DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
DIE ÜBERSICHT
Prostata-Hyperplasie
Dietmar Bach, Jürgen Sökeland und Klaus-Dieter Voigt
D
ie benigne Prostata- Hyperplasie (BPH) trifft etwa die Hälfte aller Männer über 50 Jahre und ist damit die häufigste Ursache der männ- lichen Blasenentleerungsstörung (Tabelle 1). In der Vergangenheit sind beträchtliche Anstrengungen unternommen worden, die Pathoge- nese der Prostata-Hyperplasie zu klären. So wurden vor allem von En- dokrinologen umfangreiche Unter- suchungen über die endokrine Kon- trolle der prostatischen Entwick- lung, über Effekte des Alterns auf die hormonelle Dynamik bei Men- schen und die speziellen hormonel- len Veränderungen in der hyperpla- stischen Prostata durchgeführt.Letztlich ist die Frage nach der Kau- salität aber immer noch ungeklärt, wenn auch plausible Konzeptionen zur Pathogenese der benignen Pro- stata-Hyperplasie vorliegen.
Physiologie
Die Produktion von Testosteron in den Leydigschen Zwischenzellen des Hodens wird durch das hormo- nale Zusammenspiel von Hypotha- lamus, Hypophyse und Hoden gere- gelt: Das Gonadotropin-Releasing- Hormon (GnRH) des Hypothala- mus stimuliert den Hypophysen- Vorderlappen zur Sekretion des Go- nadotropins LH (luteinisierendes Hormon), das wiederum die Testo- steron-Synthese in den Leydigschen Zwischenzellen des Hodens anregt.
Das vom Hoden produzierte und an das Blut abgegebene Testosteron sti- muliert dann die Prostata als Andro- gen-Zielorgan (Abbildung 1).
Die Hyperplasie der Prosta- ta ist die häufigste Ursache der Blasenentleerungsstö- rung des Mannes. Der in- traprostatische Stoffwech- sel ist für die Entwicklung der Prostata-Hyperplasie verantwortlich. Abhängig von der Stadieneinteilung kommen konservative und operative Behandlungs- maßnahmen in Betracht.
Testosteron selbst ist nicht das physiologische Endhormon, sondern für die Prostata lediglich ein zirku- lierendes „Prohormon" und Aus- gangspunkt zur Bildung von Meta- boliten unterschiedlicher biologi- scher Aktivität und Funktion. In der Prostata wird Testosteron durch das Enzym 5a-Reduktase in Dihydrote- stosteron (DHT) umgewandelt und dieses durch die 3a-Reduktase zum Androstandiol (ADIOL). DHT ist das eigentlich wirksame Hormon, das die androgene Botschaft in der Prostata vermittelt. Außerdem kann aus Testosteron unter der Wirkung
Urologische Abteilung des St-Agnes- Hospitals, Bocholt;
Abteilung Klinische Chemie, Universitätsklinik
Eppendorf, Hamburg;
Urologische Klinik der Städtischen Kliniken, Doilniund
der Aromatase in geringen Mengen 17ß-Östradiol (E 2) entstehen (Ab- bildung 2).
Das derzeitige Konzept der in- traprostatischen Hormonwirkung stellt sich in fünf Schritten wie folgt dar (Abbildung 3):
Zirkulierendes Testosteron ist im Plasma zu 95 Prozent an das sex- hormonbindende Globulin (SHBG) und Albumin gebunden. Nur die kleine Fraktion an freiem, nicht Pro- tein-gebundenem Testosteron kann in die Prostatazellen diffundieren und wird dort zu DHT reduziert (Schritt 1). DHT wird an ein im Zy- toplasma befindliches Rezeptorpro- tein gebunden.
Der DHT-Rezeptor-Komplex durchläuft zunächst einen Aktivie- rungsschritt (Schritt 2) und wird dann in den Zellkern eingeschleust (Schritt 3), wo er die Transskription von Boten-RNS beeinflußt (Schritt 4). Über diese RNS wird die Eiweiß- synthese gesteuert (Schritt 5), wor- aus vielfältige Effekte resultieren, unter anderem auch das Wachstum von Prostatagewebe.
Die Entwicklung der BPH:
Ein endokrines Alterungsphänomen?
Der mit fortschreitendem Alter absinkende Testosteron-Plasmaspie- gel und die damit zusammenhängen- de Verschiebung des Androgen- Östrogen-Quotienten zugunsten des Östrogens wurde immer wieder ur- sächlich mit der Pathogenese der BPH in Zusammenhang gebracht.
Diese Hormonverschiebung im Plas- ma vollzieht sich jedoch auch bei A-1106 (46) Dt. Ärztebl. 85, Heft 16, 21. April 1988
Testosteron
5a-Reduktase
Dihydrotestosteron (DHT) Prolaktin
Östrogene?
I 1
Androstendiol (ADIOL) Hypothalamus
(Sexualzentrum)
GnRH
1
Hypophyse
LH 4, Hoden (Leydigsche Zwischenzellen)
Testosteron
Aromatase
173-Ostradio) (E 2) 3-a-Reduktase
II
BPH
benigne Prostata-Hyper- plasie
DHT
Dihydrotestosteron GnRH
Gonadotropin-Releasing- Hormon
SHBG
Sexhormon-bindendes
Globulin
Abkürzungen (Ak)
Abbildung 1: Hormonabhängigkeit der Prostata Abbildung 2: Metabolisierung von Testosteron Männern ohne Prostata-Hyperpla-
sie. Es handelt sich demnach wohl eher um allgemeine Altersverände- rungen. Zudem korrelieren sie zeit- lich nicht mit dem Beginn der mor- phologisch feststellbaren Entwick- lung der BPH, die bereits um das 40.
Lebensjahr einsetzt.
Eine Variante dieser Hypothese schrieb dem sexhormonbindenden Globulin eine wesentliche Rolle bei der Genese der BPH zu. Weil einer- seits nur etwa fünf Prozent des ge- samten Plasma-Testosterons frei und damit biologisch verfügbar sind, der überwiegende Teil aber an SHBG und Albumin gebunden ist, andererseits die Plasma-SHBG- Konzentration mit dem Alter zu- nimmt, wurde eine kausale Verursa- chung der BPH durch sinkende Plas- maspiegel eines freien, nicht an ein Protein gebundenen Testosterons angenommen
Für die SHBG-Veränderungen im Alter konnten aber im weiteren Verlauf der Forschungen keine si- gnifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit benigner Prostatahy- perplasie und Gesunden festgestellt werden. Therapieansätze, die eine Senkung der SHBG-Konzentration im Plasma bewirkten, blieben fol- gerichtig ohne entscheidenden Er- folg.
Die „DHT-Hypothese"
der BPH-Entstehung
Heute werden Dihydrotestoste- ron (DHT) und das daraus enzyma- tisch entstehende Androstandiol (ADIOL) als entscheidende patho- genetische Faktoren der BPH-Ent- wicklung diskutiert. Tierexperimen- telle Befunde zeigten, daß DHT und sein Metabolit ADIOL pathologi- sche Proliferationen des Prostatage- webes auslösen können. In der hy- perplastischen Drüse ist DHT ge- genüber der normalen Prostata si- gnifikant angereichert und akkumu- liert vor allem im Zellkern. Es be- steht eine Stoffwechselverschiebung zugunsten des DHT, wobei dem En- zym 5a-Reduktase, dessen Aktivität im hyperplastischen Gewebe erhöht gefunden wird, eine Schlüsselfunk- tion zukommen dürfte.
Aus tierexperimentellen Stu- dien am Hund ist bekannt, daß die kombinierte Behandlung mit An- drogenen und Östradiol zur massiv- sten Ausprägung der Hyperplasie mit Gewichtszunahmen der Prostata um das Drei- bis Fünffache führt.
Androgen-Östrogen-Kombinations- behandlung induziert insbesondere eine Proliferation des fibromuskulä- ren Stromas der Drüse. Von daher
kann auch ein Östrogen-Androgen- Synergismus als „Verstärkereffekt"
auf die BPH vermutet werden.
Die BPH ist primär eine Stromaerkrankung
Die Prostata stellt ein Mischge- webe aus drüsigen und fibromusku- lären (= stromalen) Anteilen dar, deren koordiniertes Zusammenspiel die Sekretbildung (Drüsenepithel) und Sekretauspressung (Stroma) des Organs gewährleistet. Morphome-
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Blutstrom Zytoplasma
1
I
f i
❑❑❑
1 neues Protein
Qo-
E
Bindungsprotein im Blutplasma1
Zytoplasmatisches Rezeptorprotein<1 Steroidhormon
Abbildung
3:
Intraprostatische HormonwirkungAbbildung 4: Elektroresektion bei Prostatahyperplasie
Zellmembran Kernmembran Zellkern trische Analysen zeigten im hyper-
plastischen Prostatagewebe eine Prädominanz des Stromas von 60 Prozent Volumenanteil gegenüber 12 Prozent Drüsenzellen und 28 Pro- zent Drüsenlumina Im Vergleich zur normalen Prostata nimmt das Stroma um das Vierfache, der glan- duläre Anteil aber nur knapp um das Doppelte zu.
Biochemische Befunde unter- streichen den stromalen Charakter der BPH: Die für die Bildung von DHT verantwortliche 5a-Reduktase ist ein hauptsächlich stromales En- zym. In der BPH liegt die Aktivität dieses Enzyms im Stroma gegenüber dem Epithel um das Sieben- bis Achtfache höher. Weiterhin sind mit der BPH erhöhte Östrogen-Konzen- trationen im Stroma und ein im Ver- gleich zum Drüsenepithel erhöhter Besatz mit Östrogen-Rezeptoren as- soziiert. Tierexperimentell bewirken Östrogene einen proliferativen Ef- fekt speziell auf das fribromuskuläre Gewebe, während der Drüsenanteil unter Ostrogeneinfluß atrophiert und sich das Epithel metaplastisch verändert.
Es gibt Hinweise, daß neben Androgenen und Östrogenen noch andere Hormone, wie zum Beispiel Prolaktin, und weitere Faktoren wie zum Beispiel Prostaglandine und
Konzentrationen im BPH-Gewebe nachgewiesen wurde, könnte für das hohe Proliferationspotential im Hy- perplasiegewebe der Prostata ver- antwortlich sein. Die exakte Aufklä- rung der Ätiopathogenese der BPH ist somit noch nicht abgeschlossen, sondern sie bedarf wegen vieler un- geklärter Fragen noch weiterer in- tensiver Forschungsarbeit.
Als Zusammenfassung der der- zeitigen Arbeitshypothese zur Pathogenese der benignen Prostata- Hyperplasie läßt sich formulieren:
1
Testosteron ist für die Prostata nur das zirkulierende androge- ne Prohormon. Erst sein Metabolit DHT, das eigentliche Wirkhormon, vermittelt intrazellulär die androge- ne Botschaft.2
Es sind weniger altersbedingte Veränderungen der Hypophy- sen-Gonaden-Achse Ursache der BPH-Entwicklung als vielmehr in- traprostatische Veränderungen des Steroidstoffwechsels und der Ver- wertung von Steroidhormonen, die ein pathologisches Wachstum des Prostatagewebes und vor allem sei- nes Stromas induzieren.Leukotriene, im Zusammenwirken Einflüsse auf die Prostata ausüben.
Prostaglandine und Leukotriene können als Mediatoren die Entwick- lung der BPH steuern. Auch Chole- sterin, als Vorstufe des Testosterons und seiner Metabolite, das in hohen
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3
Q Die benigne Prostata-Hyper- plasie ist primär eine Erkran- kung des fribromuskulären Stromas, in dem es über eine Aktivitätszunah- me der 5a-Reduktase zur unphysio- logischen Anhäufung von Dihydro- testosteron kommt4
Im BPH-Gewebe akkumulie- ren DHT, sein Metabolit AD- IOL sowie 17f3-Östradiol, letzteres vor allem in den Zellkernen des Stroma, und stellen entscheidende hormonelle Impulse für die BPH dar.5
Die Testosteron-Metabolite und Östrogene wirken auf das Prostatagewebe synergetisch wachs- tumssteigernd.Androgene aus der Nebenniere
‘..) werden in der menschlichen Prostata ebenfalls metabolisiert.
Aus ihnen entstehen Substanzen mit teils androgener, teils östrogener Wirkung.
Prostaglandine und Leukotrie- ne wirken als Mediatoren der BPH-Entwicklung, da sie zu gestei- gerter Zellproliferation führen.
Behandlung der benignen Prostata-Hyperplasie
Die Therapie der BPH orien- tiert sich an der Stadieneinteilung (Tabelle 2):
Konservative Behandlung:
Die medikamentöse Behand- lung der BPH hat heute noch vor- wiegend eine Besserung subjektiver Beschwerden zum Ziel. In den Früh- stadien (I, eventuell II) ist eine kon- servative Behandlung gerechtfertigt, zumal die Entwicklung der Hyper- plasie in jedem Stadium sistieren kann und sich insbesondere die Kon- gestion (zusätzliche Schwellung der Prostata durch Sekretstau) gut be- einflussen läßt.
Bei den Medikamenten haben sich vorwiegend Pflanzenextrakte
Tabelle 1: Prostatahyperplasie Symptome:
Abnahme der Harnstrahlstär- ke, Pollakisurie, Nykturie, Dysurie, Verlängerung der Miktionszeit
Diagnose:
rektale Untersuchung, Uro- flow, Sonographie (Prostata u.
Restharn), Urogramm, Ure- throzystoskopie
Komplikationen:
Restharn, Harnverhalt, Über- laufblase, Harnrückstauung, Balkenblase, Harnwegsinfekt, Steinbildung
Therapie:
je nach Stadium konservativ oder Adenomektomie durch Elektroresektion oder offene Operationsverfahren
Tabelle 2: Stadieneinteilung der Prostatahyperplasle I Zunahme der Miktionsfre- quenz, Pollakisurie, Nykturie, Verzögerung des Miktionsbe- ginns
II Beginn der Dekompensa- tion: Restharn. Weitere Zu- nahme der Miktionsfrequenz, Pollakisurie
III Dekompensation der Bla- se: Überlaufblase , ständiges Harnträufeln, Rückstauungs- schäden in der Niere
bewährt. In Deutschland werden zum Beispiel die I3-Sitosterin-halti- gen Medikamente sehr häufig einge- setzt (zum Beispiel: Harzol® Kap- seln, Prostasal® Kapseln, Sito-Lan- de® Pastillen). Über diese Pharmaka liegen inzwischen mehr als zehnjähri- ge Erfahrungen sowie gut dokumen- tierte Verlaufsbeobachtungen vor.
Operative Behandlung:
Mit der transurethralen Prostat- ektomie (Elektroresektion) und der offenen chirurgischen Prostatekto- mie stehen zwei operative Methoden zur Verfügung (Abbildung 6). Stan- dardeingriff ist heute die transure- thrale Elektroresektion. Durch ein Operationszystoskop wird das ab- flußhemmende Prostatagewebe mit der elektrischen Schlinge Stück für Stück herausgeschnitten. Bei ent- sprechender Beherrschung der Technik kann das gesamte Adenom- gewebe transurethral reseziert wer- den.
Die Elektroresektionstechnik hat die Zahl der offenen chirurgi- schen Prostatektomien erheblich re- duziert. Bei der offenen Operation wird die Prostata aus der Kaspel aus- geschält. Bei beiden Operationen wird die Blase nach entsprechender Blutstillung über einen Katheter drainiert.
Die Heilerfolge beider Opera- tionsmethoden sind bei richtiger In- dikationsstellung und einwandfreier Technik gleich. Die Operationsleta- lität liegt bei weniger als einem Pro- zent der Fälle. Die Potentia coeundi bleibt im allgemeinen erhalten.
Literatur über die Verfasser
Anschriften der Verfasser:
Professor Dr. med. Dietmar Bach Chefarzt der Urologischen Abteilung des
St.-Agnes-Hospitals Barloer Weg 125 4290 Bocholt Professor Dr. med.
Klaus-Dieter Voigt
Direktor der Abteilung für Klinische Chemie
Universitätsklinik Eppendorf II. Medizinische Klinik Martinistraße 52 2000 Hamburg 20 Professor Dr. med.
Jürgen Sökeland
Direktor der
Urologischen Klinik
der Städtischen KlinikenWestfalendamm 403-407 4600 Dortmund 1
Dt. Ärztebl. 85, Heft 16, 21. April 1988 (53) A-1113
