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ie Bekämpfung des weltweiten Mangels an Spenderorganen so- wie neue Strategien und klini- sche Umsetzungen zur Toleranzin- duktion waren Hauptthemen des im August 2000 stattgefundenen Welt- kongresses der Transplantation So- ciety in Rom.Toleranzinduktion
Die Hemmung kostimulatorischer Signale bei der Lymphozytenaktivie- rung durch Antikörper erscheint als aussichtsreicher Angriffspunkt zur se- lektiven Beeinflussung des Immunsy- stems. Die Hemmung dieser Aktivie- rungssignale könne, so die Auffassung einiger Referenten, unter bestimmten Umständen zur spezifischen Blockie- rung der Immunreaktion gegen ein gleichzeitig erkanntes Antigen führen.
Durch Antikörper-basierte Manipula- tion von T-Zell-Aktivierung und klo- nale Deletion alloreaktiver T-Zellen über die Etablierung eines hämato- poetischen Chimärismus, ergeben sich erste Perspektiven für eine klinische Toleranzinduktion. Ian Wilmut, Edin- burgh, Schottland, referierte über die gentherapeutischen Möglichkeiten in der Organtransplantation. Wilmut ver- trat die Überzeugung, dass die Klonie- rung des Schafes Dolly einen For- schungsschub in der Transplantations- forschung bewirke. Zum einen kön- nen genetische Modifikationen die ho- he immunologische Barriere bei der Xenotransplantation von Geweben oder Zellen deutlich reduzieren, ande- rerseits können durch diese Techniken Möglichkeiten zu erfolgreichem Tis- sue Engineering aus humanen Zellen geschaffen werden. In Anbetracht die- ser bahnbrechenden Neuerungen sei es wichtig, einen allgemeinen Konsens durch offene Diskussionen der ethi-
schen Probleme der Biomedizin her- beizuführen und diesen durch adäqua- te Gesetzesbeschlüsse in den jeweili- gen Staaten umzusetzen.
Papst befürwortet Organspende
Auf dem Kongress rief der Papst zu ei- ner höheren Organspendebereitschaft auf. Seiner Meinung nach sei die Or- ganspende als Ausdruck der Näch- stenliebe zu bewerten. Johannes Paul betonte, dass die weltweit angewand- ten Richtlinien der Hirntoddiagnostik zur Sicherstellung des Todes mit der katholischen Auffassung vom Tode nicht im Widerspruch stehen. Gegen- über der Xenotransplantation gab er zu bedenken, dass das transplantierte Organ weder die psychologische noch die genetische Integrität des Patienten beeinträchtigen dürfe. Neuerungen
auf dem Gebiet des Tissue Engenee- ring und der Stammzelltransplantati- on dürfen sich nur auf Stammzellen von adulten Individuen und nicht von Embryonen als Ausgangsmaterial konzentrieren, so der Papst weiter.
William Payne, Präsident des Uni- ted Network for Organ Sharing, USA, betonte, dass trotz steigender Trans-
plantationszahlen und aktiver Le- bendspendeprogramme in den USA die Patientenzahl auf den Wartelisten von 1998 bis 1999 um zwölf Prozent angestiegen sei. Ähnliche Entwicklun- gen finden sich in Europa, wenngleich hier in wenigen Ländern, wie zum Bei- spiel Spanien, durch intensive Be- mühungen eine größere Spendebereit- schaft erreicht werden konnte. Eine aufklärende gesellschaftliche Diskus- sion müsse das Bewusstsein in der Be- völkerung und der Ärzteschaft zur Or- ganspende verbessern, forderte Payne.
Alternativen bei Organmangel
Bei Verwendung so genannter „sub- optimaler“ Spenderorgane können verfügbare Organressourcen besser ausgeschöpft werden. Diese Organe weisen zum Zeitpunkt der Entnahme zwar partielle Funktions- einschränkungen auf, bei adäquater Behandlung und Anpassung von Empfänger- anforderungen und Organ- beschaffenheit müssen sie aber keinen eingeschränkten Transplantationserfolg dar- stellen. Für die Nierentrans- plantation bestehe darüber hinaus die Möglichkeit, bei einer relevanten Funktions- einschränkung des Spender- organs beide Nieren auf ei- nen Empfänger zu transplan- tieren („Doppel-Nierentransplantati- on“) und dadurch die eingeschränkte Funktion zu kompensieren.
Bei der Lebertransplantation konn- te in den letzten Jahren eine neue Technik die Zahl verfügbarer Trans- plantate erheblich steigern. Dabei werde ausgenutzt, dass Lebergewebe sich hervorragend regenerieren kön- M E D I Z I N
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Kongressbericht
Organmangel limitiert Erfolge der Transplantationsmedizin
Mark D. Jäger Hans J. Schlitt
Abbildung: Chirurgisch geteilte Leber eines Organsspenders für die Transplantation auf zwei Empfänger
ne. Beim so genannten „Splitting“ der Leber werde ein Spenderorgan opera- tiv in zwei Teile geteilt, die dann in zwei verschiedene Empfänger (zum Beispiel ein kleines Kind und einen Erwachsenen, zum Teil aber auch in zwei Erwachsene) transplantiert wer- den können (Abbildung). Eine weite- re Möglichkeit, den Spenderorgan- mangel zu verringern und Wartezei- ten zu verkürzen, sei die Transplanta- tion mittels Lebendspende. Dieses Ver- fahren sie für die Nierentransplanta- tion schon seit langem etabliert und erbringe nicht nur zwischen Blutsver- wandten sondern auch zwischen Ehe- partnern und sich anders emotional Nahestehenden sehr gute Ergebnisse.
Auch für die Lebertransplantation sei- en über die letzten Jahre die Aktivitä- ten der Lebendspende nicht nur für Kinder sondern auch für erwachsene Empfänger deutlich gestiegen. Die Lebendspende zur Lebertransplanta- tion werde vor allem in Ländern ohne relevante Leichenspende (zum Bei- spiel Japan) breit angewandt; inzwi- schen gewinne sie jedoch auch in Eu- ropa und den USA an Bedeutung.
Die in der Entwicklung befindli- chen künstlichen biologischen Organe können eine Alternative für den welt- weiten Organmangel darstellen. Im Mittelpunkt stehe hierbei die künstli- che Leber zur Überbrückung des aku- ten Leberversagens. Bisher konnte in ersten Studien allerdings nur gezeigt werden, dass durch den Bioreaktor mit porcinen Leberzellen keinerlei Verschlechterung bei den behandelten Patienten eintrat. Ein direkter Beweis für eine suffiziente Überbrückung durch den Reaktor könne noch nicht zweifelsfrei erbracht werden. John Fung, Pittsburgh, USA, stellte daher für die nahe Zukunft die Möglichkeit eines effektiven und dauerhaften Ein- satzes der künstlichen Leber nicht zu- letzt wegen der komplexen metaboli- schen Anforderungen zurück.
Die Verfügbarkeit transgener Or- gane, die menschliche komplement- regulierende Proteine exprimieren, ist ein wichtiger Schritt für die Xeno- transplantation. Damit seien die im- munologischen Probleme jedoch bei weitem noch nicht gelöst, sodass auf diesem Gebiet weiterhin hoher For-
schungsbedarf bestehe. Eine Sorge bei der Xenotransplantation sei die po- tenzielle Transmission porciner endo- gener Retroviren (PERV) auf den Menschen, insbesondere nachdem kürzlich gezeigt wurde, dass nach por- ciner Pankreaszelltransplantation die- se Viren in vivo auf Mäusezellen über- tragen werden können. Ob die im Ge- nom der Schweine integrierten Retro- viren aber in den humanen Organis- mus übertragbar seien und ob sie dort irgendeine pathogene Relevanz besit- zen, sei allerdings weiterhin unklar.
Emmanuelle Cozzi, Cambridge, Großbritannien, stellte heraus, dass bei Patienten, die vitalem porcinen Gewebe ausgesetzt waren, beispiels- weise bei Hauttransplantaten, von verschiedenen Forschergruppen bis- her keinerlei Anzeichen für eine ver- gangene oder aktuelle PERV-Infek- tion gefunden werden konnten. Des Weiteren bewertete Cozzi die der- zeitig erreichbaren Überlebenszeiten von porcinen Organen in Affen (circa zwei Monate) unter immunologischen Gesichtspunkten als ermutigend. Er- ste klinische Studien seien aber noch verfrüht, wenngleich die amerikani- sche Regulationsbehörde Federal Drug Administration (FDA) und das Center of Disease Control (Atlanta, USA) Pilotstudien unter genau defi- nierten Bedingungen genehmigen könnten.
Neue Immunsuppressiva
Monoklonale Antikörper als relativ spezifische Immunsuppressiva ohne breites Nebenwirkungsspektrum wer- den als viel versprechende Medika- mente vor allem in der Induktionsthe- rapie direkt nach der Organverpflan- zung eingesetzt. Hierbei steht die Blockierung des IL-2-Rezeptors, der entscheidend für die T-Zell-Prolifera- tion ist, im Vordergrund. In unter- schiedlichen Kombinationsschemata wurden positive Resultate für die anti- IL-2-Rezeptor Antikörper Basilixi- mab und Daclizumab präsentiert, wo- durch ihr zukünftiger Platz in der In- duktionstherapie berechtigt erschei- ne. Weitere monoklonale Antikörper, die vor allem kostimulatorische Signa-
le bei der T-Zell-Aktivierung blockie- ren (CD40 – CD40L oder CD28 – B7 Interaktionen), befinden sich derzeit in klinischen Studien. Da diese Sub- stanzen nur T-Lymphozyten beeinflus- sen, die sich zum Zeitpunkt der Appli- kation in der Aktivierungsphase be- finden, könnten sie eine neue Ära der Immunsuppression eröffnen. Des Weiteren lieferte der Einsatz des Anti- körpers Campath-1H (anti-CD52-An- tikörper), der selektiv Lymphozyten depletiert, bereits überzeugende Re- sultate in der Knochenmarktrans- plantation beziehungsweise als Graft- versus-Host-Prophylaxe und befindet sich derzeit in klinischen Studien zur Induktionstherapie nach Nierentrans- plantation.
Ein neuer Wirkmechanismus, und damit eine neue Klasse von Immun- suppressiva, wird durch die Substanz FTY720 vertreten. FTY720 erhöhe die Ansammlung von Lymphozyten in Lymphknoten und Payrschen Plaques und verhindere dadurch die direkte T- Zell-Infiltration in transplantierte Ge- webe. Jüngste Daten zum Wirkmecha- nismus lassen vermuten, dass FTY720 die Lymphozytenantwort auf spezielle Chemokine in sekundären lymphati- schen Geweben erhöhen und so die Lymphozytenmigration zu entzündli- chen Herden verhindern könnte. In therapeutischen Dosen beeinflusst FTY720 weder Lymphozytenaktivie- rung und -proliferation noch Gedächt- nis-T-Zell-Funktionen gegenüber sy- stemischen viralen und bakteriellen Infektionen, was einen eindeutigen Vorteil im Vergleich zur klassischen Immunsuppression bedeute. Bislang wurde in Tiermodellen ein deutlich verlängertes Transplantatüberleben durch die Behandlung mit FTY720 gezeigt. Derzeit befinde sich die Sub- stanz in Phase-1-Studien für die klini- sche Anwendung bei nierentransplan- tierten Patienten. Sirolimus, welches auf dem amerikanischen Markt be- reits zugelassen ist, beziehungsweise das abgeleitete Derivat RAD, befin- den sich in Europa noch in Phase-3- Studien. In Kombinationstherapien mit anderen Immunsuppressiva wur- den bislang optimistische Ergebnisse erzielt, allerdings bleibt abzuwarten, ob sich diese Substanzen durchsetzen M E D I Z I N
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Ergänzung zur Prophylaxe
Die Autoren weisen zu Recht darauf hin, dass Leishmaniosen heute nicht mehr als exklusive Tropenerkrankun- gen gewertet werden können. Insbeson- dere infolge HIV-assoziierter Infektio- nen muss auch in Europa die Erkran- kung in die Differenzialdiagnose aufge- nommen werden. Als Prophylaxe wer- den von den Autoren Repellenzien und Moskitonetze zur Abwehr der Überträ- germücken genannt. Ergänzend hierzu erscheint mir wichtig, Reisende darauf hinzuweisen, dass Überträgermücken infolge ihrer geringen Körpergröße werden. Weitere Neuerungen für eta- blierte Immunsuppressiva (Ciclospo- rin A, Tacrolimus, Mycophenolat Mo- fetil) bestehen vor allem in der Re- duktion unerwünschter Nebenwirkun- gen unter Langzeitapplikation (wie Hypertension oder Hyperlipidämie) durch Umstellung auf andere Kombi- nationsschemata. Für die bislang im Langzeitverlauf weniger erfolgreiche Lungentransplantation wurden ver- besserte lokale Applikationsarten wie beipielsweise ein Neoral Aerosol, eine spezielle galenische Form von Ciclos- porin, entwickelt. Hiervon erhofft man sich verbesserte lokale Effekte.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hans J. Schlitt
Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie Medizinische Hochschule Hannover
30623 Hannover
E-Mail: schlitt.hans@mh-hannover.de
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fähig sind, grobmaschige Moskitonetze leicht zu durchschlüpfen. In diesem Sin- ne empfehlen sich neben engmaschigen Moskitonetzen zusätzlich Imprägnie- rungsmaßnahmen.
Aus der Erfahrung ist bekannt, dass die Überträger der Leishmaniosen der alten Welt infolge ihrer charakteristi- schen hüpfenden Bewegung nur einge- schränkte Flugreichweiten zurücklegen können. Aus diesem Grund kann in der Praxis ein Übernachtungsquartier im zweiten Stock eines Hotels hinsichtlich des potenziellen Infektionsrisikos gün- stiger sein, als ein ebenerdiges.
Dr. med. Michael Schneider Boehringer Ingelheim Pharma KG Postfach 200
55216 Ingelheim am Rhein
E-Mail: michael.schneider@ing.boehringer-ingelheim.com
Schlusswort
Wir stimmen dem Beitrag von Herrn Schneider uneingeschränkt zu und möchten einige Aspekte weiter ausfüh- ren.
Die meisten der etwa 600 Sand- mückenspezies, insbesondere die im Mit- telmeerraum vorkommenden Spezies, sind in der Dämmerung und nachts aktiv.
Ausnahmen sind südamerikanische Spe- zies, beispielsweise Lutzomyia wellcomi und Lu. olmeca. Die Mücken können je- doch tagsüber in abgedunkelten Räu- men oder auch in Höhlen stechen (3).
Sandmücken sind windempfindlich und halten sich gern in der Nähe des Bodens auf. Aus diesem Grunde sind sie meist am Strand nicht anzutreffen, sondern ziehen sich hinter Häuserrei- hen zurück. Sandmücken brauchen mehrere Minuten für eine Blutmahl- zeit, bevorzugen also einen ruhenden oder schlafenden Wirt. Ihr hüpfender Flug hindert sie daran, potenzielle Wir- te zu verfolgen. Höher gelegene Schlaf- plätze sind daher ebenso mit einem ge- ringeren Infektionsrisiko verbunden wie Bewegung.
Die Flugreichweite der Sandmücken wird in der einschlägigen Literatur meist als gering beschrieben. Tatsäch- lich können Sandmücken des Genus Phlebotomus eine Fluggeschwindigkeit von 2,4 km/h erreichen (1). Für Ph. aria- si, Vektor von Leishmania infantum in
Frankreich, wird die Flugaktivität als ei- ne Ursache für die geographische Ver- breitung der Leishmaniosen erachtet (1). Die Flugaktivität ist auch bei Be- wölkung, höherer Luftfeuchtigkeit und bei Weibchen erhöht, die nicht voll Blut gesogen sind.
Sandmücken sind sehr klein (1,3–3,5 mm Länge) und können durch die übli- chen Moskitonetze von 1 mm Durch- messer Maschenweite hindurch schlüp- fen. Es empfiehlt sich, engmaschige (< 0,5 mm Maschenweite) Netze aus Naturfaser einzusetzen und diese zu- sätzlich zu imprägnieren.
Unbedeckte Hautstellen sollten bei Außenaktivitäten während der Däm- merung und nachts mit Insektenab- wehrmitteln eingerieben werden. Sand- mücken stechen gern in dünne Haut wie zum Beispiel Nasenrücken, Hand- rücken oder Knöchelregion. Wegen ih- res kurzen Mundapparats können sie nicht durch Kleidung hindurch stechen.
Auch Hunde, die in endemische Ur- laubsregionen mitgenommen werden, sollten vor Sandmücken geschützt wer- den. Dazu eignen sich spezielle Anti- Phlebotomen-Sprays für Hunde, und/
oder mit Deltamethrin imprägnierte Hundehalsbänder (2).
An dieser Stelle möchten wir auch darauf aufmerksam machen, dass die Durchseuchung von Hunden mit Leish- manien gerade im Mittelmeerraum und in Anrainerstaaten nicht unbeträchtlich ist (6 bis 40 Prozent). Welpen, die in gut- er Absicht aufgenommen und mitge- bracht werden, erkranken dann oft erst in Deutschland.
Literatur
1. Killick-Kendrick R, Wilkes TJ, Bailly M et al.: Preliminary field observations on the flight speed of a phlebotomi- ne sandfly. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1986; 80:
138–142.
2. Killick-Kendrick R, Killick-Kendrick M, Focheux et al.:
Protection from dog bites of phlebotomine sandflies by deltamethrin collars for control of canine leishmaniasis.
Med Vet Entomol 1997; 1: 105–111.
3. Lewis DJ und Ward RD: Transmission and vectors. In Peters W, Killick-Kendrick R, eds.: The leishmaniases in biology and medicine. London: Academic Press 1987.
Priv.-Doz. Dr. med.
Gundel Harms-Zwingenberger
Institut für Tropenmedizin und Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin Spandauer Damm 130
14050 Berlin
E-Mail: gundel.harms@charité.de
zu dem Beitrag
Leishmaniosen –
Importierte Krankheiten
von
Priv.-Doz. Dr. med. Gundel Harms-Zwingenberger Prof. Dr. med. Ulrich Bienzle in Heft 31-32/2000
