Archiv "Wundheilung und Wundheilungsstörungen: Moderne Konzepte zur Pathophysiologie und Therapie" (26.10.2001)

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A2802 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 43½½½½26. Oktober 2001

W

undheilung ist ein komplexer, genau regulierter Vorgang, der für alle Organismen von lebens- wichtiger Bedeutung ist. Weltweit leiden circa ein bis zwei Prozent der Bevölke- rung an Wunden mit gestörtem Hei- lungsverlauf, oft auf dem Boden einer zugrunde liegenden Erkrankung (Abbil- dung 1). Besonders häufig entwickeln sich Ulzerationen an den unteren Extre- mitäten als Folge einer chronischen venösen Insuffizienz (primär beziehungsweise sekundär nach einer oder re- zidivierenden Thrombosen [5]) oder einer reduzierten arteriellen Versorgung (zum Beispiel periphere arterielle Verschlusskrankheit, besonders bei Dia- betes mellitus). Differenzialdiagnostisch ist an Erkrankungen aus der Gruppe der Vaskulitiden und Infektionserkrankun- gen zu denken. Ferner kann das Pyoder- ma gangraenosum und Tumoren zu chronischen, nicht heilenden Wunden führen. Ausgedehnte differenzialdia- gnostische Überlegungen (Textkasten 1), oft mit einem interdisziplinären Ansatz, sind deshalb notwendig, die entspre-

chenden Grunderkrankungen zu erkennen und kausale Therapien einzuleiten.

Trotz Therapie der Grunderkran- kung zeigt sich ein Teil der Wunden the- rapieresistent, da in der Wunde ein Mi- lieu entstanden ist, das keine geordnete Ausbildung eines Granulationsgewe- bes und Epithelisierung zulässt. Für die Entwicklung neuartiger Therapien ist ein genaues Verständnis der hierbei lokal im Wundmilieu ablaufenden Stö- rungen notwendig. In der letzten Jah- ren kam es zu großen Fortschritten auf diesem Gebiet, und es gelang, Wund- heilung auf zellulärer und molekularer Ebene besser zu verstehen (3, 20). Aus diesen Erkenntnissen heraus konnten bereits innovative therapeutische Kon- zepte entwickelt werden.

Physiologische Wundheilung

Im physiologischen Wundheilungspro- zess werden drei Phasen unterschieden, die sich zeitlich und räumlich überlap- pen (Grafik 1).

Entzündungsphase

Nach der Verletzung wird die Gerin- nungskaskade aktiviert, und vernetzte Fibrinmoleküle, Fibronectin, Vitro- nectin und Thrombospondin dienen als wichtige Leitstrukturen für einwan- dernde Zellen. Thrombozyten im Ge- rinnsel setzen Wachstumsfaktoren frei (PDGF, TGF-b, TGF-a, IGF-I), die nachfolgende Wundheilungsereignisse einleiten. Neutrophile Granulozyten wandern in das Wundareal ein und sor- gen für die Abwehr eingedrungener Mikroorganismen über Phagozytose und Bildung von Sauerstoffradikalen (Abbildung 2a). Die Produktion hoch- potenter Proteasen (Leukozyten-Elas- tase, Cathepsin G, Proteinase 3, uPA, Matrix-Metalloproteinasen [MMP] -8 und -9) bewirkt ein endogenes Debri- dement (19, 34). Proinflammatorische Zytokine (IL-1a, -b, TNF-a) (14) stimulieren nachgeschaltete Mediatorsy- steme (KGF, IL-6, IL-8, MCP1) und Monozyten steuern nach zwei bis drei Tagen als aktivierte Wundmakropha-

Wundheilung und

Wundheilungsstörungen

Moderne Konzepte zur Pathophysiologie und Therapie Hans Smola

^{1, 2}

Sabine A. Eming

¹

Sigrun Hess

³

Sabine Werner

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Thomas Krieg

¹

Zusammenfassung

Bereits ein Bagatelltrauma kann bei einer Grund- erkrankung zu einer schlecht heilenden Wunde führen. Um eine effiziente Therapie zu erzielen, ist es notwendig, die Grunderkrankung zu iden- tifizieren, zu behandeln und die pathologische Wundheilung gezielt zu normalisieren. Im phy- siologischen Wundheilungsprozess werden drei Phasen unterschieden: In der Entzündungs- phase wird nach der Verletzung die Gerin- nungsphase aktiviert, Thrombozyten sezernie- ren Wachstumsfaktoren, neutrophile Granulo- zyten wehren Mikroorganismen ab, Proteasen bewirken ein Debridement, Zytokine und Mo- nozyten stimulieren Angiogenese und Fibrobla- stenproliferation. Während der Granulations- phase sprosst Granulationsgewebe in den Ge- webedefekt ein, wobei nekrotisches Gewebe abgebaut und neue extrazelluläre Matrix ange- lagert werden. Nach dem epithelialen Wund- schluss wird ein zellarmes, matrixreiches Nar- bengewebe aufgebaut. Der physiologische Wundheilungsprozess kann durch multiple lo-

kale Störungen und systemische Grunderkran- kungen behindert werden. In der letzten Zeit haben Zellkultur- und Tiermodelle das Ver- ständnis von Wundheilungsmechansimen und pathophysiologischen Prozessen im Wundhei- lungsprozess revolutioniert. Aus diesen Er- kenntnissen konnten Kliniker mit industriellen Partnern neue Therapiestrategien entwickeln, welche die topische Gabe von Wachstumsfak- toren und die Transplantation von Spalthaut und Keratinozyten umfassen.

Schlüsselwörter: Haut, Wundheilung, Zirkulati- onsstörung, Ulkus, Wachstumsfaktor

Summary

Wound Repair: Concepts for Pathophysiology and Therapy

Underlying disease may inhibit mechanisms of normal wound repair which may lead to delayed healing or nonhealing wounds. The physiological process of wound healing can be distinguished into three stages. In the inflamma-

tory stage the coagulation cascade is activated after an injury. This is followed by secretion of growth factors by thrombocytes, and attacks of neutrophil granulocytes against microorganisms whereas proteases cause a debridement and cytocines and monocytes stimulate angiogenesis as well as proliferation of fibroblasts. Thereafter, granulation tissue sprouts into the wound meta- bolizing necrotic tissue and building up new ex- tracellular matrix. When the epithelium is closed scar tissue is built up from less cells compared to matrix. Multiple local disturbances and systemic diseases can impair wound healing. Recently, experiments with tissue cultures and animal models have revolutionized the understanding of wound healing respective the pathophysiolog- ical processes involved. In cooperation with cli- nicians and industrial partners this will allow the development of new therapeutics for the topical application of growth factors and the transplan- tation of split-skin grafts and keratinocytes.

Key words: skin, wound healing, impaired circulation, ulceration, growth factor

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gen Angiogenese und Fibroblasten- proliferation (18).

Granulationsphase

Das funktionell über Mediatorkreis- läufe vernetzte Granulationsgewebe sprosst entlang der provisorischen Ma- trix in den Gewebedefekt ein (Abbil- dung 2b). Nekrotisches Gewebe wird an der Einwanderungsfront abgebaut und neu synthetisierte extrazellulärer Matrix am Übergang zum Normalge- webe abgelagert. Im Verlauf nimmt die Zellzahl massiv zu (Abbildung 2c, d), und die Epidermis wandert über das Granulationsgewebe, wobei sie noch sehr anfällig für Scherkräfte ist (zum Beispiel bei Verbandwechsel). An der Wanderungsfront produzieren die Ke- ratinozyten interstitielle Kollagenase (MMP-1) und als Bestandteile der Ba- salmembran Fibronectin und Laminin- 5 (22), während distal gelegene Kerati- nozyten zusammen mit mesenchyma- len Zellen des Granulationsgewebes bereits mit der Regeneration der Ba- salmembranzone beginnen (27). Dabei kommt es entscheidend auf die zeitliche und räumliche Balance der einzelnen Faktoren an (7). Epithelial-mesenchymale Wechselwirkungen sind komplex (26) und über diffundierende Me- diatoren vernetzt (Grafik 2). Während sich das Granulationsgewebe ohne epithelialen Einfluss bilden kann, benötigen Keratinozyten für die Sti- mulation ihres Wachstums Reize des Mesenchyms.

Frühes und spätes Narbengewebe Nach dem epithelialen Wundschluss ist die Barrierefunktion der Haut weitge- hend wiederhergestellt. Die epidermale Hyperproliferation und aberrante Ke- ratinisierung (nachweisbar an der Kera- tin-6-, -16-Expression, verfrühte Invo- lucrinexpression) normalisiert sich. Im darunter liegenden Bindegewebe fin- den noch für längere Zeit Umbaupro- zesse statt, die das zellreiche, matrix- arme Granulationsgewebe in ein zellarmes, matrixreiches Narbengewebe umwandeln (Abbildung 2e). Zellen des späten Granulationsgewebes beziehungsweise der frühen Narbe sterben durch programmierten Zelltod. Die

Apoptose auslösenden Signale sind aber bislang schlecht definiert und ver- standen (6).

Entwicklungen in der Forschung

Tiermodelle und organtypische Zell- kulturen haben in der letzten Zeit das Verständnis von Wundheilungsmecha- nismen revolutioniert. Transgene Tiermodelle erlauben die gewebespe- zifische Überexpression eines Gen- produktes (gain of function), die Blockade von Signalwegen durch do- minant negativ wirkende Überexpres- sion eines mutierten Gens (loss of function) oder die gezielte Geninaktivie- rung (teilweise sogar gewebespezi- fisch, loss of function). In diesen Tier- modellen kann der Einfluss eines Genproduktes auf die Wundheilung detailliert analysiert werden. Funktio- nelle Kompensationsmöglichkeiten durch andere Mediator- oder Rezep- torsysteme lassen sich dabei auf-

klären. Am Beispiel von Keratinocyte Growth Factor (KGF oder FGF-7 ein Mitglied der Fibroblast-Growth-Fac- tor-Familie) überexprimierenden beziehungsweise defizienten Mauslinien konnte die Komplexität eines Media- tor-Rezeptor-Systems treffend dargestellt werden.

KGF wird von Fibroblasten synthe- tisiert und ist ein Mitogen für Kerati- nozyten (31). In der normalen Wund- heilung kommt es bereits nach 24 Stun- den zu einer massiven Induktion von KGF in Bindegewebszellen (29). Ist KGF in der Epidermis transgener Mauslinien überexprimiert, resultiert der erwartete Phänotyp mit epiderma- ler Hyperplasie (11). Wird die Signal- transduktion von KGF durch einen do- minant negativ wirkenden KGF-Re- zeptor (FGFR2-IIIb ohne intrazel- lulären Anteil) in der Epidermis blockiert, werden weniger Haaranla- gen ausgebildet, die Epidermis ist hy- poplastisch und die epidermale Wund- heilung verzögert (30). Aus diesen Experimenten wurde geschlossen, dass

Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 43½½½½26. Oktober 2001 AA2803

Abbildung 1: Differenzialdiagnose schlecht heilender Wunden an der unteren Extremität. a) Ulcus cr- uris bei chronisch venöser Insuffizienz; b) Ulcus cruris bei pAVK; c) Ulcus bei Pyoderma gangraeno- sum; d) exulzerierte Necrobiosis lipoidica; e) Ulcus bei Plattenepithelkarzinom;

f) Ulcus bei Vasculitis allergica

a b c

d e f

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KGF für die Morphogenese der Hautanhangsgebilde notwendig ist, und darüber hinaus maßgeblich die epidermale Wundheilung stimuliert.

KGF-defiziente Mäuse fallen durch eine verminderte Anzahl von Haarfolli- keln auf, die epidermale Wundheilung ist dagegen kaum eingeschränkt (12).

Wie kann diese Diskrepanz erklärt werden?

Die Aufklärung kam durch die Identifikation von KGF-2/FGF-10 (1, 9, 35), einem weiteren Familienmit- glied der Fibroblastenwachstumsfak- toren, welches den gleichen FGF-Re- zeptor aktiviert, aber unabhängig von KGF-1 reguliert wird. Bei dem domi- nant negativen Rezeptor-Blockade- ansatz wird die Signaltransduktion bei- der Faktoren unterbunden, während bei der KGF-1/FGF-7-Geninaktivie- rung in der Wundheilung KGF-2 und möglicherweise noch andere Mitglie- der der FGF-Familie funktionell kom- pensieren können. Gegenwärtig wird

untersucht, ob mit KGF-2 im klini- schen Einsatz eine Verbesserung der Wundheilung bei Problemwunden er- zielt werden kann.

Tiermodelle liefern relevante, aus- sagekräftige Daten. Ein Nachteil liegt aber in ihrer großen Komplexität. In Zellkulturmodellen können die Regu- lationskreise vereinfacht und Einzel- effekte systematisch analysiert werden. Einzelne Zellpopulationen kön- nen isoliert betrachtet und, gemischt (Kokulturen) oder organtypisch ange- ordnet, als Hautäquivalent kultiviert werden. Keratinozyten wurden in diesen Kultursystemen intensiv untersucht. Ihre Rolle als Mediator- und Matrixproduzenten, wie auch wech- selseitige epidermal-dermale Interak- tionen, konnten herausgearbeitet werden. In die Klinik wurde dieses Wissen bereits teilweise bei autologen und al- logenen Keratinozytentransplantaten in die Therapie eingebracht. Darüber hinaus sind auch Fibroblasten und Endothelzellen in verschiedenen Zell- kulturmodellen eingehend charakteri- siert worden.

Mesenchymale Stammzellen

Aus dem Knochenmark stammende mesenchymale Vorläuferzellen haben in den letzten Jahren besonderes Inter- esse für die Therapie von Wundhei-

lungsstörungen gewonnen. Mesenchy- male Stammzellen können aus Kno- chenmarkaspiraten oder peripherem Blut isoliert und in Gewebekultur- gefäßen als adhärente Zellpopula- tion mit mesenchymaler Differenzie- rung unter klonalen Wachstumsbedin- gungen vermehrt werden (23). Ihre Oberflächenmarkerexpression (CD34^-, CD11B^-, CD43^-, CD45^-, CD31^schwach, CD38^schwach) unterscheidet sie klar von hämatopoetischen Stammzellen (4).

Systemisch zurückinfundiert lassen sich Abkommen dieser Zellen in verschiedenen Organen (Knochen, Knor- pel, Lunge, Milz, Haut) als gewebespe- zifisch differenzierte, mesenchymale Zellen nachweisen. Mesenchymale Stammzellen sind zur Therapie von genetisch fixierten Bindegewebserkran- kungen (Osteogenesis imperfecta, OI) analog zu einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation herangezo- gen worden.

Die Ergebnisse legen nahe, dass die transplantierten Zellen Knorpel- und Knochengewebe besiedeln, eine gewe- bespezifische Differenzierung durch- laufen und den Metabolismus positiv beeinflusst haben (13). Verfolgt man dieses Konzept weiter und verwendet man autologe mesenchymale Stamm- zellen zum Beispiel in Kombination mit patienteneigenen Keratinozyten, eröffnen sich neue Möglichkeiten für A

Grunderkrankungen mit hemmendem Einfluss auf die Wundheilung mit dem Sym- ptom „schlecht heilende Wunde“

❃Gefäßveränderungen*

chronisch venöse Insuffizienz periphere arterielle Verschlusskrankheit primäres/sekundäres Lymphödem

❃metabolische Erkrankungen Diabetes mellitus Gicht

❃Infektionen

durch Bakterien, Pilze, Parasiten bedingt

❃chronisch entzündliche Erkrankungen Pyoderma gangraenosum Vaskulitisformen perforierende Dermatosen

Necrobiosis lipoidica diabeticorum Granuloma annulare

❃hämatologische Grunderkrankungen Gerinnungsstörungen

Sichelzellanämie Polycythaemia vera

❃Tumoren

primäre kutane Tumoren exulzerierte Metastasen

❃verschiedene Grunderkrankungen Pernionen

Bestrahlung Verbrennung

* häufigste Ursache Textkasten 1

Grad der Verletzung/

Entzündung

Gerinnung

Granulozyteninfiltration Monozyteneinwanderung

Fibroblastenaktivierung

Granulations- gewebeinvolution Epithelisierung

Narbenumbau

Zeit Angiogenese

Granulationsphase Narbenumbau

Grafik 1

Phasen der Wundheilung. Die einzelnen Phasen zeigen eine zeitliche und räumliche Überlappung im Wundareal.

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die Behandlung von therapierefrak- tären Wunden.

Transplantate würden nicht mehr abgestoßen werden und hätten die Chance permanent zu verbleiben.

Prinzipiell denkbar ist auch, mesenchymale Stammzellen analog zu Kera- tinozyten vor der Transplantation genetisch zu modifizieren (2, 8). Hier werden in naher Zukunft sicher inter- essante Ergebnisse zu erwarten sein.

Pathologische Wundheilung

Werden physiologische Wundheilungs- mechanismen durch lokale Störfakto- ren oder Grunderkrankungen behindert, resultieren Wundheilungsstörun- gen auf verschiedenen Ebenen. So kann die Kontrolle der entzündlichen Akti- vität gestört sein, das Granulationsge- webe formiert sich nicht, die Wunde wird nicht kleiner, eher größer. Vaskuli- tiden verschiedenster Genese insbeson- dere das Pyoderma gangraenosum sind hier als Ursachen anzuführen. Erst wenn die Entzündungsaktivität in diesen Fällen medikamentös durch Im-

munsuppressiva (Glucocorticosteroide, Azathioprin oder Cyclophosphamid) eingedämmt wird, bildet sich Granulati- onsgewebe aus, und die Heilung schrei- tet voran. Auch hohe Blutzuckerwerte hemmen die Wundheilung indem proinflammatorische Mediatoren von mono- nukleären Zellen vermindert exprimiert und nachfolgende Mediatorsysteme nicht mehr ausreichend induziert werden. Als Konsequenz bildet sich kaum mehr ein funktionelles Granulationsge- webes aus. In der Granulationsphase kommt es darauf an, ausreichend Grundbausteine in Form von Ami- nosäuren, Spurenelementen, Energie und Sauerstoff lokal zur Verfügung zu stellen. Mangelernährung bei älteren, oft multimorbiden Patienten (kalorisch oder Spurenelemente zum Beispiel Zinkmangel), Zirkulationsstörungen (arteriell, venös), Erkrankungen mit ka- taboler Stoffwechsellage (fortgeschrit- tene Tumorkachexie) und medika- mentöse Therapie (Zytostatika, Gluco- corticosteroide) behindern oft die aus- reichende Versorgung des Granulati- onsgewebes. Die Bildung hypertropher Narben oder Keloide sind auf Störun- gen in der letzten Phase der Wundhei- lung zurückzuführen.

Lokales Milieu schlecht heilender Wunden

Die systemischen Grunderkrankungen führen zu einem veränderten lokalen Wundmilieu, das sich letztlich in einer Wundheilungsstörung manifestiert. Ty- pischerweise lassen sich im Exsudat normaler Wunden (Spalthautentnah- mestellen) wachstumsfördernde Ei- genschaften nachweisen. So konnten Zytokine wie der Platelet Derived Growth Factor (PDGF), bFGF/FGF-2, HB-EGF, TGF-a, TGF-bund IGF-1 im Wundsekret gut heilender Wunden nachgewiesen werden (21). Anders dagegen verhält sich Wundflüssigkeit von schlecht heilenden Wunden. Die wachstumsfördernden Eigenschaften sind reduziert, einige Wachstumsfakto- ren (TGF-b, EGF, VEGF) sind vermindert oder biologisch inaktiviert. Wund- flüssigkeit schlecht heilender Wunden kann sogar die wachstumsfördernden Eigenschaften von Serum in Zellkul- A

b a

c d

Abbildung 2: Histologische Darstellung der ver- schiedenen Phasen der normalen Wundheilung im Mausmodell. a) Tag 1: Im linken Drittel demarkiert die senkrecht verlaufende Ansammlung von neu- trophilen Granulozyten (PMN) deutlich den De- fekt. Eine Kruste aus eingetrocknetem Fibrin („Schorf“ S) bedeckt die Granulozyten, der De- fektrand ist mit schwarzem Pfeil markiert. Weiter rechts ist die normale Gewebearchitektur mit Epi- dermis (E), Dermis (D) und subkutanem Fettgewe- be (F) erkennbar. b) Tag 3: In der linken Hälfte mi- griert die Epithelzunge (E) unter der Kruste mit eingebetteten Granulozyten (S) schon auf dem frühen Granulationsgewebe (G). Die Epidermis be-

ginnt hyperplastisch zu werden, das Granulationsgewebe ist noch zellarm. c) Tag 5: Die Zunahme der Zelldichte im Granulationsgewebe (G) und die massive Hyperplasie der Epidermis (E) stechen hervor.

Mesenchymale Zellen wandern von den Wundrändern und dem Grund aus ein. d) Tag 7: Während die Epidermis weiter in Richtung Wundzentrum migriert (nicht dargestellt), sind im Granulationsgewebe die sprossenden Kapillaren (K, mit Pfeilen markiert) zu erkennen. Die Zelldichte hat weiter zugenom- men. e) Tag 14: Es ist zum Wundschluss durch das Epithel gekommen. Die Epidermis (E) ist teilweise hyperplastisch, das frühe Narbengewebe fällt dagegen durch die Abnahme der Zelldichte auf. Maß- stab:

a, b) 100 mm; c, e) 200 mm; d) 50 mm

e

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turexperimenten hemmen (21). Beson- dere Bedeutung erlangen dabei erhöh- te Mengen von Proteasen (34), insbe- sondere erhöhte Aktivitäten für Elas- tase-, Matrix-Metalloproteinase- (MMP- 1, MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-13), und Plasminogenaktivator. Die Balan- ce zwischen Proteaseaktivität und natürlich vorkommenden Proteasein- hibitoren wird weiterhin zugunsten der Proteaseaktivität durch verminderte Konzentration einiger Proteaseinhibi- toren (TIMP-1, a₂Macroglobulin, a₁Pro- teaseinhibitor) verschoben. Als Konse- quenz werden in schlecht heilenden Wunden durch erhöhte Proteaseakti- vitäten Wachstumsfaktoren wie VEGF zerstört (17). Es verwundert daher nicht, dass viele Studien mit topischer Applikation rekombinant hergestell- ter Wachstumsfaktoren zwar die Hei- lungsgeschwindigkeit normaler Wun- den verbesserten, der Einsatz bei Pa- tienten mit Wundheilungsstörungen (und lokal erhöhter Proteaseaktivität) aber eher enttäuschend verlief. Einzig Platelet Derived Growth Factor-BB (PDGF-BB) steht aktuell als defi- niertes Präparat zur Therapie von diabetischen Fußulzera zur Verfügung.

Auch bei Dekubitalgeschwüren scheint PDGF-BB, topisch appliziert, vorteil- haft (24). Für das Ulcus cruris ist noch keine Wachstumsfaktorpräparati- on zugelassen, jedoch werden einzelne Faktoren (zum Beispiel KGF-2/FGF- 10, GM-CSF) zurzeit intensiv untersucht.

Strategien für die Lokaltherapie

Die moderne Lokaltherapie chronischer Wunden leitet sich aus der Kom- bination der neuen Erkenntnisse der Grundlagenforschung und der klassi- schen Therapie ab. Ein initiales De- bridement verfolgt mehrere Ziele: Ne- krotisches Gewebe soll entfernt, die schlecht heilende Wunde durch neuer- liche Anfrischung aktiviert und in eine akute Wunde überführt werden. Un- ter verbesserten Ausgangsbedingun- gen versucht man, einen neuen Hei- lungszyklus ablaufen zu lassen. Ge- genüber der früher fest etablierten, trockenen Wundbehandlung konnte

Gerinnsel

Granulozyten/Makrophagen TGFa, HB-EGF, FGF-1, -2, -4, PDGF,

VEGF, TGFb, IL-1a, -b, IL-1RA, TNFa, IL-6, IL-10

Keratinozyten

IL-1a, -b, IL-1RA, IL-10, TGFa, PDGF, VEGF, Activin, BMP-6, TGFb, NGF

Thrombozyten TGFb, PDGF,

EGF, IGF-I

Endothel IL-6, -8, CTGF, FGF-1, -2, -4,

KGF, GM-CSF Coll IV, LN-5,

LN-10, FN MMP-1

LN-5 FN

Fibroblasten KGF, CTGF, Activin,

TGFb, IL-6, -8, GM-CSF Grafik 2

Rolle der Mediatoren und Zell-Zell-Interaktionen während der Wundheilung. Gefäße sind als rote Ka- pillarschlingen vereinfacht dargestellt. Mediatoren sind unter den sie produzierenden Zellpopulatio- nen aufgeführt, die Pfeile deuten auf die Zielzellen hin. Der Umbau der extrazellulären Matrix in der Basalmembranzone ist schematisiert wiedergegeben. MMP-1, interstitielle Kollagenase; LN-5, Lami- nin 5; LN-10, Laminin 10; Coll IV, Kollagen IV; FN, Fibronectin

´ Tabelle^C^C^´

Interaktive Wundauflagen: Wirkmechanismus und Eigenschaften

Kategorie Wirkmechanismus Vorteile/Nachteile

Hydrokolloide Bindung von Wundexsudat an am häufigsten verwandt Quellsubstanzen (Gelatine, kostengünstig

Pectin, Carboxymethylcellulose, limitierte Kapazität Superabsorber) Mazerationsgefahr der

Wundränder

Calcium-Alginate Bindung von Wundexsudat an hohe Exsudatbindungskapazität Alginate, Gelierung durch verschiedene Darreichungen Ca²⁺/Na⁺-Ionenaustausch können bei infizierten

Wunden angewendet werden Mazerationsgefahr der Wundränder

Hydropolymere kontrollierte Verdunstung von hohe Exsudatkontrolle Schaumstoffverbände überschüssigem Wundexsudat mit geringer Massenzunahme

ohne Austrocknung des der Auflage

Wundbetts seltenere Verbandswechsel

weniger bekannt Hydrogele/ Befeuchtung trockener aktiviert/unterstützt enzymatisches Nekrosen/Wundbeläge das körpereigene

Debridement/ Abbau nekrotischen Debridement

Nasstherapie Gewebes/Belägen

Silberimprägnierte bakterizid bei infizierten Wunden geeignet Aktivkohle hemmt die Geruchsbildung

Spezialitäten Kombinationen verschiedene Quell- und Grundsubstanzen

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durch die feuchte Wundtherapie ein schnellerer Wundschluss erreicht werden (32, 33). Körpereigene Debride- ment-Mechanismen, gegebenenfalls unterstützt durch Applikation enzy- matischer Wundpräparate sowie Pro- liferation und Migration der Zellen laufen im feuchten Milieu besser ab.

Umgekehrt muss überschüssiges Wundsekret mit schädigender Protea- seaktivität möglichst effizient aus dem Wundareal entfernt werden. Moderne Wundauflagen sind entwickelt worden, die ein feuchtes Wundmilieu ge- währleisten und überschüssiges Sekret an Quellsubstanzen in der Auflage binden. Hydrokolloide sind die älte- sten und am besten bekannten Vertre- ter, die durch eine fast unüberschau- bare Vielfalt an neueren, hydroakti- ven Wundauflagen in der Folge bereichert worden sind. Trotz der Vielfalt können diese Produkte grob vereinfa- chend in wenige Kategorien eingeteilt werden (Tabelle). Sie haben über die Jahre einen festen Platz im Therapie- konzept chronischer Wunden einge- nommen. Moderne Verfahren der Va- kuumversiegelung, Wachstumsfaktor- applikation und künstlicher Hauter- satz haben die Therapiemöglichkeiten weiter bereichert und deutlich erleich- tert.

Versagt die konservative Therapie, stehen operative Verfahren mit an- schließender Spalthauttransplantation (25) beziehungsweise autologer Kerati- nozytentransplantation zur Verfügung.

Gerade der letzte Aspekt gewinnt in jüngster Zeit zunehmend Beachtung (15). Kritisch müssen die verschiedenen Kulturverfahren und teilweise die kom- merziell erhältlichen Produkte bewer- tet werden (16). Die Verwendung allo- gener, gemischter Zellisolate (von fremden Spendern stammend) in einem Transplantat hat den Nachteil, dass die transplantierten Zellen innerhalb weniger Tage bis Wochen nicht mehr nachweisbar, vom Immunsystem des Patien- ten abgestoßen worden sind. Im gün- stigsten Fall sind sie durch patientenei- gene Zellen ersetzt worden. Die mögli- che Übertragung infektiöser Erreger durch das Transplantat kann zwar weit- gehend, aber nie ganz ausgeschlossen werden. Autologe Zelltransplantate sind aufwendiger in der Herstellung,

doch haben sie die Möglichkeit, permanent nach der Transplantation zu verbleiben. Die Infektionsproblematik rückt etwas in den Hintergrund, wobei das oft als Kulturmedium verwendete fetale Kälberserum und Trägermateria- lien bovinen und humanen Ursprungs (Kollagen, Fibrinkleber) noch ein po- tenzielles Risiko der Erregertransmissi- on (Viren, BSE) in sich bergen. Ent- sprechende Maßnahmen können jedoch das Risiko weiter minimieren (28). Bei autologen Keratinozyten- transplantaten ist ein Hauptproblem das fehlende Bindegewebe. Bemühun- gen gehen dahin, neben der Bereitstel- lung von extrazellulären Matrixstruktu- ren als Leitschiene, auch mesenchymale möglichst autologe Zellen in den Transplantationsansatz einzubeziehen.

Hier werden die bereits oben erwähn- ten, aus dem Knochenmark oder peripherem Blut gewonnenen mesenchy- malen, Stammzellen interessant sein.

Aber auch die Möglichkeit, diese Zel- len in vitro genetisch zu modifizieren (beispielsweise durch Particle Bom- bardement, adenoviralen, retroviralen oder durch Liposomen beziehungsweise durch Rezeptoren vermittelten Gen- transfer), wird neue Therapiemöglich- keiten eröffnen. Risiko und Nutzen müssen aber für jeden Patienten indivi- duell eingeschätzt werden.

Modernes Wundmanagement

Aus den Betrachtungen wird klar, dass die moderne Wundtherapie komplex und eine interdisziplinäre Herausforde- rung ist, die zunehmend unter gesund- heitsökonomischen Gesichtspunkten betrachtet werden muss. Handlungs- empfehlungen und Leitlinien verschie- dener Fachgesellschaften fassen diagnostische und therapeutische Empfeh- lungen zusammen. Trotz der Vielfalt sind die Inhalte über weite Strecken übereinstimmend. Ein mögliches Vor- gehen, das die Inhalte der Empfehlun- gen berücksichtigt, ist im Textkasten 2 dargestellt.

Die basale Gefäßdiagnostik ist entscheidend. Handelt es sich um eine rein chronisch venöse Insuffizienz oder liegt eine arterielle Komponente vor? Die Bestimmung des arteriellen Druckquo-

tienten (arterieller Druck an den Arte- rien im Sprunggelenksbereich mit Blut- druckmanschette und Taschendoppler bestimmt, dividiert durch den arteriellen Druck am Oberarm) gibt bereits mit einfachen Mitteln Auskunft über die arterielle Versorgung. Die suffiziente Kompressionsbehandlung und phasen- gerechte Lokaltherapie mit interaktiven Wundauflagen gelten heute als Standard in der Therapie. Kommt es nicht zu einer deutlichen Besserung, sollte jedoch die Diagnose kritisch hin- terfragt werden. Liegt nicht vielleicht doch eine weitere, die Abheilung be- hindernde Grunderkrankung vor? Oft ist dann eine Biopsie des Wundrandes beziehungsweise Wundgrundes als wei- tergehende diagnostische Maßnahme zu empfehlen. Auch eine allergologi- sche Abklärung ist oft notwendig, da Typ-4-Sensibilisierungen überdurch- schnittlich häufig bei Patienten mit A

Mögliches Vorgehen bei Patienten mit schlecht heilenden Wunden der unteren Ex- tremität

Diagnostik

❃ Anamnese/Krankengeschichte

❃ Bestimmung des Gefäßstatus (venös, arteriell)

❃ Biopsie des Wundrandes

❃ Soweit möglich andere Grunderkrankungen ausschließen (rheumatischer Formenkreis, Vaskulitiden et cetera)

❃ Überweisung zur Diagnostik und Behandlung der Grunderkrankung (Dermatologie/

Chirurgie/Rheumatologie/Innere Medizin/

Schmerztherapie) Therapieplan

❃ Debridement

❃ Feuchte Wundbehandlung mit interaktiven Wundauflagen

❃ Kompressionstherapie (Tibio-brachialer Index > 0,8)

❃ Allergietestung

❃ Schmerztherapie

Therapierefraktär für länger als zwölf Wo- chen

❃ Überprüfung der Diagnose (weitere Grunderkrankungen?)

❃ Überprüfung der Therapie

❃ Patientencompliance ergründen

❃ Überweisung an spezialisierte Einrichtungen (Chirurgie/Dermatologie/Angiologie/

Innere Medizin)

❃ Ulkuschirurgie (Shave-Therapie,

Ulkusexzision, Spalthautdeckung et cetera) Textkasten 2

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chronischen Wunden auftreten und die Abheilung erheblich verlangsamen können. Zur Behandlung therapiere- fraktärer Ulzera bei systemischen Grundursachen kann eine metabolische Einstellung von Patienten mit Dia- betes mellitus, eine Veranlassung einer immunologischen Therapiesteuerung von Patienten mit Vaskulitiden notwendig und maßgeblich für den Therapieer- folg sein. Die Kooperation verschiede- ner Fachrichtungen (Textkasten 2), Stu- fenpläne in der Patientenversorgung sowie die Vernetzung der ambulanten und stationären Versorgung könnten erheblich zur Steigerung der Behand- lungseffizient beitragen. Werden alle Möglichkeiten der ambulanten Versor- gung ausgeschöpft und die Hei- lungstendenz bleibt trotzdem gering, ist zu empfehlen, den Patienten an spezialisierte Zentren mit einer „Wund- sprechstunde“ zur eingehenden Dia- gnostik und Therapieeinleitung weiter- zuleiten. Eine Kostenreduktion in der Patientenversorgung ist durch ein sol- ches Wundmanagement anzunehmen.

Exakte Daten, mit Gewichtung der einzelnen Parameter (Versorgungswege und -strukturen, Therapieschemata, Fortbildungsmaßnahmen) sind derzeit jedoch nicht verfügbar. Durch die Frag- mentierung der Kostenblöcke (Perso- nalkosten in verschiedenen Einrichtun- gen, Diagnostik, Wundtherapeutika) sind die Kostenträger zurzeit einzig in der Lage diese Daten zu erheben und bereitzustellen.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 2001; 98: A 2802–2809 [Heft 43]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Dr. h. c. Thomas Krieg Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie der Universität zu Köln Josef-Stelzmann-Straße 9 50924 Köln

E-Mail: thomas.krieg@uni-koeln.de

Die Rezidivrate nach operativen Eingrif- fen bei Morbus Crohn ist mit 20 Prozent innerhalb eines Jahres und 40 Prozent nach zwei Jahren außerordentlich hoch.

In einer vor etwa zehn Jahren durchge- führten Studie war ein positiver Effekt von Mesalazin bei Patienten nach Ileozö- kalresektion dokumentiert worden. Die- ser günstige Effekt ließ sich in einer neueren Studie nicht nachweisen. Die prophy- laktische Gabe von 4 g Mesalazin täglich über 18 Monate hatte in der placebokon- trollierten Studie, bei der mit der Medika-

tion innerhalb von zehn Tagen nach dem operativen Eingriff begonnen wurde, kei- nen signifikanten Effekt auf die Rezidiv- rate außer bei einer Subgruppe mit iso- liertem Dünndarmbefall. w

Lochs, H, Mayer M, Fleig W E et al. and the European Coo- perative Crohn’s Disease Study VI Group: Prophylaxis of po- stoperative relapse in Crohn's disease with mesalamine:

European Cooperative Crohn’s Disease Study VI. Gastroen- terology 2000; 118: 264–273.

Prof. Dr. Herbert Lochs, 4. Medizinische Klinik, Universitäts- kinikum Charitè, Schumannstraße 20–21, 10117 Berlin.

Mesalazin zur postoperativen Prophylaxe eines Crohn-Rezidivs?

Referiert

Patienten mit Colitis ulcerosa und primärer sklerosierender Cholangitis weisen ein hohes Risiko für ein kolorek- tales Karzinom auf. 25 Jahre nach Krankheitsbeginn einer Colitis ulcerosa besteht ein 50-prozentiges Risiko. Die Autoren untersuchten den Effekt von Ursodesoxycholsäure auf das Karzi- nomrisiko. Dabei wurden die Daten von 59 Patienten mit Colitis ulcerosa und primärer sklerosierender Cholangitis ausgewertet, die regelmäßig kolosko- pisch hinsichtlich einer Colondysplasie überwacht worden waren. Alle Patien- ten erhielten Ursodesoxycholsäure zu-

sätzlich zu der üblichen Behandlung mit Sulfasalazin, 5-ASA, Cortison, Ciclo- sporin, Azathioprin oder Methotrexat.

Ursodesoxycholsäure führte zu einer signifikanten Abnahme der Prävalenz von Colondysplasien. Die Reduktion betrug dabei rund 80 Prozent. w

Tung B Y, Emond M J , Haggitt R C et al.: Ursodiol use is as- sociated with lower prevalence of colonic neoplasia in pati- ents with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Int Med 2001; 134: 89–95.

Dr. B. Y. Tung, Division of Gastroenterology, University of Washington, 1959 NE Pacific Street, P.O.-Box 356424, Seattle, WA 98195, USA.

Ursodesoxycholsäure senkt Kolonkarzinom- Prävalenz

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Ist die endoskopische Gummibandliga- tur gegenüber der Sklerotherapie bei der Behandlung von Ösophagusvarizen zu bevorzugen? Die Autoren berichten über eine Vergleichsstudie bei 59 Pati- enten, bei denen 221 Sklerotherapien durchgeführt wurden im Vergleich zu 52 Patienten mit 110 Gummibandligatu- ren. Fünf Patienten, die innerhalb von drei Tagen nach dem Eingriff verstar- ben, wurden nicht ausgewertet. Nach einer Sklerotherapie kam es signifikant häufiger zur Strikturbildung (25,6 Pro- zent versus 1,9 Prozent) und zu einer Ul- kusblutung (25,4 Prozent versus 5,7 Pro- zent). Während die Mehrzahl der Ul- kusblutungen keine therapeutischen

Maßnahmen nach sich zog, war bei der Strikturbildung fast immer eine Bougie- rungsbehandlung erforderlich. Wegen der signifikant niedrigeren Komplika- tionsrate empfehlen die Autoren, zur Therapie von Ösophagusvarizen vor- wiegend die Gummibandligatur einzu-

setzen. w

Schmitz R J, Sharma P, Weston A P et al.: Incidence and ma- nagement of esophageal stricture formation, ulcer bleed- ing, perforation, and massive hematoma formation from sclerotherapy versus band ligation. Am J Gastroenterol 2001; 96: 437–441.

Allan P. Weston, M.D., Gastroenterology Section Chief, Kansas City V Amc (111 C), 4801 E. Linwood Blvd., Kansas City, MO 64128, USA.

Therapieoptionen bei Ösophagusvarizen

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