1. Geschichtliches zur Entzündungstherapie
Die Behandlung entzündlicher Er- krankungen mit salizinhaltigen Pflanzenauszügen war schon in der altgriechischen Medizin bekannt.
Dioskorides (um 50 unserer Zeit- rechnung) empfahl in seiner Arznei- mittellehre „De materia medica" Zu- bereitungen aus den Blättern und der Rinde der Weide als Mittel gegen die Gicht und andere Entzündungen
„mit etwas Pfeffer und Wein" einzu- nehmen.
Auch in der mittelalterlichen Volks- medizin spielten Extrakte aus Teilen der Weide (Salix-Arten) als schmerz- lindernde und fiebersenkende Mittel eine Rolle.
Der französische Apotheker Leroux isolierte 1829 das Glykosid Salizin als den wirksamen Bestandteil sol- cher Weidenauszüge. Sechs Jahre danach gelang dem deutschen Che- miker Löwig die erste Salizylsäure- Synthese. Da er die Ausgangsver- bindung dafür (Salizylaldehyd) aus den Blüten von Spiräen extrahiert hatte, nannte er das Produkt „Spir- säure". Dieser Name ergab später den Wortstamm für das Bayer-Prä- parat Aspirin® (A- = Azetyl-, -spir- — Spirsäure, -in = Suffix).
Im letzten Drittel des 19. Jahrhun- derts stimulierten die Knappheit und der hohe Preis des Chinins die Su- che nach synthetischen Antipyreti- ca. Einige von diesen hatten auch eine antiphlogistische Wirkungs- komponente, die damals gleichsam als „Nebenprodukt" der Antipyreti- ca-Forschung mitentdeckt wurde.
So wurden 1874 die Salizylsäure, 1884 das Phenazon 2) als erster Ver- treter der Pyrazolone und 1886 das Azetanilid 2) als Vorläufer des Phena- zetins in die Therapie eingeführt.
1896 und 1898 kamen mit Amidopy- rin 2) (Synonym: Aminophenazon) und Azetylsalizylsäure 2) zwei „Jahr- hundertpräparate" auf den Markt.
Amidopyrin war danach in Europa 40 Jahre lang das erste Analgeticum und Azetylsalizylsäure ist in den USA noch heute das wichtigste Antirheu- maticum. Die Anwendung von Ami- dopyrin ging in den dreißiger Jahren wieder zurück, nachdem erkannt worden war, daß es bei entspre- chend Disponierten potentiell zu ei- ner Schädigung der Granulozyten führt (6).
Das stark entzündungshemmende Phenylbutazon 2) ist mit dem Amido- pyrin chemisch verwandt. Es wurde
Nichtsteroidale Antiphlogisti- ca (Phlogosis — Entzündung) sind entzündungshemmende Pharmaka, die sich weder vom Steran herleiten lassen, noch im Körper die Cortisol- bildung beeinflussen. Trotz unterschiedlicher chemischer Strukturen entfalten sie ge- meinsame Wirkungen (antipy- retische, analgetische, antiex- sudative und antiproliferative) und Nebenwirkungen (gastro- intestinale Irritationen und Blutungen), was auf einen ge- meinsamen Wirkungsmecha- nismus schließen läßt. Azetyl- salizylsäure, Phenylbutazon und lndometazin sind bekann- te Vertreter. Insgesamt sind derzeit etwa 20 derartige Wirkstoffe im Handel, die in 5 Hauptgruppen zusammenge- faßt werden können.
1949 zunächst als Lösungsvermittler für Amidopyrin (Kombinationsprä- parat: Irgapyrin® ) und 1952 als Mo- nopräparat in den Handel gebracht.
Gegen Ende der fünfziger Jahre führten die schweren Nebenwirkun- gen, die bei der längerfristigen Be- handlung mit Glucocorticoiden be- obachtet wurden, zu einer Ernüchte- rung im Hinblick auf die antiphlogi- stische Therapie mit den wenige Jahre zuvor eingeführten Cortisol- Derivaten. In der Folgezeit bemühte sich die pharmazeutische Industrie wieder verstärkt um die Entwicklung neuer nichtsteroidaler Entzün- dungshemmer.
lndometazin 2), Mefenaminsäure 2) und lbuprofen 2) kamen in den sech- ziger Jahren als die jeweils ersten Vertreter von drei neuen Substanz- gruppen auf den Markt. Von diesen bedeutet insbesondere die Indome- tazingruppe einen weiteren Fort- schritt in der Rheumatherapie. 1>
1) Der Aufsatz wird in einem der folgenden Hefte mit einer Arbeit zu den Themenkreisen Indikationen, Nebenwirkungen und Thera- piekosten fortgesetzt.
2) Handelsnamen in der Tabelle 1
UNSPEZIFISCHE ENTZÜNDUNGEN:
Therapie
mit nichtsteroidalen Antiphlogistica
Geschichtliches, Wirkungsweise und Präparate')
Volker Schulz und Rudolf Gross
Aus der Medizinischen Universitätsklinik Köln (Direktor: Professor Dr. Rudolf Gross)
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Heft 43 vom 25. Oktober 1979 2821Membran-Phospholipide
Phospholipase A2 -->11r Glucocorticoide?
Polyungesättigte Fettsäuren
Arachidonsäure Cyclo-Oxigenase
Prostaglandin G 2
Nichtsteroidale Antiphlogistica
Prostaglandin H 2-+Thromboxan A2
Prostaglandine E 2 , F20
V Thrombozyten- Entzündung 4==aggregation
Darstellung 1: „Prostaglandin-Theorie" der Entzündung. Mutmaßlicher bezie- hungsweise gesicherter Angriffspunkt der steroidalen (Glucocorticoide) bezie- hungsweise der nichtsterdid.alen Antiphlogistika bei der Prostaglandin-Syn- these
2. Hemmung der Prostaglandinsynthese als gemeinsamer Wirkungsmechanismus der Antiphlogistica
Antiphlogistica verringern die Sym- ptome von Entzündungen, also lo- kale Wärme, Rötung, Schwellung, Schmerzen und Funktionsminde- rung. Außerdem wirken sie in unter- schiedlichem Ausmaß fiebersen- kend (antipyretisch) und schmerz- lindernd (analgetisch).
Einige der im Abschnitt 1 mit aufge- führten Medikamente wirken jedoch vorwiegend (Amidopyrin) oder aus- schließlich (Phenazetin) analge- tisch-antipyretisch und kaum oder nicht antiphlogistisch. Diese Medi- kamente werden in den nachfolgen- den Ausführungen nicht mehr mit berücksichtigt.
In der Frühphase von Entzündungen werden die genannten typischen Symptome durch eine Weitstellung der Gefäße und die nachfolgende Exsudation von Flüssigkeit und Blutzellen verursacht. Auslösend für diese Prozesse wirken wahrschein- lich sogenannte Enzündungsmedia- toren, wie Histamin, Bradykinin und Prostaglandine. Zur Erklärung der medikamentösen Entzündungshem- mung gibt es mehrere Theorien, von denen hier nur eine herangezogen werden soll. Diese beruht darauf, daß alle Antiphlogistica in vitro und in vivo die Synthese von Prosta- glandinen hemmen.
Prostaglandine sind „Lokalhormo- ne", die am Gefäß-Bindegewebe alle typischen Entzündungssymptome hervorrufen können. Sie wirken nur am Bildungs- oder Injektionsort; im Blutkreislauf werden sie in Sekun-
denschnelle inaktiviert. Wahrschein- lich sind fast alle Zellen des Körpers mit den Enzymen für die Prosta- glandinsynthese ausgerüstet. Un- ter physiologischen Bedingungen scheint die Prostaglandinbildung aber in den meisten Zellen zu ruhen.
Erst wenn durch mechanische, che- mische oder immunologische Ein- flüsse die Membranstrukturen der Zellen geschädigt werden, wird die- ser Syntheseweg lokal aktiviert. Da- bei liefern die infolge der Zelläsio- nen anfallenden Membran-Phos- pholipide möglicherweise selbst das Substrat für die Prostaglandin- bildung (Darstellung 1).
Die antiphlogistische Wirkung der Glucocorticoide (Cortisol und seine Derivate) wird häufig damit erklärt, daß diese einen stabilisierenden Ef- fekt auf biologische Membranen ausüben. Vielleicht hemmen die
Tabelle 1: Zeittafel
50 n.Ch. — Weidenextrakte 1829 — Salizin 1835 — Spirsäure 1874 — Salizylsäure
1884 — Phenazon (Antipyrin®) 1886 — Azetanilid (Antifebrin®) 1887 — Phenazetin
1896 — Amidopyrin (Pyramidong) 1898 — Azetylsalizylsäure
(Aspiring) 1952 — Phenylbutazon
(Butazoliding)
1963 — Indometazin (Amuno!) 1967 — Mefenaminsäure
(Parkemed!) 1969 — Ibuprofen (Brufen*)
2824 Heft 43 vom 25. Oktober 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Glucocorticoide auch bestimmte Phospholipidlipasen (Darstellung 1) oder erhöhen auf andere Weise vor- übergehend die Toleranz des Orga- nismus gegenüber schadhaften kör- pereigenen Zellen oder Geweben.
Ungeachtet des im einzelnen noch nicht sicher geklärten Wirkungsme- chanismus scheint jedoch festzuste- hen, daß die Glucocorticoide die
„Prostaglandin-Kaskade" (Darstel- lung 1) auf einer frühen Stufe hemmen.
Die nichtsteroidalen Antiphlogistica wirken dagegen auf einem tieferen Niveau. Sie hemmen alle und unge- achtet ihrer unterschiedlichen che- mischen Strukturen (Darstellung 2) das Enzym Cyclo-Oxigenase, das die Umwandlung von Arachidonsäu- re in das Prostaglandin G 2 kataty- siert. Steroidale und nichtsteroidale Antiphlogistica haben demnach un- terschiedliche pharmakologische Angriffspunkte, weshalb ihre kombi- nierte Anwendung im Bedarfsfalle durchaus sinnvoll erscheint. Die
nichtsteroidalen Antiphlogistica wir- ken im Körper auch nicht auf dem Umwege über eine Beeinflussung der Cortisolbildung.
Betrachtet man die Hemmung der Prostaglandinsynthese als das ge- meinsame Wirkprinzip insbesondere der nichtsteroidalen Antiphlogistica, so läßt sich damit auch erklären, warum alle Präparate dieser Art als Nebenwirkungen gastrointestinale Beschwerden einschließlich von Blutungen verursachen könn ,-,
Tabelle 2: Fünf Hauptgruppen der nichtsteroidalen Antiphlogistica. In jeder Gruppe Auswahl von einem (Salizylsäure) oder von je drei (übrige) Präparat(en), stellvertretend für eine Vielzahl weiterer Handelspräparate. Die Reihenfolge bei den Hauptgruppen und Präparaten in der Tabelle 2 entspricht der in Tabelle 1 wiedergegebenen zeitlichen Entwicklung
Hauptgruppen Eigennamen Handelsnamen Handelsformen, Einzeldosen — in mg*)
Mittlere Tagesdosen in mg
Höchste Tagesdosen in mg
Serum- halbwertzeit in Stunden Salizylsäure Azetylsalizylsäure Aspirin T 500 1000/
3000
6000 3-30
Pyrazolon Phenylbutazon Butazolidin D 200, S 250, A 600
400 600 72
Tanderil D 100, S 100+250
Oxyphenylbutazon 300 600 72
Azapropazon Prolixan K 300 900 1800 '?
100 200 2
Amuno
Arylessigsäure Indometazin K 25+50,
S 50+100 Diclofenac Voltaren D 25+50, S 50
A 75
100 200 4
Aclofenac Neoston T 500 2000 3000 3
Anthranilsäure Mefenaminsäure Parkemed K 250 1000 2000 3
Flufenaminsäure Arlef K 200 600 1000 3
Nifluminsäure Actol K 250 750 1000
800 1600 2
D 200+400 Brufen
Arylpropion- säure
Ibuprofen
K 50 150 300 7
Alrheumun Ketoprofen
K 250, S 250+500
14
*) T = Tablette, K = Kapsel, S = Suppositorium, A = Ampulle
Naproxen Proxen 500 1000
2826 Heft 43 vom 25. Oktober 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
COOH
H2C CH I 11 0=C N
\ N H
Pyrazolon (2)
Indolessigsäure (3) (Arylessigsäure)
H
C COOH
H
COOH
Darstellung 2. Fünf chemische Grundstrukturen der nichtsteroidalen Antiphlo- gistica
Salizylsäure (1)
Anthranilsäure (4)
C COOH
C H3
2- Phenylpropionsäu re (Arylpropionsäure) (5)
OH
NH2
Prostaglandine hemmen nämlich in der Magenschleimhaut die Bildung und Sekretion von Salzsäure. Eine Verringerung der Prostaglandinsyn- these muß deshalb dort steigernd auf die Säurebildung und damit ul- zerogen wirken. In den Thrombozy- ten wird aus Prostaglandin-Vorstu- fen das Thromboxan A 2 gebildet, das eine wesentliche Rolle bei der irreversiblen Aggregation der Thrombozyten spielt. Nichtsteroida- le Antiphlogistica, ganz besonders das Aspirin®, vermindern nachhaltig die Thromboxanbildung in den Blut- plättchen und damit deren Aggrega- tionsfähigkeit. Das kann die Nei- gung zu gastrointestinalen Blutun- gen zusätzlich fördern.
Andererseits werden bei der Throm- bozytenaggregation auch Entzün- dungsmediatoren, wie 5-Hydroxy- tryptamin, freigesetzt. Die Minde- rung der Thrombozytenaggregation müßte sich demnach wiederum hemmend auf Entzündungsvorgän- ge auswirken.
3. Präparate und Dosierung In der „Roten Liste" 1977/78 werden unter der Rubrik Analgetica/Anti- rheumatica etwa 400 Spezialitäten zur oralen, rektalen oder intramus- kulären Applikation aufgeführt. Die- se Vielzahl von Präparaten läßt sich auf etwa 20 chemisch definierte nichtsteroidale Wirkstoffe zurück- führen, die wiederum fünf chemi- schen Grundstrukturen (Darstellung 2) zugeordnet werden können. Die allgemeinere Bezeichnung „Ary1"- essigsäure beziehungsweise -pro- pionsäure bei der 3. und 5. Formel der Darstellung 2 soll bedeuten, daß dort anstelle des Indol- beziehungs- weise Benzolrestes auch andere aromatische und heterozyklische Ringe stehen können.
In Tabelle 2 werden zu jeder der fünf Hauptgruppen ein (Salizylsäure) oder je drei (übrige Gruppen) Präpa- rat(e) aufgeführt, die dort stellvertre- tend für eine Vielzahl weiterer Han- delspräparate stehen. Aus der 5. und 6. Spalte dieser Tabelle geht hervor, daß die Tageshöchstdosen dieser
Präparate in der Regel nur etwa das Zweifache der mittleren Tagesdosen betragen. Darüber hinausgehende Dosissteigerungen bewirken in der Regel keine besseren Therapieer- gebnisse oder verbieten sich wegen zunehmender Nebenwirkungen).
Die Gesamtdosen können bei Präpa- raten mit langen Serumhalbwertzei- ten (Azetylsalizylsäure bei hoher Do-
sierung, Phenylbutazon, Oxyphenyl- butazon, Naproxen) in zwei Einzel- dosen pro Tag genommen werden.
Butazolidin® kann bei intramuskulä- rer Applikation auch in einer Tages- dosis verabreicht werden. Präparate
3) Darüber wird in einem zweiten Aufsatz zum Thema in einem der nachfolgenden Hefte berichtet.
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Heft 43 vom 25. Oktober 1979 2827mit kurzen Halbwertzeiten (Azetylsa- lizylsäure bei niedriger Dosierung und alle übrigen) müssen in 3 bis 4 Einzeldosen pro Tag genommen werden.
Azetylsalizylsäure (Aspirin®) wirkt bei Dosierungen von 0,5 bis 1,5 g/
Tag schmerzlindernd, fiebersen- kend und thrombozytenaggrega- tionshemmend. Für die Entzün- dungshemmung im engeren Sinne (antiexsudative und antiproliferative Wirkung) sind dagegen für einen er- wachsenen Menschen Tagesdosen von 2 bis 6 g erforderlich. Die Se- rumhalbwertzeit der Azetylsalizyl- säure verlängert sich mit steigender Dosierung. Aspirin® führt bei hoher Dosierung verglichen mit einigen neueren Antiphlogistica häufiger zu Nebenwirkungen, weshalb es in Deutschland nur noch selten zur Be- handlung chronisch entzündlicher Erkrankungen verwendet wird. Je- doch sind die Nebenwirkungen durch Aspirin ® 3 ) selten von bedroh- licher Art, weshalb es in den angel- sächsischen Ländern nach wie vor das Standardpräparat auch zur Be- handlung der chronischen Polyar- thritis ist.
Phenylbutazon (Butazolidin®) und dessen Metabolit Oxyphenylbutazon (Tanderil®) sollen wegen besonders schwerwiegender Nebenwirkun- gen') im Regelfall kurzfristigen (8 bis 14 Tage) Behandlungen akut entzündlicher Erkrankungen vorbe- halten bleiben. Um einen Sätti- gungsspiegel zu erhalten appliziert man zunächst 2 bis 3 Tage lang die Höchstdosis, dann im weiteren Ver- lauf die mittlere Dosis.
Indometazin (Amuno®) ist in Deutschland ein Standardpräparat für die Behandlung chronisch ent- zündlicher Erkrankungen, insbeson- dere der chronischen Polyarthritis.
Es wirkt sehr gut antirheumatisch, dagegen weniger ausgeprägt anal- getisch und antipyretisch. Wegen seiner zerebralen Nebenwirkungen') soll es einschleichend dosiert wer-
3) Darüber wird in einem zweiten Aufsatz zum Thema in einem der nachfolgenden Hefte berichtet.
den. Man beginnt zum Beispiel bei einem Erwachsenen mit 50 mg/Tag und legt in Abständen von einer Wo- che jeweils 25 mg/Tag zu, bis eine ausreichende Wirkung erreicht wird.
Die Anthranilsäuregruppe bietet ge- genüber den nahe verwandten Sali- zylaten (Darstellung 2) keine thera- peutischen Vorteile. Nebenwirkun- gen und Therapiekosten in dieser Gruppe') sind nachteilig gegenüber dem Aspirin®.
Aus der 2-Arylpropionsäure-Gruppe ist in den letzten Jahren vor allem das Naproxen (Proxen®) bekanntge- worden. Dem Präparat wird eine be- sonders gute Verträglichkeit bei chronischer Anwendung nachge- sagt. Ein gesicherter Vorteil ergibt sich daraus, daß Naproxen wegen seiner langen Halbwertzeit (Tabel- le 2) nur zweimal täglich genommen werden braucht.
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Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. med. Rudolf Gross Dr. med. Volker Schulz
Medizinische Universitätsklinik Köln Joseph-Stelzmann-Straße 9
5000 Köln 41
ECHO
Zu: „Ergebnisse der Früherken- nungsuntersuchungen im Kindes- alter von Dr. med. Friedrich Wil- helm Schwartz, Hermann, Hol- stein und Prof. Dr. med. Victor Weidtmann in Heft 37/1979, Seite 2341 ff.
Wenig Interesse für die Vorsorge bei Kindern
„Die Vorsorgeuntersuchun- gen bei Säuglingen und Kleinkindern werden trotz gewisser Fortschritte nur un- zureichend genutzt. Seit 1972 ist die Beteiligung an den 8 von den gesetzlichen Krankenkassen finanzierten
Früherkennungsuntersu- chungen zwar von 54 Pro- zent auf 76 Prozent im Jahr 1977 gestiegen. Gegenüber 1976 bedeutet dies eine Zu- nahme um knapp 2 Prozent.
Die Situation ist dennoch unbefriedigend, da das Inter- esse der Eltern an den Vor- sorgeuntersuchungen mit dem Alter der Kinder erheb- lich nachläßt. Bei der 3. Un- tersuchung in der 6. Lebens- woche liegt die Beteiligung bei 91 Prozent, sie sinkt dann aber auf 77 Prozent ab und erreicht bei der 8. Unter- suchung im 3. Lebensjahr schließlich nur noch 50 Pro- zent ... Eine erste Auswer- tung der Ergebnisse der
Früherkennungsuntersu- chungen des Jahres 1977 haben jetzt F. W. Schwartz und H. Holstein vom Zentral- institut für die kassenärztli- che Versorgung und Profes- sor V. Weidtmann vom Insti- tut für medizinische Do- kumentation und Statistik der Universität Köln im DEUTSCHEN ÄRZTEBLATT (37/79) veröffentlicht ..."
(Frankfurter Allgemeine Zei- tung)
2828 Heft 43 vom 25. Oktober 1979 DEUTSCHES ARZ'I'EBLATT
