Archiv "UNSPEZIFISCHE ENTZÜNDUNGEN: Therapie mit Immunsuppressiva" (19.02.1981)

Ü

BERSICHTSAUFSATZ

1. Immunsuppressiva im Rahmen der antiphlogistischen Therapie Das Immunsystem des Körpers ist in wechselndem Ausmaß bei allen ent- zündlichen Erkrankungen beteiligt.

Zelluläre und humorale Immunreak- tionen können darüber hinaus selbst Entzündungen verursachen und auf- rechterhalten (Darstellung 1). Ent- zündungsprozesse sind oftmals die einzigen klinischen Zeichen von Im- munreaktionen. Solche Immun- und Entzündungsvorgänge bekommen ihren eigenen Krankheitswert, wenn sie einen autoaggressiven Charakter annehmen. Die medikamentöse Hemmung der Immunantwort (Im- munsuppression) hat darin ihre ra- tionale Grundlage.

Die Immunreaktionen sind den Ent- zündungen vorausgeschaltet (Dar- stellung 1). Die medikamentöse Im- munsuppression ist deshalb auch als eine antiphlogistische Therapie zu verstehen, obwohl die dabei an- gewendeten Pharmaka in der Mehr- zahl Zytostatika sind. Die Immun- suppressiva (wichtigste in Tabelle 1) bewirken insbesondere eine Hem- mung der Proliferation der B-Lym- phozyten (verantwortlich im Körper für die „humorale Immunität") und der T-Lymphozyten (verantwortlich für die „zelluläre Immunität" und

„Helferzellen" der B-Lymphozyten).

Die Schutzfunktionen des Immunsy- stems werden im Rahmen dieser Therapie mit unterdrückt. Die An- siedlung oder Ausbreitung von Bak- terien, Viren, Pilzen, Toxinen, Fremd- und Tumorzellen wird des- halb durch die lmmunsuppression gefördert. Darüber hinaus können die zytostatischen Immunsuppressi- va das Malignomrisiko der Patienten erhöhen. Nach Langzeitbeobach- tungen an Patienten mit Organtrans- plantationen haben diese ein bis zu 100mal höheres Risiko gegenüber gleichaltrigen Gesunden, eine Neo- plasie zu bekommen. In mehr als der Hälfte der Fälle handelt es sich dabei um Leukosen und maligne Lympho- me, darunter solche mit der sonst atypischen Lokalisation im ZNS (neuere Übersicht bei Penn (7)").

Strittig ist noch, ob es sich dabei um chemische Veränderungen und um eine bevorzugte Wirkung der Zy- tostatika vorn Typ der alkylierenden Substanzen oder um eine der Im- munsuppression per se zukommen- de, von der chemischen Substanz unabhängige Unfähigkeit der Elimi- nation und von zufällig entstande- nen „Klonen" maligner Zellen han- delt (ausführliche Übersichten bei Grundmann und Gross (5)).

Die Glucocorticoide (Cortisol-Deri- vate) hemmen die Lymphozyten- Proliferation und wirken in diesem

Die Hemmung der Immunant- wort durch bestimmte Zy- tostatika kann bei Autoag- gressionskrankheiten zur Min- derung der Entzündungspro- zesse beitragen. Azathioprin ist das Präparat der Wahl bei überwiegend zellulären Im- munreaktionen, Cyclophos- phamid und einige seiner neueren Abkömmlinge hem- men darüber hinaus auch die Antikörperbildung. Organ- transplantationen, Wegener- sche Granulomatose und Lu- pus erythematodes sind we- sentliche Indikationen für die immunsuppressive Therapie.

Sinne auch immunsuppressiv. Au- ßerdem stabilisieren sie die zellulä- ren Membranen, wirken somit der Zytolyse entgegen und unterbre- chen dadurch die Entzündungskette zusätzlich auf einem „tieferen" Ni- veau (Darstellung 1).

Die nichtsteroidalen Antiphlogistika (Salizylate, Indometacin und andere) bremsen lokal die Entzündungsre- aktion vor allem durch eine Hem- mung der Prostaglandin-Synthese.

Die Antihistaminika und Adrenalin- Derivate wirken schließlich unmittel- bar antiexsudativ an den Gefäßen und Bronchien.

Die Dauer bis zum Wirkungseintritt verhält sich bei den hier aufgezähl- ten antiphlogistischen Pharmaka et- wa umgekehrt zur Mittelbarkeit ihrer Wirkung. Diese Zeitspanne kann mit Adrenalin bei anaphylaktischen Re- aktionen einige Minuten, bei nicht- steroidalen Antiphlogistika im Rah- men rheumatischer Erkrankungen einige Tage und mit Immunsuppres- siva bei Autoimmunkrankheiten eini- ge Wochen betragen. Dabei ist der Wirkungseintritt mit Cyclophospha- mid und seinen Derivaten schneller als mit Antimetaboliten wie 6-Mer- captopurin (Puri-Nethol®), Azathio- prin (Imurek®) oder Methotrexat.

Die Ziffern in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis.

UNSPEZIFISCHE ENTZÜNDUNGEN:

Therapie mit Immunsuppressiva

Eine kurze Übersicht

Volker Schulz und Rudolf Gross

Aus der Medizinischen Universitätsklinik Köln

(Direktor: Professor Dr. med. Rudolf Gross)

Proliferation der B- und T- Lymphozyten; Antikörperbildung

Steigerung der Prostaglandin- synthese

Exsudative Entzündung

Antigenaufnahme und -erkennung Transformation der Lymphozyten

Reaktion mit den Antigenen, evtl. Komplement-Aktivierung

...

sImmpurn upessiva

Glukokortikoide

Bakterien, Viren, Pilze, Toxine Fremd- und Tumorzellen

Zellschädigung mit Freisetzung von Membran-Phospholipiden

Antibiotika;

Zytostatika

Glukokortikoide

Nichtsteroidale Antiphlogistika

Antihistaminika, Adrenalin

Darstellung 1: Angriffspunkte der lmmunsuppressiva im Vergleich mit anderen ent- zündungshemmenden Pharmaka. = Steigerung, II = Hemmung 2. Präparate

für die lmmunsuppression

Die Tabelle 1 enthält eine Auswahl von Präparaten, die unseres Erach- tens für die immunsuppressive The- rapie besonders geeignet sind. Die- se Präparate wirken nicht in einheit- licher Weise.

Das Azathioprin (Imurek®) hemmt beispielsweise vorwiegend die Proli- feration der T-Lymphozyten, wäh- rend Cyclophosphamid stärker auch die Antikörperbildung in den B-Lym- phozyten bremst.

Azathioprin ist deshalb zur Behand- lung vorwiegend zellulärer Immun- prozesse das Mittel der Wahl, wäh- rend Cyclophosphamid insbesonde- re bei humoral bedingten Immuner- krankungen anzuwenden ist.

Möglicherweise ist die Relation lmmunsuppression/Zytostase bei einigen neueren Oxazzaphosphori- nen (Holoxan®, Cytimmun®) noch günstiger als bei der Ausgangs- substanz Cyclophosphamid (En- doxan®).

Allerdings liegen mit diesen Präpa- raten bei den Autoaggressions- krankheiten bisher ungleich ge- ringere praktische Erfahrungen vor.

Das Prednisolon wurde in die Tabel- le 1 stellvertretend für die Glucocor- ticoide aufgenommen, die Bestand- teil praktisch jeder immunsuppressi- ven Therapie sind.

Die Dosierung reicht von 5 mg täg- lich als „Erhaltungsdosis" bis zu 1000 mg täglich als „Steroidstoß"

(zum Beispiel bei Abstoßungskrisen

Nierentransplantierter). Die Gluco- corticoide haben insgesamt nur eine mäßige immunsuppressive Wirkung, die sich vorwiegend auf die zelluläre Immunität erstreckt.

Azathioprin hemmt ebenso wie das weniger gut verträgliche 6-Mercap- topurin als „Antimetabolit" die Nu- kleinsäuresynthese und damit auch die Vermehrung der Lymphozyten.

Seine Elimination aus dem Körper hängt von der Aktivität des Enzyms Xanthin-Oxidase ab. Bei gleichzeiti- ger Gabe des Urikostatikums Allopu- rinol darf deshalb nur ein Viertel der üblichen Dosis von Azathioprin (Ta- belle 1) gegeben werden.

Cyclophosphamid und seine neue- ren Derivate, sowie das seltener zur lmmunsuppression verwendete Chlorambucil (Leukeran®), gehen als „alkylierende Substanzen" kova- lente Bindungen mit lebenswichti- gen Bausteinen fertiger Zellen ein.

Dadurch werden nicht nur Zellver- mehrungen, sondern auch differen- zierte Zellfunktionen, wie die Anti- körpersynthese, gehemmt.

Wegen der Gefahr von Schäden bei Kindern muß Patienten im ge- schlechtsreifen Alter, die Zytostatika einnehmen, zur Kontrazeption gera- ten werden, und dies bis zu einem halben Jahr nach Beendigung der Therapie.

Das Antilymphozytenglobulin wird aus dem Serum mit Humanlympho- zyten immunisierter Pferde ge- wonnen.

Es wird insbesondere bei Nieren- und Knochenmarkstransplantatio- nen zur Vermeidung von Absto- ßungsreaktionen verwendet.

Das Präparat konnte sich bisher nur begrenzt durchsetzen, auch seines hohen Preises wegen.

Das in manchen Fällen wegen seiner höheren Spezifität günstigere Anti- thymozytenglobulin steht bisher nur wenigen Arbeitsgruppen aus eige- nen Präparationen zur Verfügung.

Medikamentöse lmmunsuppression

Tabelle 1: Übersicht der zur Zeit am häufigsten verwendeten lmmunsuppressiva. Stellvertretend für die zahlreichen, mehr oder minder gleichwertigen Glucocorticoide wurde Prednisolon und eine Spezialität dieses WHO-Bezugspräparates genannt. Die verminderte Infektabwehr wurde, als gemeinsame Nebenwir- kung aller Präparate, in der letzten Spalte nicht gesondert aufgeführt

Eigennamen Handelsnamen Tagesdosis B-Zellen- Nebenwirkungen

Hemmung

T-Zellen- Hemmung

Prednisolon Ultracorten H 5-1000 mg/Pat.

++

Leu kozytopen ie, Anorexie, Nausea, Cholestase

+++

1-3 mg/kg lmurek

Azathioprin

Leukozytopenie, Gastroenteritis, Zystitis, Alopezie

+++ ++

Cyclo- phosphamid

Endoxan 1-3 mg/kg

Antilympho-

+++

zytenserum

Pressimmun 20-30 mg/kg Serumkrankheit,

Thrombophlebitis, Thrombozytopenie

3. Indikationen für die immunsuppressive Therapie Die ersten systematischen Behand- lungsversuche mit Zytostatika bei entzündlichen Erkrankungen wur- den in den Jahren um 1960 durchge- führt, besonders in der Arbeitsgrup- pe um Miescher (6). Seither wurde diese Therapie in zunehmendem Maße angewendet. In den letzten Jahren wurde in mehreren Literatur- übersichten über die Ergebnisse von nahezu 200 weltweit durchgeführten klinischen Studien bei mehr als 30 verschiedenen Indikationen berich- tet. Die meisten dieser Studien wa- ren allerdings relativ kurzzeitig und ohne Kontrollgruppen durchgeführt worden; viele bezogen sich auf rela- tiv wenige Behandlungsfälle.

Die spontanen Krankheitsverläufe ohne immunsuppressive Therapie lassen sich bei vielen dieser Indika- tionen (Tabellen 1 und 2) nicht si- cher abschätzen. Ähnlich schwer kalkulierbar sind die nachteiligen

Wirkungen der medikamentösen Im- munsuppression. Ob eine solche Therapie längerfristig gesehen ei- nem Patienten mehr nützt als scha- det, bleibt daher oftmals eine offene Frage. Die immunsuppressive The- rapie wird deshalb insbesondere von manchen Theoretikern generell abgelehnt. Der Arzt steht aber bei den in Betracht, kommenden Erkran- kungen nicht selten verzweifelten Fällen gegenüber, bei denen jede

„mildere" Form der Therapie ver- sagt hat. Es fällt schwer, solchen Patienten eine Behandlung vorzu- enthalten, die sich in ähnlichen Fäl- len — und sei es für begrenzte Zeit — schon als wirksam erwiesen hat.

In jedem Fall erfordern die Indika- tion und die zeitliche Begrenzung eine sorgfältige Abwägung der

„Für" oder „Wider".

Die Wirksamkeit der immunsuppres- siven Behandlung ist für sich allein keine ausreichende Indikation für ih- re Anwendung.

Die Tabelle 2 enthält 10 Indikatio- nen, bei denen der Erfolg einer im- munsuppressiven Therapie heute als sicher bis wahrscheinlich gelten kann. — Die Behandlung mit Azathio- prin und/oder Methotrexat bei Nie- ren- und Knochenmarkstransplan- tationen ist allgemein anerkannt und wird in allen Transplantationszen- tren durchgeführt. Bei der Wegener- schen Granulomatose ist aufgrund der Überlebensstatistik die Behand- lung mit Cyclophosphamid heute als eine Therapie der Wahl anzusehen.

— Schwere Verlaufsformen eines Lu- pus erythematodes disseminatus und nephrotische Syndrome mit häufigem Rezidiv bei Kindern wur- den erfolgreich mit Cyclophospha- mid behandelt. — Bei der rheumato- iden Arthritis, der Colitis ulcerosa und der chronisch aggressiven He- patitis könnten zelluläre Immunpro- zesse zur Pathogenese beitragen.

Das könnte auch der Grund dafür sein, warum bei diesen Indikationen Azathioprin noch zu Besserungen führte, wenn andere Behandlungen

Tabelle 2: Indikationen mit gesichertem oder wahrscheinlichem Therapieerfolg

Indikation Therapie der Wahl

Weitere Möglichkeiten der Therapie

Bevorzugtes Immunsup- pressivu m

Anmerkungen zur Immunsuppression

Nierentrans- plantation

Glucocorticoide + Immunsuppressiva

Transplantatbe- strahlung

Bei Cholestase:

Cyclophosphamid Azathioprin

Knochenmark- transplantation

Glucocorticoide + lmmunsuppressiva

Bei Leukämien:

Ganzkörperbe- strahlung

Anstelle Methotrexat auch Antithymozyten- globulin

Methotrexat

Wegenersche Granulomatose

lmmunsuppressiva Glucocorticoide Cyclophosphamid Wesentliche verbesserte Überlebenszeit durch Cyclophosphamid

Lupus erythe- matodes

Glucocorticoide Immunsuppressiva, Plasmapherese

Cyclophosphamid Anstelle Cyclophospha- mid auch Azathioprin, vor allem langfristig

Nephrotisches Syndrom bei Kindern

Glucocorticoide lmmunsuppressiva Cyclophosphamid Bei häufigem Rezidiv:

Glucocorticoid und Cyclophosphamid

Rheumatoide Arthritis

„Basistherapeutica", nichtsteroidale Antiphlogistica

Glucocorticoide, lmmunsuppressiva

Nur bei schwersten Deformierungen und Wirkungslosigkeit anderer Therapien Azathioprin

Salazosulfapyridin, Glucocorticoide, Psychotherapie

Parenterale Ernährung,

lmmunsuppressiva, Kolektomie

Azathioprin versuchs- weise bei häufigen Rezidiven

Colitis ulcerosa

Azathioprin

Chronisch aggressive Hepatitis

Glucocorticoide lmmunsuppressiva Azathioprin Nur HBs-Ag-negative Fälle mit hoher Ent- zündungsaktivität

Pemphigus Glucocorticoide Immunsuppressiva Cyclophosphamid Auch Azathioprin, nicht bei Pemphigoid

Psoriasis- arthritis

Methoxypsoralen + langwelliges UV- Licht, Antiphlo- gistica

Gold, Penicillamin, lmmunsuppressiva

Anstelle Methotrexat auch Azathioprin Methotrexat

Medikamentöse lmmunsuppression

Tabelle 3: Indikationen mit möglichem oder fraglichem Therapieerfolg

Indikation Therapie der Wahl Weitere Möglichkeiten Angewendete der Therapie lmmunsuppressiva

lmmunthrombo- Glucocorticoide, lmmunsuppressiva Azathioprin,

zytopenie Splenektomie Cyclophosphamid

Immunhämoly- Medikamentenanamnese, Splenektomie, Azathioprin,

tische Anämie Grundkrankheit, lmmunsuppressiva Cyclophosphamid

Glucocorticoide

lmmunsuppressiva Azathioprin, Cyclophosphamid, Methotrexat Dermato- Glucocorticoide,

myositis Nichtsteroidale Antiphlogistica

Sklerodermie Keine sicher wirksame Glucocorticoide, Chlorambucil, Therapie bekannt Vasodilatatoren, Azathioprin

Immunsuppressiva

Panarteriitis nodosa

Glucocorticoide Immunsuppressiva Azathioprin, Cyclophosphamid

Myasthenia gravis

Cholinesterasehemmer, Thymektomie

Glucocorticoide, Azathioprin, Immunsuppressiva Cyclophosphamid

Morbus Crohn Salazosulfapyridin, Parenterale Ernährung, Azathioprin Glucocorticoide lmmunsuppressiva

Morbus Beh9et Glucocorticoide, Immunsuppressiva Azathioprin,

Xylocain lokal Cyclophosphamid,

Chlorambucil

Antibiotica, Nichtsteroidale Antiphlogistica

Reiter-Syndrom Glucocorticoide,

Immunsuppressiva

Azathioprin Cyclophosphamid, Methotrexat

Goodpasture Syndrom

Glucocorticoide, Immunsuppressiva Cyclophosphamid,

Plasmapherese Azathioprin

In Ergänzung zum genannten Bei- trag möchten wir mitteilen, daß wir während des letzten Jahres zusam- men mit der Universitäts-Hautklinik Köln zwei gleichartige tödliche Zwi- schenfälle beobachten konnten, wie sie von Asbury et al. beschrieben wurden.

Bei beiden Patienten trat das akut verlaufende Budd-Chiari'-Syndrom 24 Stunden nach der zweiten Appli- kation des Dacarbazins (DTIC) wäh- rend des zweiten Therapiezyklus ei- ner adjuvanten Monochemotherapie bei operativ entferntem malignen Melanom auf. Das Budd-Chiari'-Syn- drom wurde durch eine ausgeprägte offenbar allergische Thrombophle- bitis hepatica obliterans mit sekun- därer Thrombosierung der Leberve- nen ausgelöst (2,

4).

Lebervenen beschrieben worden sind.

Inzwischen wurden sechs weitere Fälle mit BCS während einer DTIC- Monotherapie in der Bundesrepu- blik veröffentlicht oder uns durch persönliche Mitteilungen bekannt (1,

3).

Bei zwei weiteren publizierten Fällen trat das BCS in Zusammenhang mit einer Kombinationstherapie auf (5, 6).

Die Entwicklung des BCS in enger zeitlicher Korrelation mit dem zwei- ten Therapiezyklus, die Monothera- pie in acht Fällen, die Unabhängig- keit von der applizierten Gesamtdo- sis und die nachgewiesenen Leber- veränderungen dürften dafür spre-

chen, daß es sich um eine medika- mentös induzierte hyperergische Thrombophlebitis möglicherweise vom lmmunkomplextyp handelt.

Literatur

(1) Balda, B. R.; Bassermann, R.: Münch. Med.

W. 122 (1980) 792 — (2) Föaux de Lacroix, W.;

Doepfmer, K.; Groth, W.; Runne, U.: Verh.

Dtsch. Ges. Path. 64 (1980) im Druck — (3) Frosch, P. J.; Czarnetzki, B. M.; Macher, E.;

Grundmann, E.; Gottschalk, I.: J. Cancer Res.

Clin. Oncol. 95 (1979) 281 — (4) Runne, U.;

Doepfmer, K.; Antz, H.; Groth, W.; Föaux de Lacroix, W.: DMW 105 (1980) 230 — (5) Hough- ton, A. N.; Shafi, N.; Rickles, F. R.: Cancer 44 (1979) 2324 — (6) Lehrner, L. M.; Enck, R. E.:

Ann. Int. Med. 88 (1978) 575

Privatdozent

Dr. med. W. Fäaux de Lacroix Pathologisches Institut der Universität zu Köln Joseph-Stelzmann-Straße 9 5000 Köln 41

ECHO

Zu: „Die Schielkrankheit und ihre sozialmedizinische Bedeutung"

von Dr. med. Karlheinz Oggel im DEUTSCHEN ÄRZTEBLATT, Heft 43/1980, Seite 2539 ff.

Schielen —

ein echtes Leiden

„Rund sechs Prozent aller Schulkinder in der Bundes- republik schielen. Schielen ist in erster Linie nicht eine kosmetische Entstellung, sondern ein echtes Leiden, das zur Einschränkung der Berufsfähigkeit und unter Umständen sogar zur Invali- dität des Patienten führen kann ..." (Mittelbayerische Zeitung)

erfolglos geblieben waren. — Ein Pemphigus ist zunächst histolo- gisch vom Pemphigoid abzugren- zen, bei dem keine Indikation für die Immunsuppression besteht. — Bei schweren Verlaufsformen der Pso- riasisarthritis wurde über positive Erfahrungen bei Behandlungen mit Methotrexat berichtet.

In der Tabelle 3 wurden 10 weitere Indikationen zusammengestellt, bei denen Immunsuppressiva ebenfalls angewendet wurden. Ein Thera- pieerfolg scheint nach den bisheri- gen Erfahrungen bei Immunthrom- bozytopenie (Morbus Werlhof), im- munhämolytischer Anämie, Derma- tomyositis, Sklerodermie und Panar- teriitis nodosa möglich; bei Myas- thenie, Morbus Crohn, Morbus Beh- Qet, Reiter-Syndrom und Goodpas- ture-Syndrom dagegen eher fraglich zu sein (Übersicht bei Gerber und Steinberg

(4)).

Literatur

(1) Bach, J. F.: The pharmacological and im- munological basis for the use of immunosup- pressive drugs, Drugs 11 (1976) 1-13 — (2) Dias da Silva: Immunsuppression, in Bier, 0. G., Götze, D., et al. (ed.): Experimentelle und klini- sche Immunologie, Springer-Verlag, Berlin/

Heidelberg/New York (1979) — (3) Gerber, N. L., Steinberg, A. D.: Clinical use of immunosup- pressive drugs: part I., Drugs 11 (1976) 14-35 — (4) Gerber, N. L., Steinberg, A. D.: Clinical use of immunosuppressive drugs: part II., Drugs 11 (1976) 90-112 — (5) Grundmann, E., Gross, R.

(ed.): The Ambivalente of cytostatic Drugs, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg/New York (1975) — (6) Miescher, P. A., Müller-Eberhard, H. J. (ed.): Textbook of Immunpathology, Gru- ne and Stratton, New York (1976) — (7) Penn, I.:

Leukemias and lymphomas associated with the use of cytotoxic and immunsuppressive agents, in Gross R., Hellriegel, K. P. (ed.): Stra- tegies in clinical Hematology. Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg/New York (1979) — (8) Schein, P. S., Winokur, S. H.: Immunosuppres- sive and cytotoxic Chemotherapy: Long-term complications, Ann Intern Med 82 (1975) 84-95

— (9) Wagner, L.: lmmunosuppressive agents in lupus nephritis: a critical analysis, Medicine 55 (1976) 239-250 — (10) Vane, J. R., Ferreira, S.

H.: Antiinflammatory Drugs, Handbook of Ex- perimental Pharmacology, Vol. 50/11, Springer- Verlag, Berlin/Heidelberg/New York (1979) 576-608 — Weitere Literatur bei den Verfas- sern

Anschrift der Verfasser:

Professor Dr. med. Rudolf Gross Dr. med. Volker Schulz

Medizinische Universitätsklinik Köln Joseph-Stelzmann-Straße 9

5000 Köln 41

Budd-Chiari'-Syndrom nach DTIC

Ergänzende Bemerkung

zu dem Referat in Heft 42/1980, Seite 2488