Ziel dieser Arbeit war es, die unterschiedlichen Therapieansätze aufzuzeigen, die derzeit zur Eradikation und Therapie der Malaria angewendet werden. Der Kampf gegen Malaria stützt sich zurzeit im Wesentlichen auf Malariaüberwachung, Vektorkontrolle, Prophylaxe und Therapie (137).
4.1 Prophylaxe
Die Prophylaxe stellt nach wie vor die bedeutendste Maßnahme zum Schutz vor Malaria dar. Besonders das Repellent DEET und der Schutz mit Permethrin behandelten Insektennetzen sind von entscheidender Bedeutung. Durch den flächendeckenden Einsatz dieser Netze konnte die Malariaverbreitung in vielen Regionen reduziert werden. Dies weiter fortzuführen und für mehr Menschen zugänglich zu machen, ist auch ein wesentlicher Bestandteil der Eliminierungsstrategie der WHO (101).
Für Reisende spielt die Chemoprophylaxe eine wichtige Rolle. Es gibt verschiedene Wirkstoffe, die dafür zugelassen sind. Viele dieser Mittel, wie Mefloquin, haben jedoch ausgeprägte Nebenwirkungen, wodurch eine Verordnung erst nach genauer Abwägung erfolgen sollte. Neue Wirkstoffe, die entwickelt werden, wie DSM-265, scheinen sich ebenfalls zur Chemoprophylaxe zu eigenen. Aber auch schon bekannte Medikamente, wie Ivermectin, werden auf ihre chemoprophylaktische Wirkung getestet. Es bleibt abzuwarten, ob in der Zukunft besser verträgliche Medikamente zuglassen werden können (86, 102, 137).
Im Rahmen der Vektorkontrolle wird daran gearbeitet, Malaria bzw. die Anophelesmücke durch das austrocken der Brutstätten oder durch genetische Kontrolle in Malariaendemiegebieten zu eliminieren. Dies könnte die Eradikation der Malaria einen großen Schritt voranbringen. Inwiefern diese Entwicklungen erfolgreich sein werden, wird sich in weiteren Versuchen und Studien zeigen. Aufgrund der Größe der betroffenen Gebiete ist dies jedoch eine komplexe Aufgabe. Welche Konsequenten ein solches Eingreifen auf
Umwelt und Ökologie haben wird, ist zudem schwer zu evaluieren und muss ebenfalls weiter erforscht werden (101, 138).
4.2 Medikamente
Die Literaturrecherche konnte aufzeigen, dass es einige Medikamenten gibt, die aktuell für die Therapie der Malaria verwendet werden können. Eine effektive und nebenwirkungsarme Therapie, welche die Menschen vor den Folgen einer Malariainfektion schützen soll, bleibt zunächst eine wichtige Komponente bei der Behandlung von Malaria.
ACTs nehmen momentan die größte Bedeutung im Kampf gegen P. falciparum Infektionen ein. Ein immer größer werdendes Problem ist das Auftreten von Multiresistenzen. Diese bedrohen die weltweiten Bemühungen Malaria erfolgreich zu therapieren. In den letzten Jahren haben die Resistenzen gegen Artemisinin zugenommen. Um weitere Resistenzbildungen zu verhindern, werden ACTs mit anderen Wirkstoffen kombiniert und verbesserte Leitlinien entwickelt. Diese werden und können jedoch aufgrund von fehlender Weiterbildung oder mangelnden Ressourcen nicht überall eingehalten werden. Neue Wirkstoffe, wie Ganaplacid zeigten sich effektiv gegenüber artemisininresistenten Plasmodien und könnten dazu beitragen, weiteren Resistenzentwicklungen vorzubeugen.
Obwohl die Medikamentenresistenzen weiter zunehmen, können derzeit weltweit alle Stämme der P. falciparum mit mindestens zwei ACTs behandelt werden. Chloroquin ist weiterhin das effektivste Mittel gegen P. vivax. Derzeit sind noch keine relevanten Resistenzen bekannt. Neue Wirkstoffe, die sich in der Entwicklung befinden, zielen auf eine möglichst kurze Behandlungsdauer. Dies kann helfen, Patient*innen, die eine schlechte Anbindung an medizinische Versorgung haben, eine suffiziente Therapie zur Verfügung zu stellen. Aktuell gibt es jedoch keine neuen Wirkstoffe, die zeitnah als Malariatherapie zugelassen werden könnten. Es bedarf hier weiterer Studien. Wie lange dies jedoch noch möglich ist, bleibt abzuwarten. Neue alternative Therapien werden benötigt, um den Resistenzdruck zu vermindern (86, 139).
Die Therapie der Hypnozoiten von P. vivax und P. ovale hat sich viele Jahre allein auf Primaquin gestützt. Seit 2018 ist nun auch Tafenoquin zugelassen. Es ist nach 70 Jahren das erste Medikament, dass für die Behandlung von P. vivax Rückfällen zugelassen wurde.
Tafenoquin bietet mit einer Single Dosis Therapie eine bessere Compliance bei den Patient*innen und trägt dazu bei, Rückfälle bei P. vivax und P. ovale zu verhindern (36).
Aktuelle Studien beschäftigen sich auch wieder mit bereits bekannten Wirkstoffen und Wirkstoffgruppen. Für besondere Patient*innengruppen, wie schwangere Frauen, gibt es nur wenige Medikamente, die als eine Therapie zugelassen sind. Momentan sind SP die häufigsten verwendeten Wirkstoffe während der Schwangerschaft. Jedoch sind nur wenige Antimalariamittel, wie Tetracykline und Primaquin, tatsächlich kontraindiziert. Für viele Wirkstoffe fehlen Studien zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit während der Schwangerschaft, um eine Zulassung zu erhalten. Da schwangere Frauen und die ungeborenen Kinder besonders anfällig für Malaria sind, ist es notwendig, diese Lücke in der Zukunft zu schließen (140).
4.3 Impfstoffe
Die Entwicklung von Impfstoffen gegen Malaria ist noch nicht so weit fortgeschritten, dass sie die Malariabekämpfung revolutionieren könnte. Es wird derzeit an vielen Impfstoffen und Impfstoffarten geforscht. Am vielversprechendsten sind die Forschungsergebnisse für die PEV. Noch konnte kein Impfstoff die von der WHO geforderten 75 % Effektivitätsschwelle erreichen (109).
Der Impfstoff RTS,S/AS01 hat sich in einer Phase-3-Studie mit einer maximalen Effektivität von bis zu 36,7 % drei Jahre, nach der letzten Impfung als effektiv und sicher genug erwiesen, sodass die WHO ihn für die Zulassung empfohlen hat. Eine Erweiterungsstudie konnte zeigen, dass der Schutz vor einem schweren Malariaverlauf für drei Jahre bestehen bleibt. Trotz der niedrigen Effektivität ist dies ein erster wichtiger Schritt, um einen großflächigen Impfschutz zu erreichen. Ein Problem von RTS,S/AS01 ist jedoch, dass der Preis von 5 US Dollar pro Impfdosis noch zu hoch ist, um flächendeckend eingesetzt zu werden. Auch wenn in Publikationen berichtet wird, dass der Impfstoff zum Teil durch Spenden finanziert werden soll, würde der Preis für eine vollständige Impfung bei mindestens 11,50 USD liegen. Dies ist für viele betroffene Länder weiterhin nicht finanzierbar. Ob der Impfstoff zugelassen wird, wird sich nach den Ergebnissen der laufenden Phase-4-Studie (NCT02251704) zeigen. In dieser Studie wird untersucht, ob eine logistische Umsetzung der Verabreichung von vier Impfdosen in dem vorgegeben Zeitraum möglich ist, wie sich der Impfstoff auf die Gesamtmortalität auswirkt und ob es geschlechterspezifische Effekte gibt (120, 121, 141).
ChAd63 MVA ME-TRAP konnte in der durchgeführten Phase-2-Studie keine ausreichenden Ergebnisse erzielen. Nach sechs Monaten ergab sich eine maximale
Effektivität von 13,8 %. Der Impfstoff kann somit keinen ausreichend lange Schutzwirkung bieten. Es zeigte sich jedoch in den Laboruntersuchungen eine gute humorale Immunogenität. Die T-Zell Antwort war in der betrachteten Studie niedriger als in vorausgegangen Studien. Die Forschung an dem Prime-Boost Verfahren ist dementsprechend noch entwicklungsfähig und sollte aufgrund des Potentials der Methodik weiterverfolgt werden (126).
Der präerythrozytäre Ganzzellimpfstoff PfSPZ zeigte in der im Kapitel „3.4.1.2 PfSPZ“
untersuchten Studie nach sechs Monaten eine Effektivität von 12 %. Dies ist ebenfalls nicht ausreichend, um einen epidemiologischen Nutzen zu erreichen. Auch bei einer höheren Wirksamkeit bleibt offen, ob der Impfstoff erfolgreich sein würde. Die notwendige dreifache i.v. Verabreichung stellt ein Compliance- und ein organisatorisches Problem dar. Die Herstellung sowie die Lagerung bei -180 °C ist ebenfalls eine logistische und ökonomische Herausforderung und beansprucht eine große Menge Ressourcen. Ob dieser Impfstoffansatz weiter verfolgt werden kann, wird sich in den nächsten Jahren zeigen (109, 142).
Einen optimistischen Ausblick konnten die Zwischenergebnisse der R21/Matrix-M Studie liefern. Der Impfstoff konnte sechs Monaten als auch ein Jahr nach der Impfung eine maximale Effektivität von 77 % aufweisen. Somit wäre es der erste Impfstoff, der die Effektivitätsschwelle von 75% der WHO überschreitet. Um jedoch eine endgültige Aussage treffen zu können, müssen erst die Ergebnisse der Phase-2-Studie abgewartet werden (129). BSV haben bis zum jetzigen Zeitpunkt noch keine relevante Effektivität erzielen können.
Ob die Entwicklung von BSV bei einem Erfolg der PEV weiterverfolgt wird, bleibt abzuwarten (109).
Multistadiumimpfstoffe sind ein vielversprechender Therapieansatz. Sie bieten die Option, die Wirkmechanismen einzelner Impfstoffe zu kombinieren. Impfstoffe, die allein keine ausreichende Wirkung aufweisen, könnten in Kombination die 75 % Effektivitätsvorgabe der WHO überschreiten. Ob sich dieser theoretische Ansatz in Studien bestätigt, bleibt abzuwarten (133).
Plazentaimpfstoffe könnten einen Schutz für werdende Mütter und Neugeborene bieten. Da diese Gruppen besonders gefährdet sind, sind weiteren Studien zu Wirksamkeit der Impfungen notwendig. Ob Impfstoffe für diese besonders vulnerable Gruppe zur Anwendung kommen können, ist derzeit noch offen (134).
Eine Sonderstellung nimmt der Ansatz von TBV ein. Durch die Fähigkeit eine Immunantwort im Menschen zu erzeugen und somit Parasiten im Vektor zu bekämpfen,
Forschungsansätze hierzu, welche diesen Ansatz in die Praxis umsetzen, stehen noch aus (109).
Reine DNA-Impfstoffe sind noch nicht so weit entwickelt, um in größeren Studien untersucht zu werden. Inwiefern sie eine effektive Immunantwort hervorrufen können, muss noch untersucht werden. Neue Fortschritte mit mRNA Impfstoffen gegen andere Erkrankungen geben Grund zur Annahme, dass diese auch zu der Bekämpfung von Malaria beitragen könnten (109, 135).
4.4 Limitationen
In dieser Arbeit wurden vier Impfstoffe, die sich in vorausgegangen Studien als vielversprechend erwiesen haben, verglichen. Die Studien untersuchten die Effektivität der Impfstoffkandidaten jedoch lediglich in der Gruppe der Kleinkinder. Somit können die Ergebnisse nicht bedenkenlos auf Erwachsene übertragen. Wie sich die Impfstoffe bei älteren Teilnehmer*innen verhalten, wurde in dieser Arbeit nicht untersucht. Aufgrund des vorgegebenen Umfangs der Arbeit musste der Einschluss von Studien begrenzt werden. Die daraus resultierende Anzahl der behandelten Studien war mit fünf sehr gering. Außerdem wurden die Studien in Regionen durchgeführt, in denen eine medizinische Versorgung vorhanden sowie eine Expositionsprophylaxe etabliert war. Unter anderem schliefen die Kinder unter imprägnierten Insektenschutznetzen. Es ist dementsprechend schwer zu differenzieren, ob der Schutz durch die verabreichten Impfungen oder die Prophylaxe erreicht wurde. Um eine noch genauere Aussage treffen zu können, sollte in zukünftigen Arbeiten eine größere Proband*innengruppe untersucht und mehr Studien eingeschlossen werden (120, 124, 126, 129).