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it der Blockade von T- Kalziumkanälen wird in Kürze ein neues Wirkprinzip die antihyper- tensive Therapie bereichern.T-Typ-Kalziumkanäle sind gehäuft in koronaren Ge- fäßmuskelzellen und in Ge- weben des Reizleitungssy- stems zu finden, während die L-Typ-Kalziumkanäle, über die alle anderen Kalziuman- tagonisten ihre Wirkung ent- falten, in der peripheren Ge- fäßmuskulatur und im Myo- kard zu finden sind. T-Kanäle bleiben im Vergleich zu L- Kanälen nur kurzzeitig geöff- net, werden aber bei viel niedrigerem Schwellenpoten- tial aktiviert.
Aufgrund seines T-Kanal- spezifischen Wirkmechanis- mus bewirkt Mibefradil, der erste Vertreter der neuen Sub- stanzklasse, neben einer all- mählichen peripheren eine
ausgeprägte koronare Vasodi- latation – ohne negativ ino- tropen Effekt und ohne Re- flextachykardie. Beide Effek- te sind als Nachteile her- kömmlicher Kalziumantago- nisten bekannt, ersterer insbe- sondere bei Verapamil, letzte- rer bei Dihydropyridinen.
Wirkungsdauer
Auch Nebeneffekte, die auf die betont periphere Va- sodilatation zurückzuführen sind wie Flush und Ödeme, haben bei Mibefradil kaum
Bedeutung, erklärte Prof.
Gerd Bönner (Bad Krozin- gen) auf dem diesjährigen Roche-Presseforum in Basel.
Mibefradil senkt die Herzfrequenz sogar leicht aufgrund seines Angriffs im Reizleitungsgewebe. Durch koronare Vasodilatation und Senkung der Herzfrequenz optimiert Mibefradil die Sau- erstoffversorgung des Myo- kards und ökonomisiert die Herzarbeit. Einschränkun- gen, die für andere Kalzium- antagonisten gelten, insbe- sondere für Patienten mit Herzinsuffizienz, dürften
deshalb bei Mibefradil keine Rolle spielen, meinte Bönner.
Mit seiner Halbwertszeit von 17 bis 25 Stunden weist Mibefradil einen hohen
„Trough/peak-Quotienten“
von 80 bis 90 Prozent auf – das heißt, die blutdrucksen- kende Wirkung ist auch nach 24 Stunden noch fast maximal erhalten. Bereits nach einer Woche Therapie ist der größtmögliche antihyperten- sive Effekt erreicht; Respon- der auf Mibefradil lassen sich somit sehr rasch erkennen, betonte Bönner. In einer Do- sierung von 100 mg einmal täglich zeigt Mibefradil in der Monotherapie vergleichbare Effekte wie 10 mg Amlodipin und 40 mg Enalapril; gegen- über 360 mg Diltiazem oder 80 mg Nifedipin war Mibefra- dil in klinischen Studien überlegen.
Dr. med. Angelika Bischoff
A-1951 Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 28–29, 14. Juli 1997 (55)
V A R I A AUS UNTERNEHMEN
T-Kanal-Blockade mit Mibefradil
Die Herzarbeit wird
ökonomisiert
Ein Großteil der Patien- ten mit chronischer Polyar- thritis (cP) kommt heute mit einer niedrig dosierten Korti- son-Langzeittherapie gut zu- recht. Studien zufolge weisen neuere Substanzen wie zum Beispiel Cloprednol ein gün- stigeres Wirkungs-Nebenwir- kungs-Verhältnis als ältere Glukokortikoide auf. Dies berichtete Dr. Gert Hein (Je- na) auf einem von der Hoff- mann-La Roche AG unter- stützten Workshop des Rheu- mazentrums Leipzig und der KV Sachsen.
Für die chronische Polyar- thritis ist – im Unterschied et- wa zur bakteriellen Arthritis – bisher keine vernünftige Kausaltherapie verfügbar.
Die sogenannte Basisthera- pie benötigt mehrere Monate bis zum Einsetzen ihrer Wir- kung – abgesehen von Me- thotrexat, das offenbar ra- scher wirkt.
Glukokortikoide bewir- ken rasch eine dramatische Besserung der Akutbe- schwerden, sind bei Patienten aber häufig mit unangebrach- ter Angst belegt. Anders als nur symptomatisch wir- kende Analgetika und nicht- steroidale Antiphlogistika (NSAR) ermöglichen sie eine – wenn auch nicht kausale, doch zumindest – „pathoge- netisch orientierte“ Thera- pie, wie Hein erläuterte.
Vielseitig anwendbar
Denn Glukokortikoide greifen aktuellen Untersu- chungen zufolge teilweise be- reits in frühen Phasen der Pa- thogenesekette (Zelladhäsi- on, Zellaktivierung) ein. Ihre Auswirkung auf Knochen und Knorpel ist allerdings zweischneidig, da sowohl De- struktion als auch Reparatur
gehemmt werden. Das Re- modelling der Knochen kann gestört werden.
Als absolute Indikation für den Kortikoid-Einsatz werden die cP mit sekun- dären Vaskulitissyndromen beziehungsweise viszeralem Organbefall sowie schwere und rasch progrediente cP- Verläufe angesehen. Eine re-
lative Indikation besteht bei älteren cP-Patienten mit mit- telschweren Verläufen trotz Basistherapie und NSAR- Einsatz sowie bei Unverträg- lichkeit von NSAR und/oder Basistherapeutika.
Je nach Erkrankungsin- tensität können Kortikoide als sogenannte Pulstherapie (0,5 bis 1 g/d), als kurzzeitige Hochdosistherapie, als ab- steigende Stoßtherapie (20 bis 50 mg/d) oder als Low- dose-Langzeittherapie gege- ben werden. Bei letzterer wird die niedrigste, für den Einzelpatienten noch wirksa- me Steroid-Dosis verab- reicht, die daher individuell austitriert werden muß – möglichst nicht mehr als fünf mg Prednisolon-Äquivalent pro Tag. Die Low-dose-The- rapie findet bevorzugt An- wendung, wenn die cP trotz Basistherapie und NSAR
weiterhin aktiv ist, bei Unver- träglichkeit von NSAR sowie bei Unverträglichkeit diver- ser Basistherapeutika.
Die wichtigste Langzeit- Nebenwirkung ist die Osteo- porose. Die kumulative Stero- iddosis hierfür ist aber unklar.
Während bei einer Pulsthera- pie keine Osteoporose zu be- fürchten ist, bietet eine alter- nierende Therapie (alle zwei Tage) mit Prednison langfri- stig keinen sicheren Schutz, so Hein. Eine Langzeittherapie mit 2,5 bis 8 mg/d Prednison- Äquivalent wird jedoch als ge- fahrlos angesehen.
Ulzera und Magen/Darm- schleimhaut-Erosionen unter
Rheumatherapie sind oft schmerzlos und bergen das Risiko plötzlicher Blutungen.
Auslöser sind meist NSAR.
Steroide sind nicht primär ul- zerogen. Allerdings heilt be- stehendes Ulkus unter Korti- koidtherapie nicht so schnell ab, wie Prof. Holm Häntz- schel (Leipzig) betonte.
Retardformen und Kom- binationspräparate sind bei der rheumatologischen Kor- tisontherapie nicht indiziert, weil sie rasch eine Nebennie- reninsuffizienz auslösen kön- nen. Dagegen weisen Studien von Neuentwicklungen mit kurzer Halbwertszeit wie Cloprednol und Deflazacort auf ein günstigeres Nutzen- Risiko-Verhältnis bei Lang- zeittherapie hin. Dies grün- det möglicherweise in der ge- genüber Prednison halbier- ten Verweildauer von Clo- prednol (Syntestan®) am Re-
zeptor, während seine Rezep- torbindungsaffinität viel hö- her ist. Daher sind 2,5 mg Cloprednol äquivalent zu 5 mg Prednisolon. Für eine generelle Empfehlung rei- chen die bisherigen Ergebnis- se nach Ansicht Heins aber noch nicht aus.
Niedrig dosiert
Eine Befragung der 21 Rheumazentren in Deutsch- land ergab, daß 50 Prozent aller cP-Patienten langfristig mit einer niedrig dosierten Kortikoidtherapie behandelt werden. Die Geschwindig- keit der Gelenkzerstörung ist unter Low-dose-Kortison si- gnifikant geringer. Nur zehn bis 15 Prozent der cP-Patien- ten benötigen eine höhere Dosis als 5 mg Prednison.
Dann muß man zusammen mit dem Patienten zwischen Nutzen und erhöhtem Ne- benwirkungsrisiko abwägen.
Andererseits erleichtert eine effektive Symptomlinderung wiederum die Therapie, denn – so Häntzschel – „eine Steroid-Langzeittherapie kann von chronisch Kran- ken nur verkraftet werden, wenn sie ihre Muskeln bewe- gen“. Dr. Klaus A. Schmidt
Kurz informiert
Einstieg in Urologie – 1996 hat Schwarz Pharma durch Übernahme der Hoy- er-Gruppe einen Einstieg in das Marktsegment Urologie realisiert. Mit der Übernah- me der Puren GmbH wurde das Generika-Geschäft aus- geweitet, in dem bereits vor- her die Isis-Pharma GmbH tätig war. Der Umsatz der Schwarz Pharma-Gruppe konnte um 17,5 Prozent auf knapp 1,2 Milliarden DM ge- steigert werden; dabei wur- den nur noch 48,9 Prozent der Erlöse in Deutschland erzielt.
Für 1997 wird mit einer Um- satzsteigerung von sechs bis acht Prozent bei überpropor- tionaler Ergebnissteigerung
gerechnet. Kl
A-1952 (56) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 28–29, 14. Juli 1997
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Moderne Kortisonderivate
Wirksame Waffen bei Polyarthritis
Typische Handstellung bei Polyarthritis Foto: G. Hein, Jena
Nach der Menopause stei- gen die kardiovaskulären Ri- sikofaktoren schlagartig an.
Darunter fallen etwa negati- ve Veränderungen des Lipid- und Glukosemetabolismus sowie der Hämorheologie.
Außerdem bringt die Post- menopause häufig eine primäre arterielle Hyperto- nie mit sich, die den athero- sklerotischen Komplikatio- nen Vorschub leistet.
Risikofaktoren beachten
Bei der Auswahl eines Antihypertensivums komme es deshalb vor allem darauf an, die bestehenden metabo- lischen Risikofaktoren nicht zusätzlich zu verstärken. Fer- ner müsse gesichert sein, daß sich die drucksenkende Sub- stanz mit der häufig gleichzei- tig praktizierten Hormonsub- stitution verträgt, sagte Prof.
Jürgen Scholze (Charité) auf einem von Isis-Pharma ver- anstalteten Symposium in Berlin.
„Gerade ACE-Hemm- stoffe scheinen für die antihy- pertensive Therapie beson- ders gut geeignet zu sein, da sie die nach den Wechseljah- ren oft verminderte Insulin- sensitivität wieder erhöhen und einen nephroprotektiven Effekt entfalten. Darüber hinaus bewirken sie eine Re- duktion der durch Hoch- druck und Diabetes mellitus ausgelösten strukturellen Al- terationen am Herz- und Ge- fäßsystem“, betonte Prof. H.- D. Faulhaber (Humboldt- Universität Berlin).
Diese Veränderungen werden allem Anschein nach auch durch den postme- nopausalen Östrogenmangel aggraviert. Faulhaber wies zudem darauf hin, daß das Renin-Angiotensin-System
an der Regulation des os- sären Metabolismus ebenfalls beteiligt ist. Und deshalb, so darf jedenfalls spekuliert werden, könnten ACE-Hem- mer auch die postmenopau- sale Osteoporose günstig be- einflussen.
Speziell für den nach der Menopause auftretenden Hy- pertonus wurde der neue ACE-Inhibitor Moexipril (Fempress®) entwickelt. Auf- grund der Halbwertszeit von rund zehn Stunden braucht das Antihypertensivum nur einmal täglich eingenommen zu werden. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung stelle sich nach drei bis sechs Stunden ein, berichtete Dr.
Michael Stimpel (Monheim).
Empfohlen wird eine Tages- dosis von 7,5 bis 15 mg. Älte- re, volumendepletierte und niereninsuffiziente Hyperto- nikerinnen sollten initial täg- lich nur 3,75 mg Moexipril be- kommen.
Gute
Verträglichkeit
Im umfassenden Studien- programm mit dem Akronym MADAM (Moexipril as an Antihypertensive Drug After Menopause) wurde die Wirk- samkeit von 15 mg Moexipril mit jener von 25 mg Hydro- chlorothiazid, 50 mg Ateno- lol und 20 mg Nitrendipin verglichen. Die Teilnehme- rinnen dieser Erhebungen waren ohne Hormonsubstitu- tion. „Es zeigte sich, daß Mo- exipril in seinem antihyper- tensiven Effekt den anderen Substanzen zumindest eben- bürtig war, jedoch besser ver- tragen wurde“, unterstrich Prof. H. T. Schneider (Uni- versität Bochum).
In der vierten Studie des MADAM-Programms stan- den alle postmenopausalen
Hypertonikerinnen unter Hormonersatztherapie. Hier wurden 15 mg Moexipril ein- mal täglich mit Plazebo ver- glichen: das Verum war signi- fikant überlegen. Es ließ sich keine Interaktion mit der Östrogensubstitution und damit kein negativer Einfluß auf den Knochenstoffwech- sel beobachten. In keiner der vier Untersuchungen war ein nachteiliger Einfluß auf Ge- samtcholesterin, HDL-Frak- tion, Triglyzeride, Harnsäure und Glukosemetabolismus zu erkennen, also auch nicht bei den Patientinnen mit Hormonersatz. Auch das Fi- brinogen, ein eigenständiger Indikator des kardiovas- kulären Risikos, wurde unter der zwölfwöchigen Moexi- pril-Medikation im Ver- gleich zu Plazebo in klinisch relevantem Ausmaß redu- ziert. Karl B. Filip
Kurz informiert
ASTA nun auch im Balti- kum – Die ASTA Medica, Dresden, hat in Riga, Lett- land, als Tochtergesellschaft die ASTA Medica SIA ge- gründet, die zunächst mit 16 Mitarbeitern die Pharma- märkte in Lettland, Estland, Litauen und Weißrußland be- treut. Diese vier Phar- mamärkte bieten nach An- sicht von ASTA mit rund 20 Millionen Einwohnern ein mittelfristig attraktives Wachstumspotential. Kl Filiale Dresden –Die Filia- le Dresden der Deutschen Apotheker- und Ärztebank ist umgezogen. Die neue An- schrift: Schützenhöhe 16-18, 01099 Dresden, Postfach 10 06 51, 01076 Dresden. Die neuen Telefon- und Telefax- Nummern: Tel 03 51/80 00 10 , Fax 03 51/80 00 111. EB
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