Migräne: Prophylaxe und Therapie

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Migräne: Prophylaxe und Therapie

Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

Zentrum für Arzneimittelforschung, Entwicklung und Sicherheit Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

Pharmazieforum 2010

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Ausgangssituation

Ludwig van Beethoven

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Die WHO zählt Migräne zu den 20 Leiden, die das tägliche Leben am meisten einschränken

Migräne ist keine Befindlichkeitsstörung, sondern einen eigenständige Erkrankung mit leidvollen Symptomen Migräne ist mit 10 Millionen Betroffenen eine der größten Volkskrankheiten in Deutschland

Hochrechnungen legen nahe, dass in der BRD täglich 320 000 Migräneanfälle auftreten

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Apotheker/Innen tragen einen hohes Maß an Verantwortung für die Therapie und Beratung

28 % 72 %

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Migräne: Prophylaxe und Therapie

Was soll im Vortrag vermittelt werden?

  Migräne

  Medikamentöse Migräneprophylaxe

  Medikamentöse Akuttherapie

  Behandlung von Migräneattacken bei Kindern

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Kopfschmerz ist nicht gleich Kopfschmerz!

•  Migränekopfschmerz

•  Spannungskopfschmerz

•  Clusterkopfschmerz

•  Medikamenteninduzierter Dauerkopfschmerz

Über 90% aller Kopfschmerzen lassen sich auf Migräne und Spannungskopfschmerz zurückführen.

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräne

Häufigkeit wechselnd, ein- bis sechsmal im Monat Schmerzdauer 4 – 72 h

Lokalisation meist einseitig Schmerzstärke heftige Attacken Schmerzcharakter pochend, hämmernd,

pulsierend

Begleitsymptome Appetitlosigkeit

Übelkeit und Erbrechen

Licht- und Lärmempfindlichkeit

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Diagnose

Einseitig

Verschlechterung durch Bewegung

Mittelschwer bis schwer Pulsierend

2 Kopfschmerz- kriterien

Übelkeit und/oder Erbrechen

Licht- und

Geräuschempfindlichkeit 1 Kriterium

+  ^Migräne

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Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen

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Migräne: Prophylaxe unt Therapie Schmerzempfinden des Gehirns

• 

Gehirn selbst ist nicht schmerzempfindlich

• 

schmerzempfindlich sind Wände von Blutgefäßen

• 

Schmerzsignale werden über den Trigeminusnerv geleitet

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Ablauf einer Migräneattacke

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Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes

Positronenemissionstomographie (PET)

Während der Migräneattacke gibt es im Hirnstamm und Mittelhirn eine Region mit gesteigerter Durchblutung:

Migränegenerator

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Pathophysiologie der Aura

Komplex aus fokalen neurologischen Symptomen, der dem Migränekopfschmerz vorangeht

Skotome, Fortifikationen, Flimmerphänomene, Wahr- nehmung von Lichtblitzen; veränderte Farb-, Größen- und Bewegungswahrnehmung oder optische

Halluzinationen.

Sensibilitätsstörungen im Bereich der Extremitäten, Sprachstörungen oder andere neuropsychologische

Ausfälle.

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Pathophysiologie der Aura

Reiner Bartl, Osteoporose, Thieme 2001

„Cortical Spreading Depression“ (CSD)

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Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes

Migränekopfschmerz

Erweiterung von Hirnhautgefäßen Erhöhte Trigeminus-Aktivität

Aseptische Entzündungsreaktion Substanz P, CGRP

Serotonin-Defizit

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  Migräne

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräneprophylaxe

Empfehlung

Bei häufigen Migräneattacken ( > 3 pro Monat) sollte eine Migräneprophylaxe begonnen werden

Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf eine adäquate Migränetherapie

Bei nicht tolerablen Nebenwirkungen der Akuttherapie Einnahme von Schmerz- und Migränemitteln an mehr als 10 Tagen pro Monat

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Arzneistoffe der ersten Wahl (gute Evidenzlage)

Betablocker

Metoprolol 50 - 200 mg Propranolol 40 - 240 mg Bisoprolol 5 - 10 mg Calciumkanalblocker

Flunarizin 5 - 10 mg Antiepileptika/Antikonvulsiva Topiramat 25 - 100 mg Valproinsäure 600 – 1800 mg

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Arzneistoffe der zweiten Wahl (weniger gute Evidenzlage)

Amitriptylin 50 – 150 mg Venlafaxin 75 – 150 mg Gabapentin bis 2400 mg Naproxen 500 – 1000 mg

ASS 300 mg

Pestwurz 150 mg

Magnesium 600 mg Vitamin B₂ 400 mg

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Praxistipps

Schrittweises Aufdosieren um UAW zu vermeiden Einnahme der AM am Abend (Müdigkeit!)

Aufklärung der Patienten (Compliance)

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Migränetherapie Migräneprophylaxe

Nicht medikamentöse Prophylaxe

Kontrolle von Triggerfaktoren (Koffein, Stress, Rhythmus)

Ausdauersport (Langlauf, Dauerlauf, Joggen, Radfahren und Schwimmen)

Entspannungsverfahren (progressive Muskelrelaxa- tion nach Jacobson)

Biofeedback-Therapie

Stressbewältigungstraining

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  Migräne

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Akuttherapie der Migräne

Analgetika (unspezifische Migränetherapie) ASS, Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen

Antiemetika (unspezifische Migränetherapie) Metoclopramid, Domperidon

Mutterkornalkaloide (teilweise spezifsche Therapie) Ergotamintartrat

Triptane (hochspezifische Migränetherapie)

Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan

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Triptane - Verordnungen 2008 (AVR 2009)

DDD % DDD-Kosten (€) (Mio)

Ascotop^® Zomitriptan 3,1 -0,9 6,59 9 Produkte Sumatriptan 7,8 +28,9 3,00 Maxalt^® Rizatriptan 2,8 +1,8 8,27 Allegro^® Frovatriptan 1,6 +6,2 5,87 Naramig^® Naratriptan 0,6 +0,6 8,17 Almogran^® Almotriptan 0,6 -4,1 7,21

Relpax^® Pfizer 0,4 -0,8 8,82

16,8 +12,3 5,26

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Analgetika in der Akutherapie

Analgetika (unspezifische

•  ASS 1000 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft

•  Paracetamol 1000 mg KI: Leberschäden, Niereninsuffizienz

•  Ibuprofen 400-600 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft

•  Naproxen 500-1000 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft

•  Diclofenac 50 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung,

Mittel der ersten Wahl bei leicht- und mittelgradigen Migränekopfschmerzen

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Analgetika in der Akutherapie

ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen und Paracetamol sind Arzneistoffe der ersten Wahl

Kombination aus ASS, Paracetamol und Koffein wirksamer als Plazebo und ohne Koffein

Brausetabletten oder Kautabletten sind optimal

Paracetamol wird rektal besser resorbiert als nach oraler Gabe

Maximal 10 Tage/Monat

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Antiemetika in der Akutherapie

Analgetika (unspezifische

•  Methoclopramid

10 - 20 mg

20 mg Supp.

10 mg i.m., i.v., s.c.

•  Domperidon

20 - 30 mg

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Antiemetika in der Akutherapie

Besserung der vegetativen Begleitsymptome Steigerung der Peristaltik des GI-Traktes

MCP verfügt über analgetische Komponente

Überlegenheit fixer Kombinationen von Analgetika und Antiemetika bisher nicht gezeigt

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Mutterkornalkaloide in der Akutherapie

Ergotamintartrat 2 mg p.o Wenig prospektive Studien

In allen Vergleichsstudien waren Triptane signifikant besser wirksam

Einsatz nur bei langen Migräneattacken bzw. bei mehrfacher Recurrence

Maximal 10 Tage/Monat

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Sumatriptan (Imigran®)

(S)-Zolmitriptan (AscoTop®)

Naratriptan (Naramig®)

Migräne: Prophylaxe und Therapie Chemie der Triptane

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Sub-Typ

Familie 5-HT-Rezeptoren

5-HT_1B

Verengung cranialer Blutgefäße

Hemmung neurogene Entzündung

5-HT_1D 5-HT_x

Funktionen: u.a. an glatter Gefäß- und anderer Muskulatur, Signalweiterleitung,

Blutdruckregulation, Blutgerinnung, Regulation von Darmaktivitäten oder Körpertemperatur etc.

5-HT₂ 5-HT₃ 5-HT₄ 5-HT₅ 5-HT₆ 5-HT₇

Rezeptor-Typ 5-HT₁

Migräne: Prophylaxe und Therapie Serotonin-Rezeptoren

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Triptane führen zur Vasokonstriktion der während der

Migräneattacke erweiterten Blutgefäße im Bereich der Dura.

Triptane hemmen die Freisetzung vasoaktiver Neuro-

peptide wie z.B. Calcitonin-gene-related-peptide (CGRP).

Triptane hemmen die Transmission von Schmerzsignalen im Nucleus caudalis des Nervustrigeminus.

Migräne: Prophylaxe und Therapie Wirkungen der Triptane

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Unterdrücken den Kopfschmerz und die vegetativen Begleiterscheinungen.

Sie bessern die Lärm- und Lichtempfindlichkeit.

Sie sind nicht in der Lage, den eigentlichen Krankheits- prozess der Migräneattacke zu durchbrechen (Migräne- generator bleibt wahrscheinlich unbeeinflusst).

Triptane unterscheiden sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften und in der Ausprägung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen.

Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane im Vergleich

Einzeldosis [mg]

Bioverfügbarkeit (%) t_max [h]

t_1/2 [h]

Metabolisierung in

50-100 2,5-5 2,5 5-10 12,5 20,40 oder 80

14 40 60-70 40-45 70 50 1,5-2,5 2-3 2-3 1-1,5 1,5-3 1-1,5

² ³ ⁶ 2-3 3,5 4-5

ja ja ja (50%) ja ja (60%) ja

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Besserung der Kopfschmerzen im Vergleich

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Probleme

“Headache recurrence” (Secondary treatment failure) Recurrence wird definiert als eine Verschlechterung der Kopfschmerzintensität von keinem Kopfschmerz oder

leichten Kopfschmerzen auf mittelschwere oder schwere Kopfschmerzen in einem Zeitraum von 2 bis 24 Stunden nach der ersten Medikamenteneinnahme.

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Rückkehr der Kopfschmerzen

Menge (mg) % Patienten

Sumatriptan 100 32

Zomitriptan 2.5 31

Zolmitriptan 5 28

Naratriptan 2.5 25

Rizatriptan 5 40

Rizatriptan 10 40

Eletriptan 40 31

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Frovatriptan

Allegro^® 2,5 mg Filmtabletten

Im Vergleich zu allen anderen Triptanen zeigt Frovatriptan die mit 17% niedrigste durchschnittliche Rate an

Wiederkehrkopfschmerz Bioverfügbarkeit 20-30%

Halbwertszeit 26 h

Metabolismus Cytochrom P450 1A2

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Naratriptan

Naramig^® 2,5 mg Filmtabletten, Formigran^® 2,5 mg Filmtabletten

Verzögerter Wirkungseintritt Geringere Wirksamkeit

Niedrige Recurrence-Rate Gute Verträglichkeit

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Naratriptan - Charakteristik

Maximale Plasmakonzentration nach 2 - 3 Stunden Orale Bioverfügbarkeit: 70 % (Sumatriptan: 14 %) Plasmahalbwertszeit: 6 Stunden

Keine Metabolisierung über Monoaminooxidasen (wie bei Sumatriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan)

Metabolismus über verschiedene CYP-Enzyme

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Naratriptan - Charakteristik

Orale Aufnahme

CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP… MAO A/B

Metabolismus Gute Verteilung auf viele versch.

Enzyme  WW mit CYP-pflichtigen Substanzen unwahrscheinlich

Keine WW mit MAO Systemen

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Kontraindikationen

Herzinfarkt und Apoplex in der Vorgeschichte Koronare Herzkrankheit (KHK)

Koronare Vasospasmen

Periphere arterielle Verschlußkrankheit (PAVK) Patienten nach Schlaganfall

Transiente ischämische Attacken (TIA)

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Kontraindikationen

Schwere Leberfunktionsstörungen Schwere Nierenfunktionsstörungen Nicht behandelte Hypertonie

Schwangerschaft und Stillzeit

Mehrere vaskuläre Risikofaktoren

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  Migräne

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräneprophylaxe bei Kindern

Flunarizin 5 mg gesichert Topiramat 15 – 200 mg gesichert Propranolol 80 mg gesichert

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Akutherapie bei Kindern

Ibuprofen 10 mg/kg gesichert Paracetamol 15 mg/kg gesichert

Triptane > 12 a (Zulassungsstatus!)

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Volkswirtschaftliche Aspekte

Migräne ist ein volkswirtschaftliches Problem

Durch jeden Euro Behandlungskosten, der wirksam eingesetzt wird, können 13 EURO Folgekosten gespart werden.

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Migräne: Prophylaxe und Therapie Internetadressen

Deutsche Gesellschaft für Neurologie http://www.dgn.org

Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft http://www.dmkg.de

Migräne: Prophylaxe und Therapie

Migräne: Prophylaxe und Therapie

+  Migräne

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+  ^Migräne

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