Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 104⏐⏐Heft 33⏐⏐17. August 2007 A2243
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nter circa 30 000 bekannten Krankheiten gelten fünf- bis achttausend als selten: An ihnen leiden per definitionem höchstens 50 von 100 000 Einwohnern. Sol- che „orphan diseases“ werden oft mit seltenen monogenen Erbkrank- heiten gleichgesetzt. Aber das ist nicht ganz korrekt. Denn auch unter den Infektionen, Intoxikationen oder Autoimmunkrankheiten gibt es„seltene Erkrankungen“.
Auf jede dieser seltenen Erkran- kungen kommen in Deutschland nur 500 bis 5 000 Patienten: Zu wenige im Allgemeinen, als dass pharma- zeutische Unternehmen Geld in For- schung und Entwicklung investieren würden. In der Summe aber sind es Millionen Deutsche, die an einer der seltenen Krankheiten leiden. Für sie hat die akademische Medizin beson- dere Bedeutung. Unter dem Motto
„Seltene Erkrankungen – aber Mil- lionen Patienten“ fördert das Bun- desministerium für Bildung und
Forschung (BMBF) seit 2003 zehn nationale Netzwerke zu seltenen Er- krankungen.
Exemplarisch sollen am Beispiel des Deutschen Netzwerks für erbli- che Bewegungsstörungen (German Network of Hereditary Movement Disorders, GeNeMove) Ziele und Vorgehensweisen dargestellt wer- den. GeNeMove befasst sich mit sechs Krankheitsbildern: Friedreich- Ataxie, spinozerebelläre Ataxien, hereditäre spastische Paraplegien, erb- liche Dystonien, Huntington-Chorea und Morbus Wilson.
Es handelt sich um erbliche Bewegungsstörungen mit teilweise überlappenden Symptomen wie fort- schreitende Ataxie, Koordinierungs- störungen, Lähmungen oder eine fehlende Bewegungskontrolle.
Die Erkrankungen manifestieren sich in der Jugend oder im frühen Erwachsenenalter, die Patienten werden daher von Neuropädiatern und Neurologen betreut. Ein gutes Beispiel ist die Friedreich-Ataxie.
Die autosomal rezessiv vererbte Krankheit wurde erstmals 1863 von Nikolaus Friedreich in Heidelberg beschrieben. Sie hat in Mitteleuropa eine Inzidenz von circa 1 : 50 000.
Zu den Symptomen und diagnosti- schen Kriterien zählen
>eine progressive, anders nicht erklärte Ataxie,
>ein Erkrankungsalter vor dem 25. Lebensjahr,
>eine Areflexie an der unteren Extremität und
>eine Dysarthrie innerhalb von fünf Jahren nach Erkrankungsbeginn.
Weitere fakultative, aber häufig zur Diagnose führende Symptome sind distal betonte, atrophische Pa- resen, Pyramidenbahnzeichen, Ske- lettdeformitäten mit Skoliose und Hohlfußbildung, Störungen der Tie-
fensensibilität und der Okulomoto- rik, hypertrophische Kardiomyopa- thie und Diabetes mellitus. Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen gehören seltene, autosomal rezessiv vererbte Ataxien wie Ataxie mit oku- lomotorischer Apraxie Typ 1 und Typ 2, oder die Teleangiektasie oder die Ataxie mit isoliertem Vitamin-E- Defizit. Ebenfalls abzugrenzen sind dominant oder rezessiv vererbte hereditäre motorische und sensible Neuropathien (HMSN). Für die HMSN setzt sich weltweit mehr und mehr die Nomenklatur der Charcot- Marie-Tooth-Erkrankung durch. Be- sonders die HMSN Typ 2, für die – wie bei der Friedreich-Ataxie – axo- nale Neuropathie und Hohlfuß typisch sind, lässt sich klinisch oft nur schwer von der Friedreich- Ataxie abgrenzen. Bei solch diffe- renzialdiagnostischen Problemen ist das Netzwerk Ansprechpartner auch für niedergelassene Fachärzte.
Standards für Diagnostik und Behandlung erarbeitet
Ziel von GeNeMove ist es, die klini- sche und wissenschaftliche For- schung auf dem Gebiet der seltenen erblichen Bewegungsstörungen zu koordinieren und die Zusammen- arbeit der einzelnen deutschen Fach- zentren zu verbessern. Durch standar- disierte Krankheitsdokumentatio- nen sollen die natürlichen Krank- heitsverläufe untersucht werden, um auf der Basis der hinzugewonnenen Erkenntnisse Diagnostik- und The- rapieleitlinien entwickeln zu kön- nen. Im Verlauf der ersten Förder- periode wurden hierfür innerhalb der jeweiligen Teilprojekte optimale Diagnose- und Untersuchungspläne entwickelt beziehungsweise bereits etablierte Prüfpläne sinnvoll kom-biniert.
SELTENE ERKRANKUNGEN
Auf dem Weg zu besseren Therapien für erbliche Bewegungsstörungen
Das Netzwerk GeNeMove ist Ansprechpartner für Klinikärzte, aber auch für niedergelassene Kollegen.
Foto:BMF
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Inzwischen gibt es für die sechs Krankheitsbilder standardi- sierte Untersuchungsschemata mit einheitlicher Befunddokumentation (Dokumentationsbogen über netz werksekretariat@genemove.de er- hältlich). Die Zusammenarbeit vieler Zentren ermöglicht, größere Patien- tenzahlen zu untersuchen, und er- leichtert therapeutische Studien.
Für bestimmte Erkrankungen, für die einige, aber bei Weitem nicht alle genetischen Ursachen bekannt sind, wie den spinozerebellären Ataxien, den hereditären spastischen Parapa- resen und hereditären Dystonien, wird nach weiteren krankheitsassozi- ierten Genen und Polymorphismen geforscht. Für solche systematischen Untersuchungen wurde eine zentrale Genbank am Institut für Human- genetik in Tübingen eingerichtet.
Ein weiteres zentrales Projekt ist die Proteomanalyse von Blut, Ner- venwasser und Urin. Bei der Pro- teomanalyse werden Proteine und Peptide in Körperflüssigkeiten mit- hilfe massenspektrometrischer Me- thoden sichtbar gemacht. Ergebnis ist ein Proteinprofil, das – im Ideal- fall – für eine Erkrankung charak- teristisch ist. Von der Proteomanaly-
se erhoffen wir uns, entscheidende Schritte der Pathogenese erkennen und den Erkrankungsverlauf mithil- fe molekularer Marker verfolgen zu können; und es lassen sich mögli- cherweise auch neue Targets für in- novative Behandlungen finden.
Wichtigstes Ziel ist Initiierung neuer Therapiestudien
Wichtigstes Ziel ist es, Therapiestudien zu initiieren, um die Progression der jeweiligen Erkrankung verlangsa- men oder gar stoppen zu können.
Darüber hinaus will das Netzwerk allen Patienten, Angehörigen und betreuenden Ärzten auch mit Rat und Hilfe zur Seite stehen (Grafik).
Dies betrifft Diagnostik, Genetik, pharmakologische und nicht phar- makologische symptomatische The- rapien und Informationen zur Pflege der Patienten. Außerdem gibt es enge Kooperationen mit den Selbst- hilfegruppen. DNA-Biobank, Netz- werk-Management, Patientenrekru- tierung und die Plattform Massen- spektrometrie für Proteomanalysen sind die zentralen Projekte von GeNeMove. Für jedes der sechs Krankheitsbilder gibt es darüber hin- aus spezifische Forschungsprojekte.
Ein Schwerpunkt des Teilpro- jekts Friedreich-Ataxie ist die jähr- liche Untersuchung des natürlichen Verlaufs nach einem festgelegten Standardschema. Die standardisier- te Untersuchung und Dokumentati- on einmal im Jahr ist eine entschei- dende Voraussetzung, um Ursachen und Faktoren erkennen zu können, die den Erkrankungsverlauf beein- flussen.
Ein Erfolg versprechender thera- peutischer Ansatz für Patienten mit Friedreich-Ataxie ist die Behandlung mit dem Radikalenfänger Idebenone, der zusätzlich auch die mitochon- driale Funktion fördert. Eine in Kooperation mit Zentren anderer europäischer Länder und des natio- nalen Netzwerks initiierte Phase-III- Studie der Schweizer Firma Santhera Pharmaceuticals überprüft den Ein- fluss des Wirkstoffs sowohl auf neu- rologische Symptome als auch auf pathologische Herzmuskelverände- rungen. Jüngst veröffentlichte Er- gebnisse einer Phase-II-Studie an den National Institutes of Health in den USA lassen vermuten, dass Idebenone sowohl das Fortschreiten der Erkrankung bremst als auch die neurologischen Symptome lindert.
GRAFIK
Das Netzwerk GeNeMovehat vier zentrale, organisa- torische Bereiche:
eine krankheitsspe- zifische, zentrale Datenbank, das Netzwerk-Manage- ment, die zentrale DNA-Datenbank und die Plattform Massenspektrome- trie für Proteom- analysen. Für die Forschung an den sechs ausgewählten Krankheitsbildern konnten bisher mehr als 800 Pati- enten rekrutiert werden. 42 Kliniken und Abteilungen in 31 deutschen Städ- ten machen mit.
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Wegen der guten Verträglichkeit können auch Dosen der Substanz SNT-MC17/Idebenone getestet wer- den, die deutlich höher als die heute zum Teil schon verwendeten Dosen liegen. Für diese Studie werden noch Patienten mit Friedreich-Ataxie ge- sucht (aktuelle Einschlusskriterien im Internet unter: www.genemove.de).
Während mit Idebenone die Folgen einer Frataxin-Defizienz be- handelt werden, nämlich die mito- chondriale Dysfunktion und die Ge- nerierung freier Radikale, ergaben neuere Studien, dass bestimmte His- ton-Deacetylase(HDAC)-Inhibitoren die Frataxin-Expression selbst na- hezu normalisieren – zumindest in Kulturzellen aus Fibroblasten von Patienten. Das positive Ergebnis
war nur mit neu synthetisierten HDAC-Inhibitoren zu erzielen und nicht mit solchen, die für andere Er- krankungen bereits in der Klinik er- probt wurden.
Im Teilprojekt „Spinozerebelläre Ataxien (SCA)“ sollen der natürliche Verlauf der SCA untersucht und Ska- len zum Messen der Krankheitspro- gression entwickelt werden. Von den Ergebnissen der Forschungsarbeiten, die teilweise auch in Kooperation mit dem Europäischen Netzwerk EUROSCA gemacht werden, erhof- fen die Wissenschaftler, mehr über die jährliche Progressionsrate der SCA zu erfahren und über Faktoren, die den Krankheitsverlauf beein- flussen. Dieser Erkenntnisgewinn soll die methodischen Voraussetzun- gen für klinische Studien verbessern.
Im Teilprojekt „Hereditäre spas- tische Spinalparalyse/Paraplegie (HSP)“ wurden einheitliche Stan- dards für die klinische, elektrophy- siologische und kernspintomografi- sche Untersuchung sowie die diffe-
renzialdiagnostische Abklärung von Patienten mit spastischen Spinal- paralysen geschaffen. Als Maß für die von der spastischen Spinal- paralyse ausgehenden Behinderung wurde ein spezifischer Score (spas- tic paraplegia rating scale: SPRS) entwickelt und evaluiert. Derzeit wird in einer Verlaufsstudie mithilfe der SPRS die natürliche Erkran- kungsprogression ermittelt, deren Kenntnis eine essenzielle Vorausset- zung für spätere Therapiestudien darstellt. In 3-D-Datensätzen wird mittels Kernspintomografie das Vo- lumen des Rückenmarks quantitativ erfasst, um die Entwicklung von spi- naler Atrophie zu ermitteln. Diese könnte zum einen einen wichtigen Progressionsmarker für Therapie-
studien darstellen und zum anderen helfen, verschiedene Subtypen der HSP klinisch zu differenzieren.
Die genetische Diagnostik ist bei der HSP durch die Vielzahl invol- vierter Gene sehr aufwendig und nur eingeschränkt verfügbar. Daher wird von GeNeMove ein Resequen- zierungschip entwickelt: Er soll simultan an elf verschiedenen Gen- orten Veränderungen detektieren.
So ließe sich die Gendiagnostik für HSP wesentlich vereinfachen und beschleunigen.
Im Teilprojekt „Erbliche Dysto- nien“ werden betroffene Familien systematisch anhand eines standardi- sierten Familienfragebogens rekru- tiert. Im Fokus der Forschung stehen genetische Charakteristika der gene- ralisierten Dystonie mit Beginn in der Kindheit, der dopareponsiven Dystonie, der paroxysmalen Dysto- nien, der Myoklonusdystonie und der Rapid-Onset-Dystonie mit Par- kinsonismus. Auch im Teilprojekt
„Morbus Huntington“ konzentriert
sich die Forschung auf genetische Faktoren, die Erkrankungsalter und Schweregrad der Symptome beein- flussen. Dabei werden insbesondere Patientenpaare untersucht, das heißt erkrankte Geschwister- oder Eltern- Kind-Paare.
Seltene Erkrankungen sind Modell für Volkskrankheiten
Seltene, monogene Erbkrankheiten mit vergleichsweise geringer phäno- typischer Varianz haben häufig Mo- dellcharakter für die Erforschung von Volkskrankheiten: Veränderungen nur eines Gens machen es möglich, Teilaspekte der Pathogenese von an- deren Krankheiten zu untersuchen, die auf der Veränderung dieses Gens und anderer Erbfaktoren beruhen.Ein gutes Beispiel ist noch einmal die Friedreich-Ataxie: An ihr lassen sich die Folgen der Veränderung eines Gens studieren, welche eine mitochondriale Dysfunktion und die vermehrte Bildung reaktiver Sauer- stoffverbindungen hervorruft, sowie die Effekte einer Behandlung mit Radikalenfängern. Zwischen der sel- tenen Friedreich-Ataxie und den häu- figeren Krankheiten Morbus Alzhei- mer und Morbus Parkinson gibt es deutliche Parallelen: höhere intra- zelluläre Konzentrationen reaktiver Sauerstoffverbindungen und mito- chondriale Dysfunktion. Dagegen haben die beiden häufigen ZNS- Erkrankungen die Ablagerung unlös- licher Proteinaggregate gemeinsam mit der seltenen Huntington-Chorea – einer Modellerkrankung für Krank- heiten mit Ablagerung unlöslicher Ei- weißkomplexe. Wenn sich neue the- rapeutische Strategien erfolgreich bei der Behandlung solcher Modell- krankheiten erweisen, macht es Sinn, ihre Wirksamkeit auch bei multi- faktoriell bedingten Volkskrankhei- ten zu überprüfen.
Sprecher für GeNeMove Prof. Dr. med. Jörg B. Schulz, Abteilung Neurodegeneration und Neurorestaurationsforschung Waldweg 33, 37073 Göttingen Fax: 05 51/3 91 35 41
E-Mail: netzwerksekretariat@genemove.de Internet: www.genemove.de
WELCHE FUNKTION HAT FRATAXIN?
Frataxin ist ein Protein in Mitochondrien. Seine Funktion ist noch nicht vollständig geklärt. Offenbar aber ist es an der Bildung eisen- und schwefelhalti- ger Proteine beteiligt und an der Eisenhomöostase in den Mitochondrien. Das Protein ist an der inneren Membran der Mitochondrien lokalisiert, vor allem im Kleinhirn, in Motoneuronen, Pankreaszellen und Zellen des Herzmuskels. Beim Menschen sind verschiedene Defekte des FRDA-Gens auf Chromo-
som 9 bekannt, welches für Frataxin codiert. Bei Weitem am häufigsten ist eine Expansion von GAA- Trinukleotiden im ersten Intron des Gens. Folge ist eine verminderte Bildung von Frataxin, wodurch die Eisenkonzentrationen in den Mitochondrien anstei- gen, was die Bildung toxisch wirkender freier Radi- kale fördert. Außerdem akkumuliert Eisen in den Mitochondrien von Herzmuskelzellen und bewirkt eine Veränderung des Energiestoffwechsels. nsi
Die Liste der Autoren und Projekt- leiter im Internet: www.aerzteblatt.de/
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