 wurden in Österreich 82 Fälle gemeldet (1, 3, 4).
Abbildung 1
Diese Abbildung zeigt die Malariaausbreitung weltweit im Jahr 2020 (Quelle Centers for Disease Control and Prevention (CDC), siehe Anhang A) (5).
1.2 Infektionsweg
Plasmodien werden hauptsächlich durch den Stich einer blutsaugenden weiblichen Stechmücke der Gattung Anopheles übertragen. Die Plasmodien gelangen über den Speichel der Stechmücke in den menschlichen Blutkreislauf. Weitere Übertragungswege sind
Bluttransfusionen, Nadelstichverletzungen, gemeinsamer Gebrauch infektiöser Spritzen, mehrmaliger Gebrauch von Infusionssystemen, sowie eine diaplazentare Übertragung.
Malaria kann durch verschiedene Plasmodienarten ausgelöst werden. Sie unterscheiden sich neben ihrer Epidemiologie auch in ihrem Lebenszyklus. Der Lebenszyklus der Plasmodien hat Einfluss auf den klinischen Verlauf, die Therapie sowie die Prophylaxe der Malaria. Im Folgenden wird der Lebenszyklus bzw. der Infektionsweg beschrieben (3).
1.3 Lebenszyklus
Der Lebenszyklus des Malariaparasiten involviert zwei verschiedene Wirte.
Während der Blutmahlzeit der Anophelesmücke gelangen Sporozoiten in die menschliche Blutbahn. In der präerythrozytären Phase gelangen die Sporozoiten über die Blutbahn in die Hepatozyten, wo sie sich teilen und zu Gewebsschizonten entwickeln. Innerhalb der Schizonten reifen nun Merozoiten heran. Bei den Plasmodienarten P. vivax und P. ovale entwickeln sich nur ein Teil der Schizonten zu reifen Formen mit Merozoiten. Die anderen Schizonten entwickeln sich zu Hypnozoiten, die für Monate oder Jahre als einzellige Form in einer Ruhephase in den Leberzellen verbleiben können. Die Hypnozoiten reifen später durch Stimulation, wie Stress, zu Merozoiten haltigen Schizonten heran und können so einen Rückfall verursachen. Die entwickelten Schizonten gelangen nun in die Blutbahn. Nach der ungeschlechtlichen Zellteilung, der Schizogonie, schnüren die Schizonten Merosome ab, aus denen in der Blutbahn Merozoiten freigesetzt werden. In dieser Phase tritt das für Malaria typische Fieber auf. Während dieser erythrozytären Phase infizieren die Merozoiten Erythrozyten und reifen innerhalb einer Vakuole über ein Ringstadium von unreifen, zu reifen Trophozoiten und schließlich zu erythrozytären Schizonten heran. Beim Untergang der Erythrozyten werden die im Schizonten vorhandenen Merozoiten freigesetzt und können so erneut Erythrozyten befallen (3).
Ein kleiner Teil der Merozoiten differenziert sich zudem durch die Gamogonie (geschlechtliche Fortpflanzung) zur geschlechtlichen Form, den Gametozyten. Die hierbei entstehenden Makrogametozyten (weibliche Form) und Mikrogametozyten (männliche Form) können bei der nächsten Blutmahlzeit durch die weibliche Anopheles Mücke aufgenommen werden (2).
Der Entwicklungszyklus setzt sich innerhalb des Magens der Anopheles Mücke fort. Dort penetrieren die Mikrogametozyten die Makrogametozyten und bilden so die Zygoten. Die Zygoten entwickeln sich zu Ookineten, indem sie sich verlängern und beweglich werden.
Die Ookineten dringen in die Darmwand ein, wo sie sich zu Oocysten entwickeln. Die Oocysten wachsen weiter bis sie schließlich rupturierten. Dabei werden Sporozoiten freigesetzt, welche in die Speicheldrüsen der Anopheles Mücke gelangen. Diese können nun bei der nächsten Blutmahlzeit auf den Menschen übertragen werden (2, 3).
Abbildung 2
Lebenszyklus der Plasmodien
Aus der MSD Manual Ausgabe für medizinische Fachkreise (in den USA und Kanada als Merck Manual und in anderen Ländern als MSD Manual bekannt), bearbeitet von Robert Porter. Copyright (2021) von Merck Sharp & Dohme Corp., einer Tochtergesellschaft von Merck & Co, Inc., Kenilworth, NJ, USA (Genehmigung siehe Anhang B) (6).
1.4 Plasmodien
Plasmodien gehören zur Ordnung der Haemosporidia, welche zum Stamm der Sporozoen (Apicomplexa) gezählt werden. Sie können auf allen Kontinenten, mit Ausnahme
Plasmodienarten bekannt, wobei nur die wenigsten als humanpathogen gelten. Mögliche Wirte sind zudem andere Säugetiere, Vögel und Reptilien. Die weibliche Anopheles Mücke dient als Vektor (5, 7–9).
Im Folgenden werden die verschiedenen humanpathogenen Plasmodien beschrieben.
1.4.1 Plasmodium falciparum
P. falciparum ist der häufigste Auslöser der Malaria. 2018 war P. falciparum für 99,8 % der Malariafälle in Afrika, 50 % der Fälle in Südostasien, 71 % im Mittelmeerraum und 65 % im West Pazifik verantwortlich. Eine Malariainfektion durch P. falciparum wird auch als Malaria tropica bezeichnet. Sie ist die gefährlichste Form der Malaria und verantwortlich für mehr als 90 % aller malariabedingten Todesfälle. Damit ist P. falciparum eine der größten Bedrohungen der öffentlichen Gesundheit auf globaler Ebene (1).
Malaria tropica präsentiert sich mit unregelmäßigen Fieberschüben ohne erkennbaren Rhythmus und häufigen komplizierten Verläufen. Die Inkubationszeit beträgt 7-30 Tage.
Die Parasiten können bis zu sechs Monate im Organismus verbleiben, wobei die meisten Symptome in endemischen Gebieten im ersten oder zweiten Monat nach Exposition auftreten (10).
Kennzeichnend für P. falciparum ist eine sehr hohe Parasitämie mit einem erythrozytären Befall von bis zu 20 %. Die besondere Pathogenität von P. falciparum ergibt sich aus der Sequestration. P. falciparum verändert die Oberfläche der infizierten Erythrozyten, wodurch sie an das Endothel und die Thrombozyten binden können. Der Parasit erreicht diesen zytoadhärenten Zustand durch das P. falciparum Erythrozyten-Membranprotein 1 (PfEMP1). Die Bindung führt zu einer nachfolgenden disseminierten Störung der Mikrozirkulation mit Mikroinfarkten, wodurch es zu einer Niereninsuffizienz, zerebralen Malaria, respiratorischen Insuffizienz und schweren Anämie kommen kann. Durch die Sequestration entzieht sich der Parasit der raschen Eliminierung der infizierten Erythrozyten in der Milz (11).
1.4.2 Plasmodium vivax
P. vivax ist der geografisch am weitesten verbreitete Malariaerreger. Man findet P.
vivax in südamerikanischen Ländern, in Asien und in seltenen Fällen auch in West- und Zentralafrika. Schätzungsweise 82 % der weltweiten P. vivax Fälle stammen aus den vier Ländern Indien, Pakistan, Äthiopien und dem Sudan (12).
P. vivax ist als Auslöser der Malaria tertiana bekannt. Diese äußert sich durch ein periodisches 3-Tage Fieber, welches alle 48 h auftritt. Die Inkubationszeit liegt zwischen 12 Tagen bis zu über einem Jahr. Der Verlauf der P. vivax Infektion ist in den meisten Fällen nicht lebensbedrohlich, jedoch mit einer stark ausgeprägten Symptomatik verbunden. Eine Besonderheit von P. vivax ist die Fähigkeit, Hypnozoiten in der Leber zu bilden. Durch dieses Leberstadium kann es auch nach mehreren Wochen und Jahren zu einem Rückfall kommen. Das Risiko eines Rezidivs liegt zwischen 5 - 80 % (3).
P. vivax infiziert fast ausschließlich Retikulozyten. Die Merozoiten bindet über das P. vivax Retikulozyten-bindende Protein (PvRBP) an einen noch unbekannten Oberflächenrezeptor der Retikulozyten. Eine weitere Besonderheit ist, dass P. vivax fast ausschließlich an Duffy- positive Retikulozyten bindet. Das Blutgruppen Duffy-Antigen dient P. vivax als Eintrittspforte in die Retikulozyten. Aus diesem Grund sind Duffy-negative Personen weniger empfänglich für diese Spezies (13).
1.4.3 Plasmodium ovale
P. ovale wurde nach der charakteristischen ovalen Morphologie mit gefransten Rändern der mit ihm infizierten Erythrozyten benannt. Aufgrund seiner morphologischen Ähnlichkeit mit P. vivax und seiner tertiären Fieberperiodizität kann es bei der mikroskopischen Analyse leicht mit P. vivax verwechselt werden. Das Hauptendemiegebiet liegt im tropischen Westafrika, südlich der Sahara, in Südostasien und in Ozeanien. P. ovale kommt auch auf den Philippinen, in Indonesien und Papua-Neuguinea vor, ist in diesen Gebieten jedoch relativ selten. Genau wie P. vivax löst P. ovale die Malaria tertiana aus und präsentiert sich typischerweise mit periodischen Fieberschüben, die alle 48 Stunden auftreten. Die Inkubationszeit beträgt 10-17 Tage (3, 14).
P. ovale wird in zwei genetische Typen unterteilt: P. ovale curtisi (klassischer Typ) und P. ovale wallikeri (Variantentyp). Die beiden Typen sind durch die Mikroskopie morphologisch nicht zu unterscheiden, zeigen jedoch in Bezug auf ihre Latenzzeit einen signifikanten Unterschied. Die Latenzzeit von P. ovale curtisi ist mit 85,7 Tagen doppelt so lang wie die von P. ovale wallikeri mit 40,6 Tagen. P. ovale wallikeri geht mit einer höheren Parasitämie einher, P. ovale curtisi verursacht schwerere klinische Symptome (15).
So wie P. vivax bildet P. ovale ruhende Leberstadien (Hypnozoiten), die Wochen, Monate oder Jahre nach der Erstinfektion reaktiviert werden können und wiederkehrende Infektionen verursachen können. In der Regel werden Retikulozyten durch P. ovale infiziert
1.4.4 Plasmodium malariae
P. malariae ist in Afrika südlich der Sahara, in weiten Teilen Südostasiens, in Indonesien und auf vielen Inseln des westlichen Pazifiks verbreitet (16).
P. malariae ist der Auslöser der Malaria quartana. Sie äußert sich durch ein periodisches Viertage-Fieber, das alle 72 h auftritt und von einer zweitägigen fieberfreien Phase unterbrochen wird. Aufgrund des sehr langsamen Vermehrungszyklus (> 72 Stunden) ist bei dieser Form eine lange Inkubationszeit von 18-50 Tagen möglich. Infolge kann es bei einer zu kurzen Therapiedauer zu persistierenden Infektionen oder vermehrten Rezidiven kommen (8, 17).
P. malariae ist einzigartig in seiner Fähigkeit, auch ohne Hypnozoiten noch Jahrzehnte nach der Exposition Erkrankungen zu verursachen. Die Parasiten persistieren über lange Zeiträume im Blutstadium, was eine mögliche Erklärung für die lange Latenzzeit sein könnte. Der genaue Pathomechanismus ist noch unbekannt (3).
Die Anzahl der Merozoiten, die bei jeder Schizonten-Ruptur produziert werden, ist geringer als bei den anderen Plasmodienarten, sodass die Parasitämie im Vergleich zu anderen Malariaarten insgesamt niedriger ist. Der lange Lebenszyklus führt zu einer robusten Immunreaktion. P. malariae wird oft als chronische Malaria angesehen, die Jahrzehnte andauern kann (18) .
1.4.5 Plasmodium knowlesi
Der erste Fall einer natürlich erworbenen P. knowlesi Infektion des Menschen wurde 1965 in Malaysia gemeldet. P. knowlesi ist ein Erreger der Affenmalaria. Die betroffenen Affenarten sind in Indien, Bhutan, Bangladesch und in Südostasien heimisch, wodurch sich die geographische Verteilung von P. knowlesi erklärt. Die meisten Fälle wurden in den östliche Staaten Malaysias, Sabah und Sarawak beschrieben. Der natürliche Wirt sind die Makakenaffen. Menschen infizieren sich meist im Wald und in Waldrandregionen, wodurch besonders Farmer und Plantagenarbeiter einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind. Infektionen mit P. knowlesi werden häufig mit P. malariae verwechselt, da sie in der Lichtmikroskopie nicht zu unterscheiden sind (19) .
Eine Infektion mit P. knowlesi, auch Malaria quotidiana (ital. „täglich“) genannt, äußert sich durch Fieberschübe, die alle 24 h auftreten. Im Gegensatz zu den anderen humanpathogenen Plasmodien handelt es sich um einen primär zoonotischen Parasiten. Die Inkubationszeit von P. knowlesi beträgt in der Regel 8-12 Tage (3-27 Tage) (20).
Weitere In-vitro-Arbeiten haben gezeigt, dass die Parasiten bevorzugt in Retikulozyten zu finden sind (21).
1.5 Klinische Manifestation
Eine Malariainfektion kann sich durch eine Vielzahl von Symptomen und in unterschiedlichen Schweregraden präsentieren. Der klinische Verlauf erstreckt sich von einer fehlenden Symptomatik über leichte Symptome und schweren Erkrankungen bis hin zum Tod. Malaria wird in einen unkomplizierten und einen komplizierten Verlauf eingeteilt (22).
Die Intensität einer Infektion hängt unter anderem vom Grad der Immunität des Infizierten ab. Mehrfachinfektionen in Endemiegebieten bewirken eine zeitlich begrenzte Semiimmunität, die schwere Erkrankungsverläufe verhindern kann. Personen, die noch nie einer Malariainfektion ausgesetzt waren, werden als non-immune Personen bezeichnet (3).
1.5.1 Unkomplizierte Malaria
Die unkomplizierte Malaria ist definiert als eine symptomatische Infektion durch nachgewiesene Plasmodien und die Abwesenheit von den für eine komplizierte Malaria definierten Symptomen (siehe unten) (22).
Fieber ist für die Malaria das führende Leitsymptom. Dieses kann je nach Plasmodiumspezies anders verlaufen. Fieberhafte Zyklen treten bei P. vivax und P. ovale jeden zweiten Tag und bei P. malariae jeden dritten Tag auf, bei P. falciparum ist dies unregelmäßiger. Mit Verbesserungen in Frühdiagnose und Behandlung wird dieser klassische Fieberverlauf jedoch immer seltener beobachten (10, 22, 23).
Die anfänglichen Symptome der Malaria sind unspezifisch und können sich durch Tachykardie, Tachypnoe, Schüttelfrost, Unwohlsein, Fatigue, Diaphorese, Cephalgie, Husten, Anorexie, Nausea, Emesis, Abdominalbeschwerden, Diarrhoe, Arthralgien und Myalgien äußern. Bei leichten Malariasymptomen und einem positiven parasitologischen Test ohne Anzeichen einer komplizierten Malaria wird davon ausgegangen, dass die Patient*innen an einer unkomplizierten Malaria leiden (22).
Im Rahmen der körperlichen Untersuchung kann sich eine Malariainfektion in Form einer Anämie und tastbaren Splenomegalie zeigen. Eine Splenomegalie ist ein Leitsymptom bei ansonsten gesunden Personen in endemischen Gebieten. Dieser Zustand kann auf
Nach mehrfacher Malariaexposition kann es jedoch auch durch rezidivierende Infarkte zur Atrophie der Milz kommen, sodass diese nicht mehr tastbar vergrößert ist (10).
Im frühen Verlauf der Malariainfektion treten in unregelmäßigen Abständen Fieberepisoden auf. Bei non-immunen Patient*innen und Kindern kann die Körpertemperatur auf über 40 ºC ansteigen und in Verbindung mit einer Tachykardie und/oder einem Delirium auftreten. Bei Kindern kann es zusätzlich noch zu Fieberkonvulsionen kommen (10).
1.5.2 Komplizierte Malaria
Eine komplizierte P. falciparum Infektion ist durch die Abwesenheit einer identifizierten alternativen Genese der Symptome, der Anwesenheit von P. falciparum und einer der folgenden Manifestationen definiert:
• Beeinträchtigtes Bewusstsein: Glasgow Coma Score < 11 bei Erwachsenen oder ein Blantyre Coma Score < 3 bei Kindern
• Erschöpfung: Generalisierte Schwäche, sodass die Patient*innen nicht in Lage sind zu sitzen, stehen oder ohne Hilfe zu gehen
• Multiple Konvulsionen: mehr als zwei Episoden innerhalb von 24 h
• Azidose: Ein Basendefizit von > 8 mEq/l, ein Bicarbonat von < 15 mmol/l oder venöses Plasma Laktat > 5 mmol/l. Atembeschwerden zählen als Zeichen einer schweren Azidose (schnelle, tiefe, schwere Atmung)
• Hypoglykämie: Blut oder Plasmaglukose < 2,2 mmol/l (< 40 mg/dl)
• Schwere Malariaanämie: Hämoglobinkonzentration < 5 g/dl oder ein Hämatokrit
< 15 % bei Kindern < 12 Jahren (< 7 g/dl und < 20 % bei Erwachsenen) mit einer Parasitenzahl von > 10 000/µl
• Renale Insuffizienz: Plasma- oder Serumkonzentration von Kreatinin > 265 µmol/l (3 mg/dl) oder Harnstoff im Blut > 20 mmol/l
• Ikterus: Plasma- oder Serumkonzentration Bilirubin > 50 µmol/l (3 mg/dl) mit einer Parasitenzahl von > 100 000/µl
• Lungenödem: Radiologisch nachgewiesen oder eine O2 Sättigung < 92 % bei Raumluft mit einer Atemfrequenz > 30/min, häufig mit Brusteinziehungen und Krepitationen bei der Auskultation
• Signifikante Blutung: Beinhaltet wiederauftretende oder prolongierte Blutungen aus der Nase, dem Zahnfleisch oder von Venenpunktionsstellen, sowie Hämatemesis oder Melaena
• Schock: Kompensierter Schock mit einer Rekapillarisierungszeit > 3 Sek. oder einem Temperaturgradienten im Bein (mittlere zu proximalen Gliedmaßen) ohne Hypotension. Dekompensierter Schock mit einem systolischen Blutdruck von
< 70 mmHg bei Kindern und < 80 mmHg bei Erwachsenen, mit nachweißlich beeinträchtigter Perfusion (kalte Peripherie oder verlängerte Rekapillarisierungszeit)
• Hyperparasitämie: P. falciparum Parasitämie > 5 % (10, 22)
Neben P. falciparum können auch P. knowlesi und P. vivax einen komplizierten Malaria Verlauf auslösen. Die Kriterien einer komplizierten Infektion unterscheiden sich bei diesen von einer P. falciparum Infektion. Der komplizierte Malaria Verlauf aufgrund von P. vivax ist wie für P. falciparum definiert, jedoch ohne das Kriterium der Parasitämie. Bei einer komplizierten P. vivax Infektion können sich pulmonale Komplikationen und ein Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) manifestieren (10).
Um die Diagnose einer komplizierten P. knowlesi Infektion zu stellen, muss mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt sein:
• P. knowlesi Hyperparasitämie > 100 000/µl oder > 2 % infizierte Erythrozyten
• Ikterus und P. knowlesi Parasitämie > 15 000/µl, Plasma oder Serum Bilirubin
> 3 mg/dl (> 50 µmol/l)
Oder Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Kriterien in Anwesenheit von P. knowlesi und in Abwesenheit einer anderen Ursache:
• Akutes Nierenversagen: Kreatinin > 3 mg/d (> 265 µmol/l)
• Atembeschwerden: Sauerstoffsättigung < 92 % mit einer Atemfrequenz >30/min
• Schock: Systolischer Blutdruck < 80 mmHg mit kalter Peripherie und reduzierter Rekapillarisierungszeit
• Schwere Anämie: Hämoglobin < 7 g/dl oder Hämatokrit < 20 %
• Signifikante Blutung: Beinhaltet wiederauftretende oder prolongierte Blutungen aus der Nase, dem Zahnfleisch oder von Venenpunktionsstellen. Hämatemesis oder Melaena
• Hypoglykämie: Blut oder Plasmaglukose < 2,2 mmol/l (< 40 mg/dl)
• Metabolische Azidose: Bicarbonate < 15 mmol/L oder Laktat > 5 mmol/L
Manifestationen einer komplizierten Malaria deuten auf eine ernste Prognose hin. Diese Patient*innen sollten umgehend und gründlich untersucht werden, um sofort behandelt werden zu können (19).
1.5.3 Rezidivierende Infektionen
Für das Auftreten einer rezidivierende Malariainfektion sind drei verschiedene Auslöser bekannt: Rekrudeszenz, Rückfall oder eine Reinfektion. Die verschiedenen Ursachen zu unterscheiden, kann schwierig sein.
• Die Rekrudeszenz (fehlgeschlagene schizontizide Therapie) bezeichnet das Wiederauftreten von Blutstadien nach einer Reduktion der Parasitämie und dem Abklingen der klinischen Symptome, jedoch ohne eine vollständige Beseitigung der Infektion. Sie tritt in der Regel innerhalb von sechs bis neun Wochen nach einer Erstinfektion auf.
• Ein Rückfall bezieht sich auf die Reaktivierung von Hypnozoiten in der Leber. Dies geschieht Wochen bis Monate nach der Erstbehandlung. Wenn eine hypnozoitizide Behandlung durchgeführt wurde, stellt dies eine fehlgeschlagene hypnozoitizide Therapie dar.
• Die Reinfektion tritt durch eine erneute Parasitenübertragung durch einen Moskitostich ein (24).
1.5.4 Pathophysiologie
Die klinische Symptomatik, die mit Malaria in Verbindung gebracht wird, wird durch die ungeschlechtlichen Plasmodien verursacht. Während sich die Merozoiten in den Erythrozyten zu Schizonten entwickeln, sammeln sich zahlreiche Abfallstoffe wie Hämozinpigmente und andere toxische Faktoren an. Sobald die Merozoiten freigesetzt werden, gelangen diese Stoffe in den Blutkreislauf. Das Hämozin und andere Stoffe, wie die Glukosephosphat-Isomerase (GPI) regen Makrophagen zur Produktion von Zytokinen an.
Dies löst Fieber aus und beeinflusst andere pathophysiologische Folgen der Malaria. Eine weitere Ursache der klinischen Symptomatik kann die Anhaftung der von Plasmodien befallenen Erythrozyten an kleinen Blutgefäßen (Zytoadhärenz), wodurch es zu Infarkten, Kapillarleckagen und in Folge zu Organdysfunktionen kommt. Dies kann zu den folgenden Symptomen führen:
• Vigilanzstörungen mit oder ohne Krampfanfälle
• Atemnot oder ARDS
• Synkope
• Metabolische Azidose
• Renale Insuffizienz, Hämoglobinurie ("Schwarzwasserfieber")
• Leberversagen
• Koagulopathien mit oder ohne disseminierte intravasale Gerinnung
• Schwere Anämie oder massive intravasale Hämolyse
• Hypoglykämie
Bei der körperlichen Untersuchung können sich Blässe, Petechien, Ikterus, Hepatomegalie und/oder Splenomegalie zeigen. Des Weiteren wurden Milzrupturen beschrieben. In der Labordiagnostik können sich eine Parasitämie ≥ 4 % bis 10 %, Anämie, Thrombozytopenie, Koagulopathie, erhöhte Transaminasen, erhöhter Harnstoff/Kreatinin, Azidose und Hypoglykämie präsentieren. Die Thrombozytopenie ist mit einem erhöhten Sterberisiko bei P. falciparum und P. vivax Infektionen assoziiert, insbesondere bei gleichzeitig bestehender schwerer Anämie. Die genaue Pathophysiologie der Thrombozytopenie ist nicht endgültig geklärt. Mögliche Mechanismen sind Gerinnungsstörungen, Splenomegalie, Knochenmarksveränderungen, Immunreaktionen und oxidativer Stress (10, 25).
1.5.5 Organspezifische Manifestation
Bei der komplizierten Malaria kann es zusätzlich zu einer schwerwiegenden Beeinträchtigung lebenswichtiger Organe in unterschiedlicher Ausprägung kommen. Diese werden im Folgenden beschrieben.
1.5.5.1 Zerebrale Malaria
Die Zerebrale Malaria ist eine Enzephalopathie, die mit einem beeinträchtigten Bewusstsein, Delirium und Anfällen einhergeht. Fokale neurologische Symptome können auftreten, sind jedoch selten. Die Symptomatik kann sich allmählich aufbauen oder plötzlich nach einem Krampfanfall auftreten. Die Schwere des Verlaufs hängt von verschiedenen Faktoren ab.
Dazu gehört die parasitäre Virulenz, die Immunreaktion und die Zeit zwischen dem Auftreten der Symptome und dem Beginn der Therapie. Risikofaktoren der zerebralen Malaria sind:
• Alter (Kinder und ältere Erwachsenen)
• Gravidität
• Schlechter Ernährungsstatus
• HIV-Infektion
• Gentische Disposition
• Zustand nach Splenektomie (10).
Bei Erwachsenen tritt die zerebrale Malaria häufiger bei nicht-immunen Personen auf als bei semi-immunen Personen in endemischen Regionen. In diesen Regionen sind eher Kinder betroffen (10).
Die zerebrale Malaria geht häufig mit einer intrakraniellen Hypertension einher. Dies kann zu einem fatalen Outcome führen. In einer Studie mit 164 Kindern zeigte sich, dass 84 % der an einer zerebralen Malaria Verstorbenen nachweislich ein Ödem des Gehirns in der Magnetresonanztomographie (MRT) aufwiesen. 27 % der überlebenden Kinder zeigten ebenfalls ein Hirnödem (26).
Im Rahmen von Laboruntersuchungen können sich normale oder leicht erhöhte Proteinkonzentrationen sowie eine normale oder erhöhte Zellzahl im Liquor zeigen. In einer Studie, bei der die zerebrospinale Flüssigkeit (CSF) von 12 Kindern mit zerebraler Malaria und 14 Kindern mit Verdacht auf virale Enzephalitis verglichen wurden, zeigte sich bei den Malariapatient*innen eine niedrigere Zahl an Leukozyten und niedrige Glukose- und Proteinkonzentrationen. Als bester Marker zur Unterscheidung einer viralen Enzephalitis und der zerebralen Malaria hat sich eine Glukosekonzentration von unter 3,4 mml/L in der CSF herausgestellt (27).
In 30-40% der Fälle können mit Hilfe der Pupillendilatation und indirekter Ophthalmoskopie retinale Blutungen gefunden werden. Weitere auffällige funduskopische Befunde sind eine retinale Trübung (30-60 %), Stauungspapille (8 % der Kinder, selten bei Erwachsenen), Cotton Wool Spots (< 5 %), sowie eine Entfärbung retinaler Gefäße und Segmente der Gefäße (28).
Eine schnelle Diagnostik und Therapieeinleitung sind aufgrund des rasch progredienten Verlaufs der zerebralen Malaria mit schwerwiegenden Folgen wie Koma und sogar Tod von großer Bedeutung. Ohne Behandlung ist die zerebrale Malaria fast immer tödlich. Bei adäquater Behandlung sinkt die Mortalität auf 15-20 % (10).
Bei ca. 15 % der Überlebenden treten neurologische Folgeschäden auf, wobei Kinder häufiger betroffen sind als Erwachsene. Bleibende Schäden der zerebralen Malaria beinhalten Hemiplegie, zerebrale Parese, kortikale Blindheit, Taubheit, Epilepsie, Sprachdefizite und eine beeinträchtige Wahrnehmung (10).
Eine weitere mögliche Folge ist das Postmalaria Neurological Syndrom (PMNS). PMNS ist eine neurologische Komplikation, die innerhalb von zwei Monaten der Behandlung oder der Rückbildung der zerebralen Malaria auftritt. Das Krankheitsbild ist selten und präsentiert sich mit einer zerebralen Ataxie, Konfusion, motorischer Aphasie, generalisierten
Monoklonien und Krampfanfällen. Das PMNS ist in der Regel selbstlimitierend und spricht auf Kortikosteroide an (29).
1.5.5.2 Hypoglykämie
Die Hypoglykämie ist eine häufige Komplikation einer komplizierten Malariainfektion, wobei die üblichen Zeichen (Schwitzen, Tachykardie, neurologische Beeinträchtigung) schwer von den systemischen Symptomen der Malaria zu unterscheiden sind.
Die Hypoglykämie tritt aufgrund folgender Faktoren auf:
• Verminderte hepatische Glukoneogenese
• Erschöpfung des in der Leber gespeicherten Glykogens
• Erhöhter Glukoseverbrauch des Wirts
• Chinin-induzierte Hyperinsulinämie
Die Hypoglykämie ist besonders bei Kindern und schwangeren Frauen mit einer schlechten Prognose assoziiert (10).
1.5.5.3 Azidose
Die Azidose ist eine häufige Todesursache der komplizierten Malariainfektion. Sie wird durch verschiedene Faktoren ausgelöst:
• Parasitäre Laktatproduktion
• Hypovolämie
• Insuffiziente hepatische und renale Laktatclearance
• Anaerobe Glykolyse im Wirtsgewebe, wo sequestrierte Parasiten die Mikrozirkulation stören
Eine Laktatazidose gilt als ungünstiger prognostischer Faktor (10).
1.5.5.4 Renale Insuffizienz
Die Renale Insuffizienz ist bei Erwachsenen mit einer komplizierten P. falciparum Infektion eine häufige Komplikation. Bei Kindern wird dies seltener beschrieben. Die Pathogenese ist noch nicht endgültig geklärt, jedoch scheinen sequestrierte Erythrozyten in die renale Mikrozirkulation und den renalen Metabolismus einzugreifen. Weitere Auswirkungen auf die renale Funktion haben eine Hypovolämie und Hämolyse. Große Mengen Hämoglobin und Malariapigmente können aufgrund einer sekundären intravaskulären Hämolyse anfallen. Dies zeigt sich durch dunklen Urin („Schwarzwasserfieber“) und kann sich als akute tubuläre Nekrose (klinisch und pathologisch) manifestieren. Diese renale
1.5.5.5 Lungenödem
Nicht-Kardiale Lungenödeme können auch bei ansonsten unkomplizierten Verläufen einer P. vivax Infektion auftreten. Die Pathogenese ist nicht hinreichend geklärt. Ursächlich scheint die Sequestration infizierter Zellen, sowie eine zytokininduzierte Leckage der pulmonalen Gefäße zu sein. Die Symptomatik kann noch Tage nach einer Anti-Malaria- Therapie auftreten (10).
1.5.5.6 Hämatologische Manifestation
Eine leichte bis moderate Anämie entspricht einem normalen Malariainfektionsverlauf.
Schwere Anämien können jedoch insbesondere bei einer P. falciparum Infektion auftreten (10).
Kinder in endemischen Regionen können aufgrund von sich wiederholenden Malariaepisoden eine schwere chronische Anämie entwickeln. Im Gegensatz dazu können akute Anämien bei non-immune Personen auftreten. Die Anämien werden durch folgende Faktoren ausgelöst:
• Hämolyse infizierter Erythrozyten
• Vermehrte Sequestration der Erythrozyten
• Abbau deformierter Erythrozyten in der Milz
• Zytokin-Suppression der Hämatopoese
• Verkürzte Lebenszeit der Erythrozyten
• Rezidive und ineffektive Therapien
Koagulopathien, sind bei P. falciparum Infektionen häufig. Blutungen im Rahmen einer Disseminierten intravaskulären Koagulation (DIC) treten in < 5 % der komplizierten Malariaverläufen auf (10).
1.5.5.7 Leberdysfunktionen
Ein milder Ikterus als Folge einer Hämolyse ist bei Malariainfektionen typisch. Im Rahmen einer P. falciparum Infektion kann es zu hepatischen Schäden oder Cholestase kommen. Dies ist bei Erwachsenen häufiger als bei Kindern. Leberdysfunktionen sind zusammen mit renalen Beeinträchtigungen und weiteren Organbeteiligungen prognostisch ungünstig (10).
1.6 Diagnostik
Eine rasche und sichere Diagnose der Malaria, und die Einleitung einer geeigneten Behandlung sind Voraussetzung, um die Morbidität und Mortalität zu verringern. Der
genaue Nachweis der Malaria ist zudem wichtig für epidemiologische Bewertungen, Forschung und die Prüfung der Wirksamkeit von Malariamedikamenten und -impfstoffen (30).
Die verschiedenen Möglichkeiten zur Diagnostik der Malaria werden in diesem Kapitel besprochen.
1.6.1 Lichtmikroskopie
Die Diagnostik der Malaria mit Hilfe der Giemsa-Färbung unter einem Lichtmikroskop stellt weiterhin die Standarddiagnostik der Malaria dar (30).
In der Malariadiagnostik werden zwei verschiedene Arten des Blutausstrichs verwendet.
Zum einen der dicke Tropfen und ein klassischer Blutausstrich. Der klassische Blutausstrich hält die Morphologie und die Integrität der Erythrozyten aufrecht, sodass die Plasmodien sichtbar werden. Somit erlaubt der Blutausstrich eine Identifikation der Plasmodienart und kann zur Einschätzung der Parasitendichte verwendet werden. Der dicke Tropfen erlaubt es beim Mikroskopieren größere Mengen Blut zu betrachten und somit das Blut nach Plasmodien zu durchsuchen. Beim Auftragen des dicken Tropfens kommt es zu einer mechanischen Lyse der Erythrozyten, wodurch Plasmodien auch extrazellulär zu finden sind (30).
Die CDC empfehlen die Wiederholung eines dicken und dünnen Ausstrichs alle 12 bis 24 Stunden bis insgesamt drei Abstriche vorliegen, bevor eine Malaria ausgeschlossen werden kann (30).
1.6.1.1 Plasmodium falciparum
Bei einer P. falciparum Infektion sind die Erythrozyten nicht vergrößert. Innerhalb der Zellen zeigt sich die sogenannte Maurer'sche Fleckung. Dabei handelt es sich um membranöse Strukturen im Zytosol (31).
Die Trophozoiten stellen sich als kleine bis mittelgroße Ringe dar. Häufig kann man zwei Chromatine (Doppelchromatin) erkennen. Diese sind auch als randständige Form (Accole) zu beobachten. Eine Besonderheit stellt die Mehrfachinfektion dar. Dabei können mehrere Parasiten in einem Erythrozyten vorhanden sein (14).
Sobald sich die Trophozoiten in Schizonten weiterentwickelt haben, sind diese beim P.
falciparum kaum noch im peripheren Blut nachzuweisen. Bei besonders schweren Verläufen können sich jedoch Verbände aus 12 bis 32 Merozoiten zeigen. Diese stellen sich kompakt
erscheinen die Gametozyten. Die weiblichen Makrogametozyten präsentieren sich bananenförmig, schlank, kernlos, mit einem bläulichen Zytoplasma und gehäuften Pigmentkörnern. Die männlichen Mikrogametozyten sind dagegen etwas breiter, haben einen großen Kern, ein rötlichen Zytoplasma und ein verteiltes Pigment (14, 31).
1.6.1.2 Plasmodium vivax
Im Rahmen einer P. vivax Infektion sind die Erythrozyten vergrößert. In der Lichtmikroskopie kann man die charakteristische Schüffner-Tüpfelung erkennen. Diese zeigt sich in der Giemsa-Färbung als rötliche Granulation des Zytoplasmas. Die genaue Funktion ist noch nicht bekannt (14).
Die Trophozoiten sind als kleine bis große Ringe zu erkennen und zeichnen sich durch ein schnelles Wachstum aus. Sie können auch als amöboide Form mit Pseudopodien auftreten.
Neben den Ringen befindet sich ebenfalls eine große Vakuole in den Erythrozyten. Als Schizont stellt sich P. vivax als vergrößerte Zelle mit einem Verband aus 12 bis 24 Merozoiten dar (32).
Innerhalb von drei Tagen finden sich auch Gametozyten in der Blutbahn. Diese sind groß, rund oder oval und füllen die vergrößerten Erythrozyten fast vollständig aus. Die Makrogametozyten zeigen ein blaues Zytoplasma mit einem kleinen kompakten Kern und die Mikrogametozyten einen großen diffusen Kern (14).
1.6.1.3 Plasmodium ovale
Wie bei P. vivax zeigen sich vergrößerte Erythrozyten, sowie eine Schüffner-Tüpfelung. Die Erythrozyten sind häufig oval und ausgefranst. Die Trophozoiten sind klein bis mittelgroß mit einem kompakten Zytoplasma. Es findet sich ebenfalls eine Vakuole, welche jedoch frühzeitig verschwindet. Das Pigment der Trophozoiten ist prominent. Die Schizonten stellen sich als vergrößerte Zellen mit 4 bis 12 Merozoiten dar. Die Makrogametozyten haben ein blaues Zytoplasma und sind kleiner mit einem kompakten Kern. Im Gegensatz dazu findet sich bei den Mikrogametozyten ein hellblaues Zytoplasma und ein großer diffuser Kern (14, 32).
1.6.1.4 Plasmodium malariae
In den Erythrozyten präsentieren sich die Trophozoiten als kleine bis mittelgroße Ringe. Sie zeichnen sich durch ein kompaktes Zytoplasma, dunkles Pigment sowie einem polaren Wachstum, welches zur Bandform führt, aus. Die bestehenden Vakuolen verschwinden wie bei P. ovale frühzeitig. Die Schizonten bestehen aus 6 bis 12 Merozoiten, welche als Cluster
Gametozyt ähneln sich P. ovale und P. malariae, jedoch sind die Zellen bei einer P. ovale Infektion vergrößert. Wie bei P. ovale zeigen die Makrogametozyten ein blaues Zytoplasma mit einem kleinen kompakten Kern. Die Mikrogametozyten weisen ein hellblaues Zytoplasma, mit einem großen diffusen Kern auf (14, 32).
1.6.1.5 Plasmodium knowlesi
P. knowlesi weist eine Besonderheit in der mikroskopischen Diagnostik auf. Aufgrund seines Erscheinungsbildes ist es nicht möglich P. knowlesi von anderen Unterformen zu unterscheiden. In seiner Form als Trophozoit ähnelt es P. falciparum und im weiteren Verlauf dem P. malariae (19).
1.6.2 Schnelltests: Rapid diagnostic tests
Rapid diagnostic tests (RDTs) nehmen in der Malariadiagnostik eine zunehmend größere Rolle ein. Besonders in ressourcenlimitierten Regionen werden sie aufgrund ihrer Genauigkeit und einfachen Anwendung immer wichtiger. Sie benötigen keinen Strom oder Laborausstattung und können auch von Personal mit wenig Erfahrung verwendet werden.
Nach 15-20 Minuten liegt ein Ergebnis vor. RDTs bieten ein qualitatives Ergebnis, jedoch keine quantitativen Informationen hinsichtlich der Parasitendichte. Mit einigen RDTs können Antikörper nachgewiesen werden. Welche RDTs verwendet werden, ist abhängig von der Epidemiologie und der Region, in der die Infektion aufgetreten ist. In Regionen, wo P. falciparum die Hauptursache der Malaria ist, sind RDTs die primär P. falciparum erkennen am effizientesten. In Regionen, in denen P. falciparum und non-falciparum Infektionen simultan auftreten oder P. vivax dominiert, sind RDTs die zwischen den Unterarten unterscheiden können, sinnvoll (30).
1.6.2.1 RDTs: Zielantigene
RDTs, die auf Antigendetektion beruhen, ermitteln eines oder mehrere der folgenden Antigene: histidine-rich-protein 2 (HRP2, Nachweis von P. falciparum), Plasmodium lactate dehydrogenase (pLDH, Nachweis aller Arten oder Spezifisch für P. falciparum oder P.
vivax) oder eine Aldolase (Nachweis aller Arten). Abhängig von den Zielantigenen können RDTs nur die Gattung Plasmodium nachweisen oder zwischen P. falciparum und P. vivax Infektionen unterscheiden (30).
HRP2 gehört zu einer Familie von P. falciparum histidinreichen Proteinen. Es wird nur von P. falciparum produziert, weshalb die Verwendung von HRP2-basierten RDTs in Regionen
Diagnostik von P. falciparum, die HRP2 detektieren, sensitiver als die, die pLDH detektieren (30).
Die pLDH ist ein Enzym des glykolytischen Stoffwechselweges des Malariaparasiten und wird von der asexuellen und sexuellen Form aller Plasmodiumspezies produziert (33).
Es gibt zwei Arten von pLDH-basierten RDTs. Solche, die auf ein konserviertes pLDH- Element in allen menschlichen Malariaarten und andere, die auf artspezifische Regionen abzielen. PLDH-Antikörper, die spezifisch für P. ovale und P. malariae sind, wurden ebenfalls beschrieben. RDTs, die auf ihnen beruhen, sind zurzeit noch Gegenstand der Forschung. Da die pLDH-Konzentration mit der Parasitendichte im Serum korreliert, wird die pLDH zum selben Zeitpunkt wie die Blutausstriche nach erfolgter Malariatherapie negativ. Dies bietet die Möglichkeit, pLDH-basierende Tests zur Überwachung und zur Diagnose eines Behandlungsversagen einzusetzen (30, 34).
Die Aldolase ist ebenfalls ein Enzym des glykolytischen Stoffwechselweges der Malariaparasiten, das bei allen menschlichen Malariaspezies vorkommt. Die Aldolasekonzentration im Serum korreliert mit der Parasitendichte und ist bei Abklingen der Parasitämie nicht mehr nachweisbar. Zur Diagnosefindung von non-falciparum Arten sind die Schnelltest, welche Aldolase oder pLDH detektieren, gut evaluiert (30).
Die meisten antigen-detektierenden Schnellteste basieren auf einer immunochromatographischen lateral flow Technik. Die Entwicklung des Tests dauert zwischen 15 und 20min (30, 35).
Highly sensitive rapid diagnostic tests (HS-RDT), auch ultrasensitive RDTs genannt, weisen Parasitenantigene mit niedrigeren Schwellenwerten als herkömmliche RDTs nach. Sie erkennen mehr Fälle von geringgradiger Parasitämie als herkömmliche RDTs und sind weniger empfindlich als molekulare Tests (30).
1.6.3 Molekulare Test
Der Gebrauch von molekularen Tests zur Diagnostik der Malaria ist limitiert und wird primär zur Forschung und für epidemiologische Untersuchungen genutzt (30).
Falls im klinischen Alltag der Verdacht einer P. knowlesi Infektion vorliegt, ist eine Polymerase Chain Reaction (PCR) zur Bestätigung und zur Therapieempfehlung indiziert.
Auf Deoxyribonucleic acid (DNA) basierenden Testsystemen, wie die PCR, werden typischerweise als Goldstandard in Studien zur Effektivität von Anti-Malaria Medikamenten, Impfungen und Evaluation diagnostischer Mittel, angewandt. Das
Die parasitäre DNA kann nach ihrer Extraktion aus kleinen Mengen getrockneten Blutes auf Filterpapier vervielfältigt werden. Die standardmäßig verwendeten PCR-Tests zielen auf bestimmte Genus-spezifische und Art-spezifische Sequenzen der 18S small subunit ribosomal Ribonucleic acid (RNA), dem circumsporozoite surface protein (CSP) (ein nukleares Gen einer cysteine protease) und dem Cytochrom b Gen (30).
Eine genaue Detektion der Low density malaria infections (LDMIs) durch PCR ist besonders in Regionen, die versuchen die Malaria zu eliminieren, von Bedeutung, um keine Infektionen und so mögliche Transmissionen zu übersehen. Bei LDMIs handelt es sich um Infektionen, die mit Hilfe einer PCR detektiert werden können, jedoch durch lichtmikroskopische Untersuchungen und RDTs übersehen werden. Eine unzureichende Verfügbarkeit der Methode, fehlende Infrastruktur und unzureichend geschultes Personal sind dabei limitierende Faktoren (30).
2 Material und Methoden
Diese Diplomarbeit soll einen Überblick über die aktuelle pharmakologische Therapie, Prophylaxe und die vielversprechendsten Impfungen bei Malaria bieten. Sie basiert auf einer Literaturrecherche und vergleicht aufgrund der perspektivischen Bedeutung neuer Therapieansätze derzeit relevante Impfstoffe. Die Literatursuche erfolgte anhand von Lehrbüchern, aktuellen Leitlinien und den Onlinedatenbanken „Cochrane library“,
„PubMed“, „Uptodate“ und „Google Scholar“.
Die Suchbegriffe, welche für die Literaturrecherche verwendet wurden, ergaben sich aus der Fragestellung. Verwendet wurden die Schlagwörter: „Malaria“, „Plasmodium“, „vaccines“, in Kombination mit den Begriffen: „treatment“, „therapy“, „prophylaxis“, „vaccines“,
„reppelents“,“ epidemiology“, „pathophysiology“, „quinoline“, „antifolates“,
„antimicrobials“, „artemisinin“, „guidelines“, „prevention“, „symptoms“, „clinical presentation“, „vivax“, „falciparum“, „ovale“, „malariae, „pre erythocytic“, „erythrocytic“,
„transmission blocking“, „RTS,S“, „ME-TRAP“, „R21“ und „PfSPZ“.
Zum Herausfiltern der gefundenen Titel wurden diese zunächst hinsichtlich ihrer Passung zum Thema bewertet. Im zweiten Schritt wurde der Abstract der als inhaltlich passend bewerteten Titel gelesen. Nach einer erneuten Bewertung wurden die als relevant bewerteten Artikel weiter studiert. Die in den ausgewählten Arbeiten genannte Literatur wurde ebenfalls herangezogen und somit weitere passende Literatur gesammelt. Die gefundenen Materialien
Die im Rahmen des Ergebnisteils bewerteten Studien wurden anhand folgender Kriterien ausgewählt. Es handelte sich um klinische Studien, die einen der vier Impfstoffe RTS,S/AS01 (GSK 257049), R21/Matrix-M, ChAd63 (chimpanzee adenovirus 63) MVA (Modified vaccinia Ankara ) ME-TRAP (Multiple epitope thrombospondin-related protein) oder Plasmodium falciparum sporozoites (PfSPZ) thematisierten. Des Weiteren wurde geschaut, dass die jeweiligen Studien abgeschlossen sind und einer Phase-2 oder Phase-3 Studie entsprachen. Für den Impfstoff RTS,S/AS01 wurden aufgrund der stärkeren Aussagekraft nur Phase-3-Studien betrachtet. Wegen des Umfangs der Arbeit wurde darauf geachtet, dass die Proband*innengruppe aus Kindern mit einem Alter von unter 10 Jahren Bestandteil der Studien gewesen sind. Anschließend wurden Studien ausgeschlossen, die besondere Proband*innengruppen beinhalteten, Variationen der Impfstoffe behandelten, noch nicht publiziert wurden oder thematisch von einer Effektivitätsstudie abwichen.
Aufgrund der relevanten Zwischenergebnisse wurde ebenfalls eine Studie, die den Impfstoff R21/Matrix-M behandelt, einbezogen, obwohl diese zu diesem Zeitpunkt noch nicht abgeschlossen war. Durch diese Kriterien konnten insgesamt 5 Studien gefunden werden (RTS/AS01:2; PfSPZ:1; ChAd63 MVA ME-TRAP:1; R21/Matrix-M:1).
Tabelle 1:
Impfstoff RTS,S/AS01 (GSK 257049) PfSPZ ChAd63 MVA ME- TRAP
R21/Matri x-M
Gefunden 28 (RTS,S) 17 (GSK 257049)
46 18 5
Abgeschlossen 17 (RTS,S) 15 (GSK 257049)
38 17 2
Kinder 9 (RTS,S)
12 (GSK 257049)
4 3 0
Phase 2/3 Phase-2: 6 Phase-3: 0 (RTS,S) Phase-2: 6 Phase-3: 5 (GSK 257049)
Phase-2: 2 Phase-2:
1
0
Übernommen Phase-3: 2 1 1 1
Ausschlusskrite -rien
1. Impfstoffvariationen 2. Alter > 10 Jahren 3. Besondere
Probandin*innen- gruppe
4. Vergleichsstudie 5. Phase-2-Studien
1. Noch nicht
publi- ziert
Studienfindung und Auswahl
3 Ergebnisse
Im Folgenden werden die verschiedenen Möglichkeiten der Behandlung und Prävention von Malaria erläutert. Neben der medikamentösen Therapie stehen zurzeit verschiedenen Formen der Prophylaxe zur Verfügung. Ein neues Gebiet, welches sich noch in der Entwicklung befindet, sind die Impfstoffe.
3.1 Therapie
Antimalaria-Medikamente werden zur Behandlung und Prävention von Malariainfektionen eingesetzt. Die meisten Antimalaria-Mittel wirken auf das Erythrozytenstadium der Plasmodien. Dieses Stadium ist in der Regel verantwortlich für die auftretende klinische Symptomatik. Eine Therapie, die diese Entwicklungsphase behandelt, ist bei allen Plasmodienspezies notwendig. Die Behandlung von P. vivax und P. ovale beinhaltet zusätzlich eine Rückfallprophylaxe. Die Therapie muss ebenfalls gegen Hypnozoiten wirken, da es sonst Monate oder Jahre später zu einem Rückfall kommen kann.
Nur wenige Wirkstoffe sind zur Therapie der Hypnozoiten verfügbar (36).
3.2 Medikamente
Es gibt zahlreiche Medikamente, die im Rahmen der Malariatherapie eingesetzt werden (36).
Im Folgenden werden die verschiedenen Wirkstoffgruppen vorgestellt.
3.2.1 Chinolin Derivate
Abbildung 3
Chinolin (37)
In der Malariatherapie werden verschiedene Chinolinderivate eingesetzt. Dabei handelt es sich um Chloroquin, Amodiaquin, Piperaquin, Chinin, Chinidin, Mefloquin, Primaquin, Lumefantrin und Halofantrin. Diese Wirkstoffe wirken, indem sie während des
Erythrozytenstadiums in den parasitären Nahrungsvakuolen akkumulieren und einen Komplex mit Ferriprotoporphyrin IX (FPPIX) bilden, welcher die Kristallisation innerhalb der Vakuole verhindert. Dadurch kommt es zu einem Anstieg toxischen FPPIX (36).
3.2.1.1 4-Aminochinoline
Abbildung 4
4-Aminochinolin (38)
3.2.1.1.1 Chloroquin
Abbildung 5
Chloroquin (39)
Der genaue Wirkmechanismus von Chloroquin ist noch nicht endgültig geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass es verschiedene Angriffspunkte gibt. Plasmodien gewinnen Energie aus dem Abbau von Hämoglobin. Dabei entsteht das giftige Abbauprodukt FPPIX. FPPIX wird durch eine nicht-enzymatische Aggregatbildung zu ungiftigem Hämozoin umgewandelt.
Chloroquin bildet mit FPPIX einen Komplex und erhöht so die Konzentration von FPPIX.
Dieses wirkt toxisch und tötet die Plasmodien ab. Des Weiteren wird davon ausgegangen, dass Chloroquin die Nukleinsäure Biosynthese beeinflusst (22, 40).
Chloroquin wird hauptsächlich zu N-Desethylchloroquine metabolisiert.
N-Desethylchloroquine hat ebenfalls eine antiplasmoidale Wirkung, welche jedoch schwächer ist. Chloroquin wird fast vollständig im Gastrointestinaltrakt aufgenommen und erreicht seine maximale Plasmakonzentration innerhalb von 1-3 Stunden. Es hat eine lange Wirkungsdauer mit einer Halbwertszeit von 20-60 Tage und wird überwiegend über den Urin ausgeschieden (41).
Chloroquin wird zur Therapie der unkomplizierten P. vivax, P. malariae, P. ovale und P.
knowlesi Malaria eingesetzt. Es wird ebenfalls als Therapie einer komplizierten P. vivax
Infektion verwendet. Aufgrund von steigenden Resistenzen hat die Therapie von P.
falciparum mit Chloroquin an Bedeutung verloren. Als Chemoprophylaxe wird Chloroquin außerhalb von Südamerika nicht mehr verwendet (22, 41).
Die Nebenwirkungen von Chloroquin sind vielseitig. Aufgrund des Risikos einer irreversiblen Retinopathie sind ophthalmologische Kontrollen vor und während der Therapie notwendig. Ab einer kumulativen Dosis von 1 g pro kg Körpergewicht Chloroquin oder von 50 bis 100 g als Gesamtdosis kann es zu Netzhautschädigungen kommen. Des Weiteren können ein Transaminasenanstieg, allergischen Reaktionen, sowie gastrointestinale, dermatologische, auditorische, hämatologische, psychiatrische, kardiologische, wie eine QT-Zeit Verlängerung und neurologische Nebenwirkungen beobachtet werden. Eine Überdosierung kann ab 2-5 g Chloroquin auftreten. Sie kann sich im Prodromalstadium durch Cephalgie, visuelle Störungen, und Arrhythmien äußern. Schläfrigkeit, Emesis, Nausea, kardiovaskuläre Synkopen, Konvulsionen, Atemstillstand, Herzstillstand und Hypokaliämie treten im weiteren Verlauf auf. Aufgrund der lähmenden Wirkung auf die Atmung und den Kreislauf, kann eine Überdosierung innerhalb von 1 bis 3 Stunden zum Tod führen. Eine chronische Überdosierung präsentiert sich als potenziell reversible Kardiomyopathie (41).
Die Verabreichung von Chloroquin ist bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere 4-Aminochinoline kontraindiziert. Weitere Gegenanzeigen sind bekannte Retinopathien und Gesichtsfeldeinschränkungen, Erkrankungen des blutbildenden Systems, ein Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel, bekannte hämolytische Anämien, Myasthenia gravis, sowie Gravidität und Stillzeit (41).
3.2.1.1.2 Amodiaquin
Abbildung 6
Amodiaquin (42)
Amodiaquin ist in seiner Struktur der von Chloroquin sehr ähnlich. Es besitzt einen Aminochinolin-Ring und unterscheidet sich nur durch einen aromatischen Ring (22).
Amodiaquin wirkt wie alle 4-Aminochinoline durch eine Akkumulation von FPPIX. Nach der oralen Aufnahme von Amodiaquin wird dieses schnell zu seinem aktiven Metaboliten Desethylamodiaquin verstoffwechselt (22).
In der Malariatherapie nimmt Amodiaquin eine wichtige Rolle ein, da es auch gegen chloroquinresistente P. falciparum wirkt. Aufgrund von schweren Nebenwirkungen wurde Amodiaquin als Monotherapie vom Markt genommen. Heute wird es in Kombination mit Artesunat (siehe 5.1.4.2. Artesunat) verwendet. Amodiaquin ist gegen alle humanpathogene Plasmodienarten wirksam (22).
Eine längere Verabreichung zur Prophylaxe von Amodiaquin kann zu einer erhöhten Toxizität führen. Deshalb wird Amodiaquin nicht mehr als Prophylaxe verwendet.
Amodiaquin wirkt hepatotoxisch. Die daraus resultierende Hepatitis kann schwer verlaufen.
Es wurden mehrere Fälle gemeldet, die tödlich verliefen oder in denen eine Lebertransplantation erforderlich war. Die Schädigung erfolgt innerhalb von 1 bis 4 Monaten und geht häufig mit einer Agranulozytose einher. Weitere Nebenwirkungen sind milde Beschwerden wie Emesis, Nausea und Pruritus (43–45).
Amodiaquin sollte nicht an Patient*innen mit bekannter Überempfindlichkeit verabreicht werden und sollte bei Patient*innen mit einer Vorgeschichte von Leberfunktionsstörungen, Neutropenie oder Retinopathie vermieden werden (22).
3.2.1.1.3 Piperaquin
Abbildung 7
Piperaquin (46)
Piperaquin wurde 1960 in China und Frankreich entwickelt. Aufgrund der Resistenzentwicklung wurde der Wirkstoff nach 1980 kaum noch verwendet. Heutzutage wird es in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet. Piperaquin gehört zur Gruppe der Bisquinoline (22, 47).
Die Wirkung tritt über denselben Mechanismus ein, wie bei den anderen 4- Aminochinolinen. Piperaquin wird durch Cytochrome P (CYP) 3A4 metabolisiert und erreicht nach drei bis sechs Stunden seine maximale Plasmakonzentration. Im Rahmen der
Piperaquin wird zur Therapie der unkomplizierten Malaria aller Plasmodienarten verwendet.
Als Therapie einer komplizierten Malariainfektion wird es verwendet, sobald es für die Patient*innen möglich ist, das Medikament per os aufzunehmen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von 22 Tagen, ergibt sich eine längere Post-Behandlungs-Prophylaxe. Durch die Einnahme von Piperaquin kann es zu einer QT-Zeit Verlängerung kommen. Besonders bei Arzneimitteln, die ebenfalls zu einer QT-Zeit Verlängerung führen, kann es in Kombination mit Piperaquin hierbei zu einem erhöhten Risiko kommen. Piperaquin ist daher bei Patient*innen mit einer bekannte Hypersensitivität oder einer Verlängerten QT-Zeit kontraindiziert (22, 47).
3.2.1.2 4-Methanolchinoline 3.2.1.2.1 Mefloquin
Abbildung 8
Mefloquin (48)
Der Wirkstoff gehört zu den Arylaminoalkoholen und ist strukturell mit Chinin verwandt (22).
Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht ausreichend bekannt. Zum jetzigen Zeitpunkt weiß man, dass Mefloquin auf das 80S-Ribosom von P. falciparum wirkt und somit die Proteinsynthese hemmt. Des Weiteren wird davon ausgegangen, dass es wie andere Chinolinderivate den FPPIX Abbau hemmt und die Endozytose des Parasiten ins Zytosol hemmt (22, 49).
Mefloquin wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist die inaktive Form 8-Bis-Trifluoromethyl-4-Chinolin-Karboxylsäure (50).
Mefloquin wird zur Behandlung eines leichten und moderaten Malariaverlaufes aller Plasmodienspezies eingesetzt. Es wird in Kombination mit Artesunat verwendet. Des Weiteren findet es Anwendung als Chemoprophylaxe (22, 50).
Typische Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, abdominaler Schmerz, Anorexia, Diarrhoe, Cephalgie, Insomnia und abnormale Träume. Neuropsychiatrische Symptome wie
Konvulsionen, Psychosen und Enzephalopathien können ebenfalls auftreten. Seltenere unerwünschte Nebenwirkungen sind Exantheme, Pruritus, Urtikaria, Alopezie, Muskelschwäche, Leberfunktionsstörungen und Thrombozytopenie. Kardiovaskulär kann es zu Hypotension, Bradykardie, Hypertensionen und Tachykardie mit Palpitationen kommen. Besonders unangenehm für die Patient*innen sind die mit der Einnahme verbundenen Albträume, depressive Verstimmungen und Angstzustände (50).
Mefloquin ist bei Patient*innen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Mefloquin oder verwandte Verbindungen kontraindiziert. Der Wirkstoff sollte nicht zur Prophylaxe an Patient*innen mit einer aktiven Depression, Depressionen in der jüngere Vergangenheit, generalisierten Angststörungen, Psychosen, Schizophrenien, anderen schweren psychiatrischen Störungen oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte verschrieben werden.
Aufgrund des Nebenwirkungsprofils wird Mefloquin in Deutschland nur unter Prüfung einer Checkliste, die mögliche Kontraindikationen abdeckt, verschrieben (50, 51).
3.2.1.2.2 Chinin
Abbildung 9
Chinin (52)
Chinin, ein Bestandteil der Rinde des südamerikanischen Chinarindenbaums, wurde bereits um 1600 zur Behandlung der Malaria eingesetzt (53).
Es liegt als Chinin-Cinchona-Alkaloid vor und gehört zur Gruppe der Arylaminoalkohole.
Chinin wirkt über eine Akkumulation des toxischen Häms. Der Wirkstoff wird in der Leber durch CYP3A4, CYP2CP, CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert (22).
Chinin kann gegen alle humanpathogene Plasmodienarten eingesetzt werden. Es wird ebenfalls bei komplizierten Malariainfektionen verwendet, sobald eine Therapie mit Artesunat nicht möglich ist. Bei schwangeren infizierten Patientinnen kann Chinin innerhalb des ersten Trimesters eingesetzt werden (22, 53).
Zu den unerwünschten Wirkungen von Chinin gehört ein Komplex von Symptomen, der als Chinchonismus bezeichnet wird. Dazu zählen Tinnitus, Nausea, Cephalgie, Vertigo und Sehstörungen. Diese Nebenwirkungen werden in gewissem Umfang bei allen behandelten Patient*innen beobachtet und klingen in der Regel mit dem Absetzen des Medikaments ab.
