Archiv "Insulin-Analoga: Arzneimittelbehörde räumt Unsicherheiten ein" (16.02.2001)

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^ie Europäische Arzneimittel- behörde EMEA räumt funda- mentale Unsicherheiten in der Beurteilung der Insulin-Analoga ein.

Bereits im April letzten Jahres hatte sie angekündigt, „bis Ende des Jahres“ ei- ne Liste mit „Fragen“ zu erstellen, die Pharmafirmen bei der Zulassung von neuartigen Insulinen beantworten sol- len. Bei einigen der gentechnisch verän- derten Hormone gebe es „Bedarf“, so räumte die Behörde ein, für „ein allge- meines Verständnis, wie das kanzeroge- ne Potenzial (. . .) bestimmt werden soll“. Im Dezember hat die EMEA nun ein zweites, ähnliches Verfahren einge- leitet, um ungeklärte Fragen zur „Re- produktionstoxizität“ der Analog-Insu- line zu klären.

Bemerkenswert ist daran: Die Zulas- sungsbehörde hat vier Jahre und drei Beispiele gebraucht, bis sie ihre Wis- senslücken einräumt. Noch im Juni letz- ten Jahres hatte sie das dritte Kunstin- sulin zugelassen: das lang wirksame Glargin (Lantus^®, Aventis Pharma). Es folgt den beiden kurz wirksamen Insu- lin-Analoga Lispro (Humalog^®, Eli Lilly), zugelassen im April 1996, und Aspart (Novorapid^®, Novo Nordisk), zugelassen im November 1999.

Die eigentümliche Chronologie, Me- dikamente erst zuzulassen und dann die Zulassungskriterien abzuklären, be- zeichnet ein wachsendes Dilemma der modernen Medizin. Mit der Lebenser- wartung nehmen chronische Krankhei- ten zu, und es wächst die Zahl der Me- dikamente, die Patienten über Jahre oder gar lebenslang einnehmen sollen oder müssen. Doch die Zulassung er- halten Pharmafirmen auch für völlig neue Präparate-Klassen meist schon

aufgrund von kurzen Studien, die nicht in der Lage sind, die langfristige Nut- zen-Risiko-Bilanz zu erfassen. Und die Hersteller werden normalerweise nicht einmal nach der Zulassung verpflichtet, verlässliche langfristige Vergleichsstu- dien nachzuliefern.

„Dass die Behörden sich jetzt erst Ge- danken über die langfristige Sicherheit der Insulin-Analoga machen, demon- striert, dass die Zulassung eines Medika- mentes nicht bedeutet, dass wichtige Fragen beantwortet sind“, sagt der Dia- betologe Prof. Michael Berger von der Universität Düsseldorf. Die Kunstinsuli- ne sind ein gutes Beispiel, wie leicht sich in diesem Vakuum des Wissens eine Auseinandersetzung um Nutzen und Ri- siken entwickelt. Unter Fachleuten klaf- fen die Ansichten über den Wert der drei Kunstinsuline weit auseinander.

Die Slogans von gestern sind längst vergessen

Bis vor 15 Jahren stammte Insulin meist aus Schweinen und Rindern. Dann hat gentechnisch hergestelltes menschli- ches Insulin die Tierprodukte abgelöst.

„Humaner geht’s nicht“, warb damals einer der Hersteller (Abbildung). Mitt- lerweile sieht die Branche das lockerer:

Lispro, Aspart und Glargin unterschei- den sich vom menschlichen Insulin stär- ker, als es die Schweine- oder Rinder- produkte jemals getan haben.

Die alten Slogans sind auch bei den Ärzten vergessen: Die schnell wirksa- men Insuline Lispro und Aspart haben mittlerweile einen Marktanteil von knapp 30 Prozent erobert, obwohl sie 30 Prozent teurer sind als die humane Al-

ternative. Auch Glargin hat trotz seines deutlich höheren Preises im Vergleich zu NPH-Insulin in nur wenigen Monaten einen Marktanteil von fast 20 Prozent er- reicht. „Vom Marketing her ist das ein wahnsinniger Erfolg“, staunt Berger.

Die Frage ist aber: Was haben Diabe- tiker von dem Wechsel auf die neuen und teuren Medikamente? Glargin hat den schwelenden Konflikt um die Be- wertung der Kunstinsuline neu ange- heizt. Während viele Ärzte ihre Patien- ten auf das neue Mittel umstellen,

„warnt“ das Berliner Arznei-tele- gramm vor „der Verwendung“. Es sei möglich, dass das Insulin mehr schade als nutze. Auf der Seite der Fürsprecher findet sich immerhin der Vorstand der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DGG), die die Medikamente bereits in zwei Stellungnahmen gegen Kritik ver- teidigt hat. Die DGG bewertet Lispro beispielsweise als „eine erwiesener- maßen bessere Therapie“.

Bezeichnend ist, dass sich Kritiker und Fürsprecher auf dieselbe Wissens- grundlage stützen. „Trotzdem sind die Auffassungen darüber, ab wann ein Medikament als sinnvoll akzeptiert wird, extrem unterschiedlich“, sagt der Diabetologe Thomas Pieber von der Universität Graz.

Die neuen Kunstinsuline sollen die in Deutschland übliche „intensivierte“

oder Basis-Bolus-Therapie einfacher und sicherer machen. Glargin ist so ver- ändert, dass es langsamer als NPH-In- sulin in den Körper geht: Eine Injektion hält 24 Stunden, das erspart eventuell eine Injektion mit NPH-Insulin. Lispro und Aspart sind hingegen als Ersatz für Normalinsulin gedacht: Sie lassen den Blutzuckerspiegel nach einer Mahlzeit P O L I T I K

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Insulin-Analoga

Arzneimittelbehörde räumt Unsicherheiten ein

Sind die neueren Kunstinsuline vorteilhafter als Humaninsulin, um Unsicherheiten über langfristige Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen? Mangels guter Studien dominieren derzeit Meinungen.

Medizinreport

ein bis zwei Stunden schneller als Nor- malinsulin wieder absinken. Die Deut- sche Diabetes Gesellschaft stützt ihre positive Bewertung der Insulin-Analo- ga vor allem auf die Blutzuckerkontrol- le. „Sie helfen, die Kontrolle dem phy- siologischen Zustand näher zu brin- gen“, sagt Prof. Peter Bottermann vom Münchner Klinikum rechts der Isar.

„Diese Wirkungen sind unbestrit- ten“, erklärt Pieber. „Ich glaube nur nicht, dass das aus Sicht der Patienten die entscheidenden Vorteile sind.“ Was Patienten störe, seien nicht die Gluko- se-Messwerte im Blut, sondern die Fra- ge, ob die Kunstinsuline das Leben er- leichtern und die Gefahr von Kompli- kationen verringern. „Das ist das Er- staunliche“, sagt Pieber, „gemessen an diesen Kriterien wissen wir nicht, ob die Kunstinsuline wirklich besser sind als Humaninsulin.“

Pieber leitet in Graz eine Gruppe, die derzeit damit beschäftigt ist, die ge- samte Fachliteratur zu den Kunstinsuli- nen zu sichten: „Wir wissen, dass Studi- en, in denen keine fairen Bedingungen herrschen, zu deutlichen Verzerrungen der Ergebnisse führen.“ Schon seine Vorauswahl „fairer“ Vergleichsstudien zwischen Kunst- und Humaninsulinen ist bemerkenswert.

Etwa drei Viertel der Arbeiten, mit denen die Firmen Werbung für ihre In- suline machen, halten soliden Qua- litätskriterien nicht stand. Und in den Studien, die übrig bleiben, schmelzen die angeblich „erwiesenen“ Vorteile der Kunstinsuline gegenüber den älte- ren, aber deutlich preiswerteren Alter- nativen drastisch zusammen.

Wie genau Pieber und seine Kollegen ihre Kritik nehmen, demonstrierte eine Studie zu Lispro, die als Beleg dafür gilt, dass das Kunstinsulin die „Therapiezu- friedenheit erhöht“. In der Studie hat die eine Hälfte der Patienten Lispro erhal- ten, die andere ein Humaninsulin (Dia- betes Care 1997; 20: 948). Das war aber nicht der einzige Unterschied: Den Lispro-Patienten hatten die Studienärz- te erlaubt, sich unmittelbar nach der In- jektion des Hormons an den Esstisch zu setzen, während sie den mit Humaninsu- lin behandelten Patienten eine halbe Stunde Wartezeit vorschrieben.

Als die Ärzte die Patienten am Ende fragten, welches Insulin sie bevorzugen

würden, waren die Patienten mit Lispro zufriedener. „Das ist kein Wunder“, sagt Berger, „aber das liegt nicht am In- sulin, sondern daran, dass das Human- insulin durch den vorgeschriebenen Spritz-Ess-Abstand von vornherein be- nachteiligt wurde.“

Argument des festen Spritz- Ess-Abstandes bröckelt

Britische Forscher haben das Experi- ment mittlerweile wiederholt, diesmal ohne den Patienten Vorschriften zu ma- chen. Prompt war es den Patienten egal, welches Insulin sie sich spritzen. „Pati- entenzufriedenheit wurde als Indikati- on für die schnell wirksamen Insuline offenbar überbewertet“, schreiben die Autoren (Diabetic Medicine 2000; 17:

209). Ohnehin stellen neuere Studien auch für Humaninsulin die Notwendig- keit eines festen Spritz-Ess-Abstandes infrage. Bei gut eingestellten Patienten

habe die Vorschrift nur minimalen Ein- fluss auf die Blutzuckerkontrolle, schil- dert eine französische Ärztegruppe (Diabetes & Metabolism, 1999, 25: 157).

Ähnlich ernüchternd fällt Piebers Analyse der Daten zu der Frage aus, ob die Kunstinsuline langfristige Kompli- kationen und Spätfolgen des Diabetes herauszögern könnten, ohne Hypo- glykämien zu riskieren. Gemessen an den HBA_1c-Werten, schnitten die Kunstinsuline in den Studien kaum bes- ser ab als Humaninsulin. Auch für die Hoffnung, dass Kunstinsuline das Hy- poglykämie-Risiko vermindern könn- ten, fehlten noch verlässliche Belege, sagt Pieber, der seine Auswertung in ei- nigen Monaten im Archiv der Coch- rane Collaboration veröffentlichen will.

Dass die Ärzte trotz der Fragwürdig-

keit der Vorteile der Insulin-Analoga ihre Patienten reihenweise auf die neu- en Insuline umstellen, wundert Pieber nicht: „Die meisten Ärzte haben weder die Zeit noch die Ausbildung, solche Mängel der Studien zu erkennen.“

Tatsächlich sind Diabetologen mit die- ser kritischen Haltung in der Minder- heit. Auch die Deutsche Diabetes Ge- sellschaft legt bei ihrer Bewertung der Kunstinsuline weniger strenge Kriteri- en an. Bottermann: „Nach meiner Er- fahrung können drei von vier Patienten nach dem Wechsel von Normal- auf ein schnell wirksames Analog-Insulin auf ein sonst nötiges zweites Frühstück ver- zichten, ohne ihre Stoffwechseleinstel- lung zu verschlechtern.“ Das sei für die Patienten ein wichtiger Vorteil.

Wo schon bei der Beurteilung des Nutzens der Kunstinsuline die Meinun- gen so auseinander klaffen, wundert es nicht, dass über Risiken noch mehr Spe- kulationen herrschen. „Es gibt bislang keine Studie mit den Kunstinsulinen,

die länger als ein Jahr gedauert hat“, sagt Pieber. „Über Sicherheitsfragen wissen wir praktisch nichts.“

Allerdings zeigen die Papiere der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA, dass der Vergleich der langfri- stigen Sicherheit von Human- und Kunstinsulinen ganz fundamentale Fra- gen aufwirft. Die Sorge: Können Kunst- insuline durch die gentechnischen Ver- änderungen ihr Bindungsverhalten an den Insulin-Rezeptor und an den Re- zeptor für das sehr ähnliche Schwe- sternhormon „IGF-1“ (für: „Insulin- like Growth-Factor 1“) so verändern, dass sie unerwünschte Effekte haben:

Auf der Liste stehen immerhin die Beschleunigung von Tumorwachstum, Erhöhung des Retinopathie-Risikos und embryotoxische Wirkungen. Für P O L I T I K

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Rückblick: So sahen im Mai 1983 in Werbekampagnen die Argumente aus, als Humaninsulin die Tier- insuline ablöste. Heute würden die Firmen lieber gentechnisch veränderte Insulin-Analoga verkau- fen. Die unterscheiden sich allerdings vom „nativen Hormon" stärker, als es Tierinsuline jemals ge- tan haben. Lebenslang ist die Insulintherapie aber immer noch.

Schwangere sind die Kunstinsuline denn bislang auch nicht zugelassen.

Dass die Sorge bezüglich des mitoge- nen Potenzials nicht aus der Luft gegrif- fen ist, haben die Forscher an einem weiteren Kunstinsulin „AspB10“ von Novo Nordisk lernen müssen. Die Fir- ma hatte die Entwicklung abgebrochen, nachdem sie an Ratten feststellen muss- te, dass das Hormon in hohen Dosen Brustkrebs auslöst.

Obwohl die drei zugelassenen Insu- lin-Analoga in den Tierversuchen un- auffällig abschnitten und Lispro seit vier Jahren ohne eindeutige Hinweise auf Risiken auf dem Markt ist, ist man- gels verlässlicher klinischer Studien ei- ne Grundsatzdiskussion entbrannt.

Experimente im Reagenzglas sind eine künstliche Situation

Wie labil die Stimmung ist, demon- strierte eine Publikation vom Juni letz- ten Jahres, in der eine Gruppe um Dr.

Peter Kurtzhals (Novo Nordisk) die Wirkung verschiedener Kunstinsuline auf eine Krebszelllinie testete (Diabe- tes 2000; 49: 999). Ergebnis: Glargin hatte in den Experimenten deutliche mitogene Wirkungen gezeigt.

Die Deutsche Diabetes Gesellschaft verteidigt Glargin jedoch: Zelllinien seien „für die Beurteilung und den Ver- gleich der invivo mitogenen Wirkun- gen von Insulin und Insulinanaloga un- geeignet“. Auch Prof. Eberhard Standl vom Krankenhaus München-Schwa- bing glaubt nicht, dass die Reagenzglas- Experimente Grund zur Sorge sind:

„Das ist eine künstliche Situation, die nichts mit den Verhältnissen im Körper der Patienten zu tun hat.“

Allerdings hat auch die amerikani- sche Arzneimittel-Zulassungsbehörde FDA noch Fragen zu Glargin. Dabei geht es um eine Beobachtung, dass in einer von vier Zulassungsstudien bei mit Glargin behandelten Patienten häu- figer Retinopathien aufgetreten waren.

Obwohl externe Experten der Ansicht sind, dass diese Häufung Zufall war, hat Aventis die Zulassung für Glargin in den USA nur unter der Auflage erhal- ten, dass das Unternehmen bis 2005 ei- ne Studie nachliefert, die dieses Risiko

abklärt. Klaus Koch

Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 7½½½½16. Februar 2001 AA375

T H E M E N D E R Z E I T

Didaktik in der Medizin

Neue Fortbildungsangebote

Didaktische Kompetenz der Ausbilder in der Medizin kann verbessert werden.

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ie praktische Ausbildung deutscher Medizinstudenten wird außer von Habilitierten vor allem von wis- senschaftlichen Mitarbeitern bestritten.

Meistens handelt es sich um Assistenz- ärzte, die weder pädagogisch geschult sind, noch an didaktischen Fortbildungs- veranstaltungen teilgenommen haben.

Das didaktische Fortbildungsange- bot für Ausbilder in der Medizin war in Deutschland bis vor wenigen Jahren im internationalen Vergleich unterent- wickelt. Erst seit kurzem entwickeln sich praxisorientierte Ansätze zum Bei- spiel in Düsseldorf, Hamburg, Mün- chen und Münster, die darauf abzielen, dieses Defizit zu beseitigen.

Viele in der Ausbildung tätige Ärzte an akademischen Lehrkrankenhäusern und Universitäten sind durchaus moti- viert, die eigene didaktische Kompe- tenz zu verbessern, zumal etliche der im Folgenden aufgeführten Teilkompeten- zen auch in der sonstigen medizinischen Karriere hilfreich sein können:

❃Kenntnis lerntheoretischer Metho- dik

❃sinnvolle Konzeption von Vorle- sungen und Vorträgen

❃Umgang mit neuen Medien und Präsentationsprogrammen

❃Verbesserung der eigenen rhetori- schen Fähigkeiten

❃Kenntnis von Fallstricken in der zwi- schenmenschlichen Kommunikation

❃Erkennen eigener Stärken und Schwächen und

❃Erlernen von adäquaten Feed- back- und Antwortstrategien.

In Düsseldorf gibt es seit neun Jah- ren ein Medizindidaktisches Pilotpro- jekt, in dem stufenweise fachliche und didaktische Trainingskonzepte für Aus- bilder entwickelt und evaluiert worden sind. Es handelt sich um einwöchige Trainingseinheiten in kleinen Gruppen, in denen die Teilnehmer die Gelegen- heit haben, die notwendigen Kompe-

tenzen praxisnah in ausgewählten Un- terrichtssituationen zu üben und zu ver- bessern. Dabei werden die Teilnehmer mit einer Videokamera aufgenommen und erhalten supervidiertes Feedback.

Neben didaktisch versierten Ausbil- dern sind Diplom-Psychologen, Kom- munikationstrainer, aber auch Studen- ten an dem Feedback beteiligt.

Ein ähnliches Konzept mit etwas un- terschiedlichem Schwerpunkt bietet das IFAS (Institut für Ausbildung und Studienangelegenheiten) in Münster an: Hier werden im Verlauf mehrerer Wochenendseminare folgende Schwer- punkte gesetzt:

❃Einführung Didaktik und Methodik

❃Interaktionen im Lehr-/Lernprozess

❃problemorientiertes Lernen

❃neue Prüfungsmethoden/Evaluation

❃neue Technologien/Multimedia.

Im Rahmen der „München-Harvard Educational Alliance“ werden einwö- chige Einführungen in das „Problem- orientierte Lernen“ angeboten. Bei al- len genannten Angeboten können Zer- tifikate erworben werden, die bei der Habilitation oder späteren Bewerbun- gen hilfreich sein können.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass didaktisch interessierte Mediziner bereits unter mehreren Mög- lichkeiten der didaktischen Fortbildung mit unterschiedlichen Schwerpunkten wählen können, auch wenn dies vieler- orts nicht bekannt ist.

Informationen zu den Fortbildungsan- geboten im Internet unter:

www.medidak-pilotprojekt.de, www.medweb.uni-muenster.de/

institute/ifas,

www.med.uni-muenchen.de/harvard/

mm.html

Dr. med. Matthias Hofer

Leiter des Medizindidaktischen Pilotprojektes in NRW Institute für Diagnostische Radiologie und Anatomie II Heinrich-Heine-Universität

Postfach 10 10 07, 40001 Düsseldorf