Fremdsprache „GCP“ – ein Glossar zum Regelwerk der Qualitätssicherung in Klinischen Prüfungen

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J. Hirsch¹, C. Baulig¹, F. Krummenauer¹

Fremdsprache „GCP“ – ein Glossar zum Regelwerk der Qualitätssicherung in

Klinischen Prüfungen

The Language of “GCP” – a glossary for the body of rules and regulations for quality assurance in clinical trials

Das Regelwerk „ICH-GCP“ umfasst die Leitlinien der „Guten Klinischen Praxis (GCP)“ und wurde 1996 von der ICH („In- ternational Conference on Harmonisation of Technical Re - quirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use”) formuliert als Guideline E6. Konkret werden in dem Regelwerk die Leitlinien, Richtlinien und zentrale Dokumente der GCP definiert. Zu diesen zentralen Dokumenten zählen der Prüfplan, die Prüferinformation und die SOPs – „Stan- dard Operating Procedures“. Weiter werden die Aufgaben und Tätigkeiten der Beteiligten an einer Klinischen Prüfung wie die des Sponsors, die der Prüfer, nicht zuletzt aber auch die der Ethikkommission(en) explizit benannt. Der vorliegen- de Artikel stellt in einem Glossar alle in diesem Regelwerk de- finierten Fachtermini der GCP und deren Implikationen für den Prüf(zahn)arzt zusammen.

Schlüsselwörter: Klinische Prüfung; Qualitätssicherung; Good Clinical Practice

The guidelines of “Good Clinical Practice (GCP)”, which were summarized in 1996 by the ICH (“International Confer- ence on Harmonisation of Technical Requirements for Regis- tration of Pharmaceuticals for Human Use”) in terms of the ICH Efficacy guideline E6 are usually referenced as “ICH- GCP”. E6 summarizes elementary determinants of quality assurance in clinical trials by means of explicit paper requirement declaration such as the clinical trial protocol and its protocol amendment(s), the investigator’s brochure and the SOP set (“Standard Operating Procedures” set). Fur- thermore, the tasks and responsibilities of trial partners such as the sponsor, the trial investigator(s) and the ethics committee are explicitly declared. The present article gives a glossary of relevant GCP terms and references implications of the latter from the trial investigators’ perspective.

Keywords: clinical trials; quality assurance; Good Clinical Prac- tice

Die ICH („International Conference on Harmonisation of Technical Require- ments for Registration of Pharmaceuti- cals for Human Use“) [7] wurde im Jahre 1990 gegründet und hat 1996 ein voll- ständiges Kompendium zur regulatorischen Untermauerung von Klinischen Prüfungen bereitgestellt, seinerzeit explizit ausgerichtet auf die Anforderun- gen zur Qualitätssicherung in Arznei- mittelprüfungen, heute als anerkannter Standard der Klinischen Forschung auch richtungsweisend u.a. für die Prü- fung von Medizinprodukten. Seit 1990 wird an diesem Regelwerk zur Verein-

heitlichung der Beurteilungskriterien von Human-Arzneimitteln gearbeitet.

So ist ein Katalog an Leitlinien entstan- den, der sich konkret in 4 Kategorien einteilen lässt: „Qualität“ (im Original:

Quality), „Sicherheit“ (im Original:

Safety), „Wirksamkeit“ (im Original: Ef- ficacy) und „Multidisziplinarität“ (im Original: Multidisciplinarity). In der Ka- tegorie „Wirksamkeit“ ist dabei insbesondere als Guideline E6 das Regel- werk zur Guten Klinischen Praxis („ICH GCP“) enthalten [5]. Dieses Regelwerk definiert die Qualitätsansprüche sowie zentrale Dokumente der GCP sowie

Pflichten, Aufgaben und Verantwortun- gen der Ethikkommission(en) [1], der Prüfer und des Sponsors in einer Kli- nischen Prüfung.

Gleichzeitig hat sich nicht zuletzt durch dieses international bindende Re- gelwerk eine inzwischen auch unange- fochtene etablierte Fachterminologie für die Regulatorik und Methodik Klini- scher Prüfungen entwickelt, die ebenso wie die konkreten Inhalte [2] der Anfor- derungen aus ICH GCP nicht immer direkt zugänglich ist für den Klinischen Prüf(zahn)arzt. Im Folgenden wird daher in Form eines Glossars aller wichti-

1 Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie (Direktor: Prof. Dr. F. Krummenauer), Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke, Alfred-Herrhausen- Straße 50, 58448 Witten

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Tabelle 2.1

Tabelle 2.2

Tabelle 2.3

Themenbereich

Studienbeteiligte und deren Funktionen

Überwachungsbehör- den/Kontrollorgane und Prozesse zur Aus- übung deren Funktio- nen

Qualitätssicherungs- maßnahmen

Terminus

Deutsch

Klinische Prüfung/Studie Koordinierungsausschuss Koordinierender Prüfer

Auftragsforschungsinstitut (CRO) Institution (medizinische) Prüfpräparat

Prüfer

Prüfer/Institution gesetzlicher Vertreter nichtklinische Prüfung Sponsor

Sponsor-Prüfer Zweitprüfer Prüfungsteilnehmer Prüfstelle

schutzbedürftige Prüfungsteilnehmer unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) unerwünschtes Ereignis (UE)

geltende gesetzliche Bestimmungen Genehmigung (in Bezug auf Institutional Review Boards)

Medizinisches Informationsmanagement Unabhängiges Datenüberwachungskommit- tee (IDMC)

unparteiischer Zeuge

Unabhängige Ethik-Kommission Institutional Review Board (IRB) zuständige Behörden

Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis (SUE) oder Schwerwiegende Unerwünschte Arzneimittelwirkung (Schwerwiegende UAW) Unerwartete Unerwünschte Arzneimittelwir- kung

Wohlergehen der Prüfungsteilnehmer Audit

Audit Trail

Verblindung/Maskierung Vergleichspräparat

Compliance (in Bezug auf Klinische Prüfungen) Vertraulichkeit

direkter Zugang Dokumentation

Gute Klinische Praxis (GCP) Inspektion

Monitoring

Multizentrische Prüfung Qualitätssicherung (QA) Qualitätskontrolle (QC) Randomisierung

Standardarbeitsanweisungen (SOPs) Identifizierungscode für die Prüfungsteilnehmer

Englisch Clinical Trial/Study Coordinating Committee Coordinating Investigator

Contract Research Organization (CRO) Institution (medical)

Investigational Product Investigator

Investigator/Institution

Legally Acceptable Representative Nonclinical Study

Sponsor

Sponsor-Investigator Subinvestigator Subject/Trial Subject Trial Site

Vulnerable Subjects Adverse Drug Reaction (ADR) Adverse Event (AE)

Applicable Regulatory Requirement(s) Approval (in relation to Institutional Review Boards)

Clinical Data Management

Independent Data-Monitoring Committee (IDMC) (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee) Impartial Witness

Independent Ethics Committee (IEC) Institutional Review Board (IRB) Regulatory Authorities

Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR)

Unexpected Adverse Drug Reaction Well-being (of the trial subjects) Audit

Audit Trail Blinding/Masking Comparator (Product)

Compliance (in relation to trials) Confidentiality

Direct Access Documentation

Good Clinical Practice (GCP) Inspection

Monitoring Multicentre Trial Quality Assurance (QA) Quality Control (QC) Randomization

Standard Operating Procedures (SOPs) Subject Identification Code

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Tabelle 2.4

Themenbereich

Studiendokumente

Terminus

Deutsch

Änderung (des Prüfplans) Audit-Zertifikat

Audit-Bericht Prüfbogen (CRF)

Klinischer Prüfungs-/Studienbericht Vertrag

Essenzielle Dokumente Einwilligungserklärung

Zwischenbericht der klinischen Prüfung/

Studie

Prüferinformation (zum Prüfpräparat) Monitor-Bericht

Bewertung (in Bezug auf die unabhängige Ethik-Kommission)

Originalkrankenakte Prüfplan

Prüfplanänderung Originaldaten/Quelldaten

Originaldokumente/Quelldokumente Statistischer Analyse-Plan

Hauptprüfakte

Englisch

Amendment (to the protocol) Audit Certificate

Audit Report

Case Report Form (CRF) Clinical Trial/Study Report Contract

Essential Documents Informed Consent

Interim Clinical Trial/Study Report Investigator’s Brochure

Monitoring Report

Opinion (in relation to Independent Ethics Committee)

Original Medical Record Protocol

Protocol Amendment Source Data Source Documents Statistical Analysis Plan Trial Master File

Tabelle 1 Zusammenstellung aller im Glossar zur Terminologie der GCP aufgenommenen Begriffe inklusive deren Einordnung in 4 Themenbe - reiche: a) Studienbeteiligte und ihre Funktionen, b) Überwachungsbehörden/Kontrollorgane und Prozesse zur Ausübung deren Funktionen, c) Qualitätssicherungsmaßnahmen und d) Studiendokumente

gen Termini der ICH GCP und deren Im- plikationen, Anweisungen und Verwei- se eine Einführung in speziell diese „re- gulatorische Fachsprache“ gegeben. Die Reihenfolge der Begriffe bezieht sich im Folgenden auf die originale (englische) alphabetische Reihenfolge. Die Verweise in der rechten Spalte dieses Glossars

„Was verlangt die ICH GCP?“ geben die für den Begriff relevanten Stellen in der ICH GCP an. Jeweils fett gedruckt sind die Verweise, die sich explizit auf den Be- griff beziehen; die erste Verweisstelle ist jeweils ausformuliert, auf alle weiteren Stellen wird verwiesen.

Das Glossar zur Terminologie der ICH GCP gliedert sich in 4 Teilbereiche;

ein Überblick über die 4 Teilbereiche

und die Einordnung der Begriffe ist in Tabelle 1 gegeben: Der erste Komplex des Glossars ist in Tabelle 2.1 detailliert angegeben und beleuchtet die verschiedenen Studienbeteiligten und deren Funktionen respektive Aufgaben und Verantwortlichkeiten laut GCP. Tabelle 2.1 bezieht sich somit auf alle Personen bzw. Institutionen, die an der Planung, Durchführung und Bewertung einer Klinischen Studie beteiligt sind. Alle Überwachungsbehörden und Kontroll- organe respektive Prozesse zur Aus- übung deren Funktionen sind in Tabelle 2.2 aufgeführt. In Tabelle 2.3 sind alle Maßnahmen zur Qualitätssicherung in Klinischen Prüfungen (z.B. die Inspekti- on oder das Monitoring) dargestellt.

Der letzte Teil des Glossars ist in Tabelle 2.4 angegeben. Hier werden alle Studi- endokumente dargestellt, die in einer Klinischen Studie zu erstellen, archi- viert vorzuhalten und jederzeit gegen- über Überwachungsbehörden respektive Kontrollorganen zu vertreten sind.

Dr. rer. medic. Jessica Hirsch M.Sc.

Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie

Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke

Alfred Herrhausen-Straße 50 D-58448 Witten

Tel.: 02302 926–762 Fax: 02302 926–44825 Jessica.Hirsch@uni-wh.de

Korrespondenzadresse

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deutschsprachiger Terminus [8] Klinische Prüfung/Studie Koordinierungsausschuss Koordinierender Prüfer Auftragsforschungsinstitut (CRO) Institution (medizinische) Prüfpräparat Prüfer Prüfer/Institution Gesetzlicher Vertreter nichtklinische Prüfung Sponsor

englische Original- Terminologie [5] Clinical Trial/Study

Coordinating Committee Coordinating Investigator Contract Research Organization (CRO) Institution (medical) Investigational Product Investigator Investigator/ Institution Legally Acceptable Representative nonclinical Study Sponsor

Bedeutung? [8] Jede Untersuchung am Menschen zur Entdeckung oder Überprüfung klinischer, pharmakologischer und/oder anderer pharmakodynamischer Wirkungen eines Prüfpräparates und/oder zur Erkennung unerwünschter Wirkungen eines Prüfpräparates und/oder zur Ermittlung der Resorption, Verteilung, des Metabolismus und der Ausscheidung eines Prüfpräparates mit dem Ziel, dessen Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit nachzuweisen. Die Begriffe „Klinische Prüfung“ und „Klinische Studie” sind Synony- me. Ein Ausschuss, den ein Sponsor zur Koordinierung einer multizentrischen Prüfung einrichten kann. Ein Prüfer, dem die Verantwortung für die Koordinierung der Prüfer an verschiedenen, an einer multizentrischen Prüfung beteiligten Zentren übertragen wurde. Eine Person oder eine Organisation (Auftragsforschungsinstitut, Hoch- schuleinrichtung oder andere), die der Sponsor mit der Ausführung einer oder mehrerer der im Zusammenhang mit einer Klinischen Prüfung anfal- lenden Aufgaben und Funktionen beauftragt. Jede öffentliche oder private Rechtsperson oder ärztliche bzw. zahnärzt - liche Einrichtung, an der Klinische Prüfungen durchgeführt werden. Die Darreichungsform eines Wirkstoffs oder Placebos, die in einer Klini- schen Prüfung getestet oder als Vergleichspräparat verwendet wird. Hie- runter fällt auch ein bereits zugelassenes Arzneimittel, wenn es in anderer Form (andere Darreichungsform oder Verpackung) als zugelassen verwendet oder bereitgestellt oder für ein nicht zugelassenes Anwendungs- gebiet oder zum Erhalt zusätzlicher Informationen über ein zugelassenes Anwendungsgebiet verwendet wird. Eine Person, die für die Durchführung einer Klinischen Prüfung an einem Prüfzentrum („Prüfstelle“) verantwortlich ist. Wenn eine Klinische Prü- fung von einer Gruppe von Einzelpersonen an einem Prüfzentrum durch- geführt wird, ist der Prüfer der verantwortliche Leiter dieser Gruppe und kann als verantwortlicher Prüfer (Principal Investigator) bezeichnet werden. Siehe hierzu auch „Zweitprüfer“. Ein Ausdruck, der sich auf die Klinische Prüfung am Menschen durchfüh- renden (Zahn-)Arzt („Prüfer und/oder Institution, sofern von den geltenden gesetzlichen Bestimmungen gefordert“) bezieht. Eine Einzelperson bzw. eine juristische oder sonstige Person, die nach gel- tendem Recht dazu befugt ist, im Namen des potenziellen Prüfungsteil- nehmers die Einwilligung zu dessen Teilnahme an der Klinischen Prüfung zu erklären. Biomedizinische Studie, die nicht am Menschen durchgeführt wird. Eine Person, eine Firma, eine Institution oder eine Organisation, die die Verantwortung für die Initiierung, das Management und/oder die Finan- zierung einer Klinischen Prüfung übereinstimmt. Der „Sponsor“ einer Kli- nischen Prüfung wird also nicht alleinig durch die Rolle der Finanzierung definiert, sondern prima facie durch die Übernahme der regulatorischen und damit auch medizinrechtlichen und logistischen Verantwortung der Studie sowie deren Durchführung!

Was bedingt ICH GCP? Der Sponsor ist für die Organisation und Auswahl des Koordinierungsaus- schusses verantwortlich (siehe [5] 5.6.1). Der Sponsor ist für die Auswahl (entlang der fachlichen und formalen An- forderungen an die geplante Studie) und die Einsetzung des koordinie- renden Prüfers verantwortlich (siehe [5] 5.6.1, sowie 5.23.3). Die prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben des Sponsors können von ihm auf eine CRO übertragen werden (siehe [5] 5.2, sowie 8.2.6). Grundsatz der ICH GCP 2.4: Die Klinische Prüfung sollte von den Informa- tionen (nichtklinisch als auch klinisch) zu einem Prüfpräparat gestützt werden (siehe auch [5] 2.12, 4.1.2, 4.2.4, 4.6, 4.7, 4.8.14, 4.9.5, 5.5.8, 5.5.9, 5.5.11, 5.12, 5.13, 5.14, 5.16.1, 5.18.2 c), 5.18.4 c), 6.2.1, 6.4.4, 6.4.7, 6.5.3, 6.6.1, 7.1, 7.2.1, 7.3.2, 7.3.3, 7.3.4, 7.3.5, 7.3.6, 7.3.7, 8.2.1, 8.2.13, 8.2.14, 8.2.15, 8.2.16, 8.3.8, 8.3.9, 8.3.23, 8.4.1, 8.4.2). Der Prüfer schlägt der IEC die zu verwendenden Formblätter der Klini- schen Prüfung vor (siehe [5] 3.1.2, sowie 3.1.3, 3.2.1 c), 3.2.5, 3.3.8, 3.3.9, 3.4, 4., 5.1.4, 5.5.9, 5.5.12, 5.6, 5.8, 5.10, 5.11, 5.12.2, 5.12.2, 5.14.1, , 5.14.2, 5.14.3, 5.14.4, 5.15.1, 5.16.2, 5.17.1, 5.18.3, 5.18.4 a), b), d), f), g), h), i), l), n), p) und q), 5.18.6 b), 5.20.1, 5.20.2, 5.21, 5.23.1, 5.23.2, 5.23.3, 5.23.4, 5.23.5, 6.1.5, 6.1.6, 6.10, 7.1, 7.2.2, 7.3.7, 7.5, 8.1, 8.2.1, 8.2.2, 8.2.4, 8.2.6, 8.2.10, 8.2.20, 8.3.1, 8.3.5, 8.3.14, 8.3.16, 8.3.17, 8.3.18, 8.3.21, 8.4.7). Nur vom Sponsor unabhängige Mitglieder der IEC sollten in prüfungsbe- zogenen Fragen abstimmen/bewerten (siehe [5] 3.2.1 c), sowie 3.4, 4.1.1, 4.1.2, 4.1.4, 4.5.1, 4.5.2, 4.5.4 b), 4.6.3, 4.6.4, 4.7, 4.8.4, 4.9.1, 4.9.3, 4.9.5, 4.9.6, 4.10.2, 4.11.1, 4.11.2, 4.11.3, 4.12.1, 4.12.2, 4.12.3, 5., 6.1.2, 6.1.3, 6.1.4, 6.10, 7.1, 7.2.1, 7.2.2, 7.4, 8.1, 8.2.2, 8.2.4, 8.2.6, 8.3.16, 8.3.17, 8.3.18, 8.4.1, 8.4.2, 8.4.6).

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deutschsprachiger Terminus [8] Sponsor-Prüfer Zweitprüfer Prüfungsteilnehmer Prüfstelle Schutzbedürftige Prüfungsteilnehmer

englische Original- Terminologie [5] Sponsor-Investigator Subinvestigator Subject/Trial Subject Trial Site Vulnerable Subjects

Bedeutung? [8] Eine Person, die alleine oder zusammen mit anderen eine Klinische Prü- fung sowohl initiiert als auch durchführt und unter deren direkter Leitung das Prüfpräparat einem Prüfungsteilnehmer verabreicht, an ihn abgege- ben oder von diesem angewendet wird. Der Begriff bezieht sich aus- schließlich auf Einzelpersonen (d.h. er umfasst keine Körperschaft bzw. keine Agentur). Zu den Pflichten eines Sponsor-Prüfers zählen sowohl die eines Sponsors als auch die eines Prüfers. Jedes Mitglied eines Klinischen Prüfungsteams, das vom Prüfer an einer Prüfstelle benannt und überwacht wird und wesentliche auf die Klinische Prüfung bezogene Maßnahmen durchführt und/oder dafür relevante Ent- scheidungen trifft (z.B. wissenschaftliche Mitarbeiter, Assistenzärzte, Ärz- te in der Ausbildung). Siehe hierzu auch „Prüfer“. Eine Person, die an einer Klinischen Prüfung teilnimmt und – im Falle der Prüfung von Arzneimitteln – entweder das Prüfpräparat erhält oder als Kontrolle dient. Der Ort, an dem prüfungsbezogene Aktivitäten an Teilnehmern der Klini- schen Prüfung tatsächlich ausgeführt werden (in Publikationen of syno- nym als „Prüfzentrum“ bezeichnet). Personen, deren Bereitschaft zur freiwilligen Teilnahme an einer Klini- schen Prüfung unangemessen beeinflusst werden kann durch die Erwar- tung von mit der Teilnahme verknüpften Vorteilen (ob gerechtfertigt oder nicht) oder von Repressalien ranghöherer Mitglieder in einer Hierarchie im Falle einer Teilnahmeverweigerung. Beispiele hierfür sind Mitglieder einer hierarchisch gegliederten Gruppe, z.B. Medizin-, Pharmazie-, Zahn- medizinstudenten und Lehrschwestern, untergeordnetes Krankenhaus- und Laborpersonal, Angestellte der pharmazeutischen Industrie, Angehö- rige der Streitkräfte sowie auf gerichtliche oder behördliche Anordnung in einer Anstalt verwahrte Personen bzw. Häftlinge. Weiterhin zählen zu dieser Gruppe Patienten mit unheilbaren Krankheiten, Personen in Pflegehei- men, Arbeitslose, Mittellose, Patienten in Notfallsituationen, ethnische Minderheiten, Obdachlose, Nomaden, Flüchtlinge, Minderjährige sowie nicht einwilligungsfähige Personen.

Was bedingt ICH GCP? Ein qualifizierter (Zahn-)Arzt, der Zeitprüfer ist, sollte alle prüfungsrele- vanten (zahn-)ärztlichen Entscheidungen verantwortlich übernehmen können (siehe [5] 4.3.1, sowie 8.2.10, 8.3.5). Grundsatz der ICH GCP 2.2: Es sollten vor Beginn der Klinischen Prüfung die unvorhersehbaren Risiken und Unannehmlichkeiten gegen den erwar- teten Nutzen für den einzelnen Prüfungsteilnehmer abgewogen werden (siehe auch [5] 2.3, 2.7, 2.9, 2.11, 3.1.1, 3.1.2, 3.1.4, 3.1.5, 3.1.6, 3.1.7, 3.1.8, 3.1.9, 3.3.6, 3.3.7, 3.3.8 a), b) und d), 4.2.1, 4.3, 4.4.1, 4.5.2, 4.5.4, 4.6.1, 4.6.6, 4.8, 4.10.2, 4.11.1, 4.12, 5.5.5, 5.8, 5.11.1 c), 5.11.2, 5.14.3, 5.15.2, 5.16.2, 5.18.1 a), 5.18.2 c), 5.18.4 c) (iii), e), i) und m) (ii), (iv), 5.19.3 b), 6.4.5, 6.4.6, 6.5, 6.6, 6.8.3, 6.8.4, 6.9.2, 6.9.7, 7.1, 8.2.3, 8.2.5, 8.2.7, 8.2.10, 8.2.13, 8.2.17, 8.3.2, 8.3.3, 8.3.12, 8.3.13, 8.3.20, 8.3.21, 8.3.22, 8.4.1, 8.4.3). Die Mitglieder der IEC sollten mindestens ein Mitglied enthalten, das von der Prüfstelle unabhängig ist (siehe [5] 3.2.1 c), sowie 4.6.1, 4.6.2, 4.6.3, 5.1.2, 5.18.4, 5.18.6 a) und b), 5.23.2, 6.1.5, 6.1.6, 6.9.2, 8.2.19, 8.3.10, 8.3.23, 8.4.1, 8.4.2). Eine erhöhte Aufmerksamkeit sollte bei Klinischen Prüfungen mit schutz- bedürftigen Prüfungsteilnehmern gegeben werden (siehe [5] 3.1.1). Dies betrifft faktisch in hohem Maß die Bewertung von Unterlagen, welche an Prüfungsteilnehmer ergehen, durch das IEC hinsichtlich der Verständlich- keit für Dritte im Falle von z.B. begrenzt einwilligungs- oder begrenzt ge- schäftsfähigen Menschen, ferner die Bewertung von Abläufen zur Rekru- tierung sämtlicher Schutzbedürftiger Prüfungsteilnehmer hinsichtlich zur Gewährleistung maximal möglicher Selbstbestimmung über die Studien- teilnahme und zur Gewährleistung des Patientenschutzes. Tabelle 2.1Zusammenstellung der Fachtermini zur GCP betreffend den Themenbereich „Studienbeteiligte und ihre Funktionen“

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deutschsprachiger Terminus [8] Unerwünschte Arznei - mittelwirkung (UAW) Unerwünschtes Ereignis (UE) Geltende gesetzliche Bestimmungen

Genehmigung (in Bezug auf Ins

titutional Review Boards) Medizinisches Informa - tionsmanagement

englische Original- Terminologie [5] Adverse Drug Reac - tion (ADR) Adverse Event (AE) Applicable Regula - tory Requirement(s)

Approval (in relation to Institutional Re- view Boards) Clinical Data Management

Bedeutung? [8] Im Rahmen der vor der Zulassung gesammelten klinischen Erfahrungen mit einem neuen Arzneimittel bzw. dessen neuen Anwendungsgebieten, besonders wenn die therapeutische Dosierung noch nicht festgelegt ist: Alle schädlichen und unbeabsichtigten Reaktionen auf ein Arzneimittel sollten unabhängig von der Dosis als unerwünschte Arzneimittelwirkun- gen gelten. „Arzneimittelwirkung“ bedeutet hierbei, dass ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einem Arzneimittel und einem unerwünschten Ereignis zumindest möglich ist, d.h. ein Zusammenhang nicht ausge- schlossen werden kann. In Bezug auf ein in den Verkehr gebrachtes Arz- neimittel gilt eine Arzneimittelwirkung als unerwünscht, die schädlich und unbeabsichtigt ist sowie bei Dosierungen auftritt, welche üblicher- weise beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie von Krankheiten oder zur Veränderung physiologischer Funktionen angewendet werden (siehe hierzu: [3]). Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das bei einem Patienten oder bei einem Teilnehmer an einer Klinischen Prüfung nach Verabreichung eines Arzneimittels auftritt und das nicht unbedingt in ursächlichem Zu- sammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein unerwünschtes Ereignis (UE) kann daher jede ungünstige und unbeabsichtigte Reaktion (ein- schließlich eines anomalen Laborbefundes), jedes Symptom oder jede vo- rübergehend mit der Verabreichung eines Arzneimittels (Prüfpräparates) einhergehende Erkrankung sein, ob diese nun mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang stehen oder nicht (siehe hierzu: [3]). Alle geltenden Gesetze und Bestimmungen zur Durchführung von klinischen Prüfungen mit Prüfpräparaten. Die zustimmende Entscheidung des IRBs, dass die Klinische Prüfung be- gutachtet wurde und an der Institution unter Beachtung der Auflagen des IRB, der Institution, der Guten Klinischen Praxis (GCP) sowie der geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt werden kann. ICH beschreibt sehr hohe Mindestanforderungen an die technische und methodische Umsetzung der Dateneingabe und -verarbeitung; diese kann in Klinischen Prüfungen sowohl auf papiernen Erhebungsinstrumen- ten wie auch auf elektronischer Dateneingabe basieren; in beiden Fällen müssen Originalinformationen als Basis der Dateneinträge reproduzierbar vorgehalten werden. Änderungen von bestehenden Eintragungen müs- sen begründet dokumentiert werden entlang dieser Originalinformatio- nen und müssen einer entsprechenden Überprüfung standhalten können („source data verification“); siehe hierzu [3]. Das Gleiche gilt für die nur in reproduzierbaren Analyseprogrammen zu fixierende Modifikation von Originaldaten etwa im Rahmen von statistischen Analysen.

Was bedingt ICH GCP? Der Prüfer muss der unabhängigen Ethikkommission über alle uner- wünschten Arzneimittelwirkungen, die zugleich schwerwiegend und un- erwartet sind, unverzüglich Bericht erstatten (siehe [5] 3.3.8 c, sowie 4.11.1, 5.17, 7.3.6, 7.3.7, 8.3.17). Der Prüfer sollte sicherstellen, dass ein Prüfungsteilnehmer bei Auftreten eines unerwünschten Ereignisses während und nach der Teilnahme an einer Klinischen Prüfung eine angemessene medizinische Versorgung erhält (siehe [5] 4.3.2, sowie 4.11, 5.18.4 m) (iii) und o), 6.8.3, 6.8.4, 8.3.11). Grundsatz der ICH GCP 2.1: Klinische Prüfungen sollten entlang der gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt werden (siehe [5] 2.1, sowie 2.11, 3.1.6, 3.1.7, 3.2.2, 3.3.5, 4.1.1, 4.1.3, 4.6.4, 4.8.1, 4.8.11 n), 4.8.15, 4.9.4, 4.9.5, 4.11.1, 4.11.2, 4.12, 5.1.1, 5.5.7, 5.5.8, 5.5.10, 5.5.11, 5.6.3 a), 5.8.1, 5.8.2, 5.8.3, 5.10, 5.11.1 b), 5.13.1, 5.13.2, 5.14.3, 5.14.5 b), 5.17.2, 5.17.2, 5.18.1 c), 5.18.2 c), 5.18.4 c) (v), f), o) und q), 5.19.1, 5.19.3 e), 5.20.1, 5.21, 5.22, 6.2.5, 8.1, 8.2.9, 8.2.13, 8.3.4). Die IRB kann die Genehmigung erteilen bzw. ablehnen, erforderliche Än- derungen vor der Genehmigung festlegen und auch eine frühere Geneh- migung wieder zurücknehmen bzw. aussetzen (siehe [5] 3.1.2, sowie 3.3.5, 3.3.6, 3.3.7, 4.4.1, 4.5.2, 4.5.4, 4.8.1, 4.8.14 e), 4.8.15, 4.9.5, 4.12.3, 5.5.11, 5.10, 5.11.1 c), 5.11.2, 5.11.3, 5.14.2, 5.16.2, 8.2.7, 8.2.9, 8.3.3, 8.3.4).

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deutschsprachiger Terminus [8] Unabhängiges Datenüber- wachungskommittee (IDMC) Unparteiischer Zeuge Unabhängige Ethik-Kom- mission Institutional Review Board (IRB) schwerwiegendes uner- wünschtes Ereignis (SUE) oder schwerwiegende un- erwünschte Arzneimittel- wirkung (schwerwiegende UAW) unerwartete unerwünsch- te Arzneimittelwirkung Wohlergehen der Prü- fungsteilnehmer

englische Original- Terminologie [5] Independent Data- Monitoring Commit- tee (IDMC) (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Commit- tee, Data Monitoring Committee) Impartial Witness

Independent Ethics Committee (IEC) Regulatory Authori- ties Serious Adverse Event (SAE) or Serio- us Adverse Drug Re- action (Serious ADR) Unexpected Adverse Drug Reaction well-being (of trial subjects)

Bedeutung? [8] Ein unabhängiges Datenüberwachungskommittee, das vom Sponsor eingesetzt werden kann, um in bestimmten Abständen den Fortgang einer Klini- schen Prüfung, die dann jeweils verfügbaren Sicherheitsdaten sowie die Hauptzielparameter für die Wirksamkeit zu bewerten und dem Sponsor Emp- fehlungen zu geben, ob die Klinische Prüfung fortgesetzt, im Design geändert oder gänzlich abgebrochen werden sollte. Dem IDMC gehören üblicherweise neben Ansprechpartnern der für die Klinische Prüfung relevanten ärztlichen Fachdisziplin noch Vertreter der Disziplinen Klinische Pharmakologie (Arznei- mittelprüfungen) oder Medizinische Physik (Medizinprodukteprüfungen) sowie Medizinische Biometrie an. Sie agieren unabhängig von Prüfzentren und berichten direkt dem Sponsor. Angehörige eines IDMC dürfen keine sonstigen Funktionen in der betreffenden Klinischen Prüfung innehaben. Eine Person, die von der Klinischen Prüfung unabhängig ist und durch Prüfungsbeteiligte nicht in unangemessener Weise beeinflusst werden kann. Sie ist während der Aufklärung und Einwilligung anwesend, falls der Prüfungsteilnehmer oder sein gesetzlicher Vertreter nicht lesen kann, und liest die Einwilligungserklärung sowie alle weiteren dem Prüfungs- teilnehmer ausgehändigten schriftlichen Informationen vor. Ein unabhängiges Gremium (ein Review Board oder ein Ausschuss auf in- stitutioneller, regionaler, nationaler oder internationaler Ebene), beste- hend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Laien. Dieses Gremium muss sicherstellen, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Prüfungsteilnehmer geschützt werden. Es schafft Vertrauen der Öffent- lichkeit in diesen Schutz, indem es unter anderem den Prüfplan der Klini- schen Prüfung, die Eignung der Prüfer, der Prüfeinrichtungen sowie der Methoden und der Unterlagen, mit denen die Einwilligung der Prüfungs- teilnehmer eingeholt und dokumentiert wird, überprüft und zustimmend bewertet. Der rechtliche Status, die Zusammensetzung, Funktion, Arbeits- weise und die für die unabhängige Ethikkommission geltenden gesetz - lichen Bestimmungen können sich von Land zu Land unterscheiden, sollten aber sicherstellen, dass die unabhängige Ethikkommission gemäß der in dieser Leitlinie beschriebenen Guten Klinischen Praxis (GCP) verfährt. Behörden mit Regelungsbefugnis. In der ICH-GCP-Leitlinie umfasst der Begriff „Zuständige Behörden” solche Behörden, die die eingereichten klinischen Daten überprüfen (Zulassungsbehörden) oder Inspektionen durchführen (Überwachungsbehörden) (siehe hierzu „Inspektion“). Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das unabhängig von der Dosis - zum Tode führt, - lebensbedrohend ist, - eine stationäre Behandlung des Prüfungsteilnehmers oder deren Verlän- gerung erforderlich macht, - zu bleibenden oder signifikanten Schäden/Behinderungen führt, oder - eine angeborene Missbildung bzw. einen Geburtsfehler zur Folge hat (siehe hierzu: [3]). Eine unerwünschte Wirkung, deren Art oder Ausmaß von der vorliegen- den Produktinformation abweicht (z.B. Prüferinformation für ein nicht zugelassenes Prüfpräparat oder Gebrauchs-/Fachinformation für ein zugelassenes Produkt) (siehe hierzu: [3]) . Körperliche und geistige Integrität der Teilnehmer an einer klinischen Prü- fung.

Was bedingt ICH GCP? Ein IDMC kann vom Sponsor in Erwägung gezogen und eingerichtet werden (siehe [5] 5.5.2). Alle Informationen (mündlich als auch schriftlich) müssen für den unpar- teiischen Zeugen verständlich sein (siehe [5] 4.8.6, sowie 4.8.9). Grundsatz der ICH GCP 2.6: Nach dem Prüfplan, der durch die Ethikkom- mission genehmigt wurde, wird eine Klinische Prüfung durchgeführt (siehe auch [5] 3., 4.1, 4.4, 4.5.1, 4.5.2, 4.5.4, 4.8.1, 4.8.2, 4.8.5, 4.8.10 n), 4.8.14 e), 4.8.15, 4.9.7, 4.10, 4.11.1, 4.11.3, 4.13, 5.6.3 a), 5.11, 5.14.2, 5.15, 5.16.2, 5.17.1, 5.18.4 o), 5.21, 5.23.1, 6.10, 7.1, 7.2.2, 8.2.7, 8.2.8, 8.3.3, 8.3.17, 8.3.19, 8.4.7). Die zuständigen Behörden können mindestens 3 Jahre nach Abschluss der Kli- nischen Prüfung die relevanten Aufzeichnungen bei der IEC anfragen (siehe [5] 3.4, sowie 4.1.1, 4.1.4, 4.5.1, 4.5.4 c), 4.8.10 n), 4.9.7, 4.11.1, 4.12, 4.13, 5.5.9, 5.5.10,5.10, 5.11.1 a), 5.14.2, 5.16.2, 5.17.1, 5.17.3, 5.19.3 d), 5.20.3, 5.21, 5.23.1, 7.1, 8.1, 8.2.9, 8.3.4, 8.3.17, 8.3.19, 8.4.7). Dem Sponsor müssen alle SUEs unverzüglich gemeldet werden (siehe [5] 4.11.1, sowie 8.3.16). Der IEC ist im Falle einer unerwünschten Arzneimittelwirkung unverzüg- lich Bericht zu erstatten (siehe [5] 3.3.8 c), sowie 4.11.1, 5.17, 4.3.6 b) und c), 7.3.7, 8.3.17). Grundsatz der ICH GCP 2.3: Oberste Priorität und Vorrang vor den Inte- ressen der Wissenschaft und Gesellschaft hat das Wohlergehen der Prü- fungsteilnehmer (siehe auch [5] 3.1.1, 3.1.5, 4.8.14 c), 4.8.15, 4.8.1 a)). Tabelle 2.2Zusammenstellung der Fachtermini zur GCP betreffend den Themenbereich „Überwachungsbehörden/Kontrollorgane und Prozesse zur Ausübung deren Funktionen“

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deutschsprachiger Terminus [8] Audit Audit Trail Verblindung/ Maskier

ung Vergleichspräparat Compliance (in Bezug auf Klinische Prüfungen) Vertraulichkeit direkter Zugang Dokumentation

englische Original- Terminologie [5] Audit Audit Trail

Blinding/ Masking Comparator (Pro- duct) Compliance (in relation to clinical trials) confidentiality direct access documentation

Bedeutung? [8] Eine systematische und unabhängige Überprüfung – etwa durch Regula- tory Authorities – der mit der Klinischen Prüfung in Zusammenhang ste- henden Aktivitäten und Dokumente zur Feststellung, ob die überprüften studienbezogenen Aktivitäten gemäß Prüfplan, den Standardarbeitsan- weisungen (SOPs, Standard Operating Procedures) des Sponsors, der Gu- ten Klinischen Praxis (GCP) sowie den geltenden gesetzlichen Bestim- mungen durchgeführt wurden und ob die Daten gemäß diesen Anforde- rungen dokumentiert, ausgewertet und korrekt berichtet wurden . Eine Dokumentation, die es ermöglicht, den Ablauf von Ereignissen oder Maßnahmen in Klinischen Prüfungen nachzuvollziehen . Ein Verfahren, bei dem eine oder mehrere der an der Klinischen Prüfung beteiligten Parteien über die Behandlungszuordnung der Prüfungsteil- nehmer in Unkenntnis gehalten werden. Bei einer Einfachblindstudie wis- sen normalerweise die Prüfungsteilnehmer nicht, welche Behandlung bei ihnen zur Anwendung kommt. Bei einer Doppelblindstudie kennen we- der Prüfungsteilnehmer noch die Prüfer noch die Monitore sowie in eini- gen Fällen auch nicht die für die statistische Datenauswertung zuständi- gen Personen die Behandlungszuordnung der Prüfungsteilnehmer. Ein Prüfpräparat oder ein im Verkehr befindliches Arzneimittel (d.h. eine wirksame Substanz) oder ein Placebo, das in einer klinischen Prüfung als Vergleichspräparat verwendet wird . Einhaltung sämtlicher prüfungsbezogener Anforderungen (insbesondere das Anstreben aller Untersuchungstermine sowie dabei sämtlicher Einzel- untersuchungen gemäß Prüfprotokoll eines jedem Patienten soweit ir- gendwie möglich und zumutbar), der Guten Klinischen Praxis (GCP) sowie der geltenden gesetzlichen Bestimmungen. Schutz vor Weitergabe von eigentumsrechtlich geschützten Informatio- nen des Sponsors, oder von Informationen, welche die Identität eines Prüfungsteilnehmers betreffen. Ausgenommen ist die Weitergabe an entsprechend befugte Personen; diese müssen ebenso wie die Abläufe zur Weitergabe unter Ausschluss der Einsichtnahme durch Dritte ausreichend detailliert im Prüfprotokoll oder dessen Addenda beschrieben werden, um der IEC eine Einschätzung mit Blick auf die Wahrung der Patienten- rechte zu ermöglichen. Erlaubnis zur Überprüfung, Auswertung, Verifizierung und Vervielfälti- gung von Dokumenten und Berichten, die für die Bewertung einer Klini- schen Prüfung wichtig sind. Alle Parteien (z.B. zuständige Behörden im In- und Ausland, Monitore und Auditoren des Sponsors) mit direktem Zu- gang sollten unter Berücksichtigung der geltenden gesetzlichen Bestim- mungen alle angemessenen Vorkehrungen treffen, um die vertrauliche Behandlung der Identität der Prüfungsteilnehmer sowie der eigentumsrechtlich geschützten Informationen des Sponsors zu wahren. Alle Aufzeichnungen in jeglicher Form (einschließlich, aber nicht be- schränkt auf, schriftliche, elektronische, magnetische oder optische Auf- zeichnungen sowie Scan-Aufnahmen, Röntgenbilder und Elektrokardio- gramme), die die Methoden, Durchführung und/oder Ergebnisse einer klinischen Prüfung, die prüfungsbeeinflussenden Faktoren sowie die ge- troffenen Maßnahmen beschreiben oder festhalten.

Was bedingt ICH GCP? Audits durch den Sponsor bzw. durch die Behörden sind von dem Prüfer bzw. der Institution zuzulassen (siehe [5] 4.1.4, sowie 4.8.10 n), 4.9.7, 5.1.2, 5.5.3 c), 5.6.3 c), 5.15.1, 5.15.2, 5.19, 5.20.2, 6.10, 8.1, 8.4.4). Der Sponsor muss beim Einsatz von EDV-Systemen zur elektronischen Ver- arbeitung/Übermittlung die Blindversuchsanordnung absichern (siehe [5] 5.5.3 g), sowie 5.13.1, 5.13.3, 6.4.3 b)). Vom Sponsor muss sichergestellt werden, dass das Vergleichspräparat ge- mäß dem Entwicklungsstadium des Produktes gekennzeichnet ist, gemäß der Guten Herstellungspraxis (GMP) hergestellt wurde und dass das Prä- parat so gekennzeichnet wurde, dass eine Verblindung gewährleistet ist (siehe [5] 5.13.1, sowie 5.13.5). Die Maßnahmen zur Sicherung der Compliance müssen im Monitorbe- richt enthalten sein (siehe [5] 5.18.6 c) sowie 5.20, 6.6.3). Grundsatz der ICH GCP 2.11: Die Wahrung der Vertraulichkeit in Bezug auf die vertrauliche Behandlung der Aufzeichnungen, anhand derer die Identifizierung der Prüfungsteilnehmer möglich wäre, muss eingehalten werden (siehe [5] 2.11, sowie 4.8.10 n), 7.2.2, 7.5 Anhang 2). Den Prüfungsteilnehmern muss im Aufklärungsgespräch als auch in der schriftlichen Einwilligungserklärung der Personenkreis des direkten Zu- gangs erklärt werden (siehe [5] 4.8.10 n), sowie 4.9.7, 5.1.2, 5.15, 6.10, 8.3.12). Bei der Dokumentation muss der Prüfer sich an die geltenden gesetzlichen Bestimmungen, an die GCP und an die ethischen Grundsätze halten (siehe [5] 4.8.1, sowie 5.14.3, 5.14.4 d), 8.2, 8.3, 8.4).

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deutschsprachiger Terminus [8] Gute Klinische Praxis (GCP) Inspektion Monitoring Multizentrische Prüfung Qualitätssicherung (QA) Qualitätskontrolle (QC) Randomisierung Standardarbeitsanweisun- gen (SOPs) Identifizierungscode für die Prüfungsteilnehmer

englische Original- Terminologie [5] Good Clinical Prac - tice (GCP) Inspection Monitoring Multicentre Trial

Quality Assurance (QA) Quality Control (QC) Randomization Standard Operating Procedures (SOPs) Subject Identification Code

Bedeutung? [8] Standard für Planung, Durchführung, Monitoring, Auditierung, Doku- mentation, Auswertung und Berichterstattung von Klinischen Prüfungen, um sicherzustellen, dass die Daten und die berichteten Ergebnisse glaub- würdig, reproduzierbar und valide sind, sowie dass die Rechte, die Inte- grität sowie die Vertraulichkeit der Identität der Prüfungsteilnehmer ge- schützt werden. Die Durchführung einer offiziellen, behördlichen Überprüfung der Doku- mente, Einrichtungen, Aufzeichnungen und sonstiger nach Beurteilung der Behörden relevanter Ressourcen, die sich in der Prüfstelle, den Ein- richtungen des Sponsors und/oder des Auftragsforschungsinstituts (CRO) oder in sonstigen Einrichtungen befinden, die von den zuständigen Be- hörden als beteiligt angesehen werden. Die Überwachung des Fortgangs der Klinischen Prüfung sowie die Sicher- stellung, dass diese gemäß Prüfplan, Standardarbeitsanweisungen (SOPs), Guter Klinischer Praxis (GCP) sowie der geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt, dokumentiert und berichtet wird. Die für das Monitoring zuständigen Studienbeteiligten („Monitore“) berichten üblicherweise direkt an den Sponsor der Klinischen Prüfung über die Er- gebnisse von Monitoring-Besuchen in einer Prüfstelle; die Berichte ergehen zugleich zur Information an die Prüfstelle. Diese Berichte umfassen sowohl detaillerte „Findings“ – also Abweichungen von GCP oder vom in der Studie vereinbarten Prüfprotokoll – zu fehlenden oder unvollständi- gen Patientenunterlagen oder auch zu implausiblen oder unvollständigen respektive nicht reproduzierbaren Einzeldaten. Eine Klinische Prüfung, die nach einem einheitlichen Prüfplan, aber an mehreren Prüfstellen und daher von mehreren Prüfern durchgeführt wird. Alle geplanten und systematischen Maßnahmen, die implementiert sind und sicherstellen sollen, dass die Klinische Prüfung gemäß der Guten Kli- nischen Praxis (GCP) und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wird, und dass die Daten entsprechend erhoben, dokumentiert (aufgezeichnet) und berichtet werden. Arbeitstechniken und Aktivitäten, die innerhalb des Qualitätssicherungs- systems eingesetzt werden, um nachzuweisen, dass die Anforderungen an die Qualität der prüfungsbezogenen Aktivitäten erfüllt wurden. Verfahren der Zuordnung von Prüfungsteilnehmern zu Behandlungsalter- nativen der Klinischen Prüfung, wobei die Zuordnung nach einem Zufalls- mechanismus vorgenommen wird . Detaillierte, schriftliche Anweisung(en), um die einheitliche Durchführung einer bestimmten Tätigkeit in einer Klinischen Prüfung sicherzustellen . Eindeutige Kennung, die jedem Prüfungsteilnehmer vom Prüfer zugewie- sen wird, um die Identität des Prüfungsteilnehmers zu schützen. Sie wird anstelle des Namens des Prüfungsteilnehmers eingesetzt, wenn der Prüfer über unerwünschte Ereignisse und/oder andere prüfungsbezogene Daten berichtet.

Was bedingt ICH GCP? ICH GCP [5] Inspektionen durch die zuständigen Behörden sollten vom Prüfer zugelassen werden (siehe [5] 4.1.4, sowie 5.1.2, 5.6.3 c), 5.15, 6.10, 8.1). Der Prüfer sollte durch den Sponsor initiiertes Monitoring zulassen (siehe [5] 4.1.4, sowie 5.1.2, 5.6.3 c), 5.15, 5.18, 5.19.1, 5.20.2, 6.10). Der Sponsor ist für die Auswahl und Einsetzung hinreichend qualifizierter koordinierender Prüfer in einer multizentrischen Studie verantwortlich (siehe [5] 5.6.1, sowie 5.23, 6.9.2). Der Sponsor ist für die Einrichtung und Aufrechterhaltung von Systemen zur QA verantwortlich (siehe [5] 5.1, sowie 5.2.1, 5.19, 6.11). Der Sponsor ist für die Einrichtung und Aufrechterhaltung von Systemen zur QC verantwortlich (siehe [5] 5.1, sowie 5.2.1, 5.19.1, 6.11, 8.2.12, 8.3.7). Der Prüfer muss die Einhaltung der Randomisierung gewährleisten (siehe [5] 4.7, sowie 4.8.10 c), 6.4.3, 6.4.8, 6.9.7, 8.2.18). Der Sponsor ist für die Einrichtung und Aufrechterhaltung von schriftlichen SOPs verantwortlich (siehe [5] 5.1.1, sowie 5.5.3 b), 5.18.2 c), 5.18.4 q), 5.18.5, 5.19.1, 5.20.1). Zur Eindeutigen Identifizierung der Prüfungsteilnehmer sollte der Spon- sor einen eindeutigen Code verwenden (siehe [5] 5.5.5, sowie 8.3.21, 8.3.22, 8.4.3). Tabelle 2.3Zusammenstellung der Fachtermini zur GCP betreffend den Themenbereich „Qualitätssicherungsmaßnahmen in Klinischen Prüfungen“

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deutschsprachiger Terminus [8] Änderung des Prüfplans Audit-Zertifikat Audit-Bericht Prüfbogen (CRF) Klinischer Prüfungs-/ Studienbericht Vertrag Essenzielle Dokumente Einwilligungserklärung Zwischenbericht der Klini- schen Prüfung/Studie Prüferinformation (zum Prüfpräparat) Monitor-Bericht

englische Original- Terminologie [5] amendment (to the trial protocol) audit certificate audit report Case Report Form (CRF) Clinical Trial/Study Report contract Essential Documents Informed Consent Interim Clinical Trial/ Study Report Investigator’s Bro- chure Monitoring Report

Bedeutung? [8] Schriftliche Darstellung einer oder mehrerer Änderungen oder einer formalen Klarstellung eines Prüfplans. Bescheinigung des Auditors, dass ein Audit stattgefunden hat. Schriftliche Bewertung der Ergebnisse eines Audits durch den Auditor des Sponsors. Geschriebenes oder auf einem optischen Datenträger oder elektronisch gespeichertes Dokument, in dem alle gemäß Prüfplan erforderlichen In- formationen dokumentiert werden, die dem Sponsor zu jedem Prüfungs- teilnehmer zu berichten sind. Eine schriftliche Darstellung („Ergebnisbericht“ inklusive Bewertung der Ergebnisse aus Klinischer Perspektive) einer Klinischen Prüfung/Studie. Hierbei werden die klinischen und biometrischen Verfahren, die Wieder- gabe der Daten sowie die Auswertungen in einem integrierten Bericht zu- sammengefasst (siehe hierzu: [4]). Eine schriftliche, datierte und unterschriebene Vereinbarung zwischen 2 oder mehreren beteiligten Parteien, in der Regelungen zur Delegation und Verteilung von Aufgaben und Pflichten und ggf. finanzielle Regelun- gen zu einer Klinischen Prüfung festgehalten werden. Der Prüfplan kann als Grundlage für einen Vertrag herangezogen werden. Dokumente, die einzeln und zusammen die Bewertung der Durchfüh- rung einer Klinischen Prüfung sowie der Qualität der erhobenen Daten zulassen (siehe [5] Abschnitt 8: Essenzielle Dokumente für die Durchfüh- rung einer klinischen Prüfung). Ein Verfahren, bei dem ein Prüfungsteilnehmer freiwillig seine Bereit- schaft erklärt, an einer bestimmten Klinischen Prüfung teilzunehmen, nachdem er über alle Gesichtspunkte der Prüfung informiert wurde, die für seine Teilnahmeentscheidung maßgeblich sein könnten. Die Einwilli- gung nach Aufklärung wird mittels einer schriftlichen, eigenhändig da- tierten und unterzeichneten Einwilligungserklärung dokumentiert. Ein Bericht mit den Zwischenergebnissen und deren Bewertung auf der Grundlage von während der Klinischen Prüfung durchgeführten Auswer- tungen. Ein solcher Bericht kann aus einer geplanten Interimsanalyse erwachsen, z.B. mit dem Ziel einer möglichst frühen Fallzahlrevision oder auch Beendigung der Studie mit positivem oder nicht mehr positiv er- wartbarem Ergebnis, kann aber auch aus einer ungeplanten Interimsana- lyse des IDMC erwachsen nach Bestätigung von bisher unbekannten, un- erwartet häufigen oder sonstigen für die Teilnehmer der Klinischen Prü- fung nicht mehr vertretbaren Vorkommnissen. Zusammenstellung der klinischen und nichtklinischen Daten zum/zu den Prüfpräparat(en), die für eine Klinische Prüfung des/der in der geplanten Klinischen Prüfung anzuwendenden Prüfpräparate(s) am Menschen relevant sind (siehe hierzu [5] Abschnitt 7. Prüferinformation der ICH-E6). Ein schriftlicher Bericht des Monitors an den Sponsor, der nach jedem Be- such einer Prüfstelle und/oder nach jedem studienbezogenen Kontakt ge- mäß den SOPs des Sponsors erstellt wird.

Was bedingt ICH GCP? Die IEC erhält jede Prüfplanänderung (siehe [5] 3.1.2, sowie 4.5.4, 5.4.2, 5.18.1 c), 6., 8.2.2, 8.3.2, 8.3.3, 8.3.4). Der Sponsor stellt das Audit-Zertifikat aus (siehe [5] 5.19.3 e), sowie 8.4.4). Die Auditierung muss gemäß des Audit-Berichts (Format und Inhalt) sowie gemäß Inhalt, Form und Häufigkeit von Audits aus der schriftlichen Anweisung des Sponsors durchgeführt werden (Überprüfung durch Sponsor) (siehe [5] 5.19.3 a) und d)). Die Genauigkeit, Vollständigkeit, Lesbarkeit und Aktualität des an den Sponsoren weitergeleiteten CRF’s muss der Prüfer gewährleisten (siehe [5] 4.9, sowie 5.4, 5.18.4 m) und n), 5.23.2, 5.23.4, 6.4.9, 8.2.2, 8.2.7, 8.3.2, 8.3.14, 8.3.15, 8.3.24). Die Erstellung des klinischen Prüfberichtes sollen qualifizierte Personen übernehmen, die Sicherstellung deren Qualifizierung hierzu muss der Sponsor gewährleisten (siehe [5] 5.5.1, sowie 5.22, 8.4.8). Sowohl Prüfer als auch Sponsor müssen den Vertrag unterzeichnen (siehe [5] 4.5.1, sowie 5.1.4, 5.6.2). Alle essenziellen Dokumente muss der Prüfer mindestens bis 2 Jahre nach der letzten Genehmigung eines Zulassungsantrages führen und aufbe- wahren (siehe [5] 4.9.4/5, sowie 5.5.6, 5.5.7, 5.5.8, 5.5.11, 5.5.12, 5.6.3 d), 5.14.4 b), 5.18.4 p), 8.). Grundsatz der ICH GCP 2.9: Von jedem Prüfungsteilnehmer muss vor der Teilnahme an der Klinischen Prüfung eine Einwilligungserklärung eingeholt werden (siehe auch [5] 3.1.2, 3.1.9, 4.4.1, 4.8, 5.11.1 c), 5.11.2, 5.18.2 c), 5.18.4 e), 8.2.3, 8.2.7, 8.2.3, 8.3.3, 8.3.12). In allen Bereichen und Stadien der Klinischen Prüfung sollte der Sponsor qualifiziertes Personal (z. B. Biometriker, Klinische Pharmakologen und Ärzte) entsprechend der Anforderungen einsetzen zur interimen Überwa- chung (siehe [5] 5.4.1, sowie 6.9.1, 8.3.19). Die IEC sollte die Prüferinformation erhalten (siehe [5] 3.2.1, sowie 4.1.2, 4.4.2, 4.11.1, 5.6.2, 5.12.2, 5.8.4 f), 7., 8.2.1, 8.2.14, 8.3.1). Nach jedem Monitor-Besuch in der Prüfstelle ist ein Monitor-Bericht dem Sponsor vorzulegen (siehe [5] 5.18.6, sowie 8.2.19, 8.2.20, 8.3.10).

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deutschsprachiger Terminus [8] Bewertung (in Bezug auf die unabhängige Ethik- Kommission) Originalkrankenakte Prüfplan Prüfplanänderung Originaldaten/ Quelldaten Originaldokumente/ Quelldokumente Statistischer Analyse-Plan (SAP) Hauptprüfakte

englische Original- Terminologie [5] Opinion (in relation to Independent Et- hics Committee) Original Medical Re- cord trial protocol protocol amendment source data source documents

Statistical Analysis Plan Trial Master File (TMF)

Bedeutung? [8] Die Beurteilung und/oder der Rat einer unabhängigen Ethik-Kommission. Siehe „Originaldokumente”. Dokument, das die Zielsetzung(en), Planung, Methodik, statistische Er- wägungen sowie die Organisation einer klinischen Prüfung beschreibt: Der Prüfplan enthält normalerweise auch Angaben über den Hintergrund und die wissenschaftliche Rationale der Klinischen Prüfung. Diese Anga- ben können jedoch in anderen Dokumenten stehen, auf die im Prüfplan verwiesen wird. In der gesamten ICH-GCP Leitlinie bezieht sich der Be- griff „Prüfplan“ auf den Prüfplan und sämtliche von dessen Änderungen. Schriftliche Darstellung einer oder mehrerer Änderungen oder einer formalen Klarstellung eines bereits von einer unabhängigen Ethik-Kommis - sion bewerteten Prüfplans. Alle Informationen aus Originalaufzeichnungen und beglaubigten Kopien der Originalaufzeichnungen von klinischen Befunden, Beobachtungen oder anderen Aktivitäten im Rahmen einer Klinischen Prüfung, die für die Nachvollziehbarkeit und Bewertung der Klinischen Prüfung erforderlich sind. Originaldaten befinden sich in Originaldokumenten (Originalauf- zeichnungen oder beglaubigten Kopien). Originaldokumente, -daten und -aufzeichnungen (z.B. Krankenakten, Pa- tientenkarteien, Laborberichte, Arztberichte, Tagebücher der Prüfungsteil- nehmer oder Selbstbeurteilungsskalen, Aufzeichnungen zur Abgabe von Arzneimitteln, Originalaufzeichnungen von automatisierten Geräten, be- glaubigte Kopien oder Abschriften, Microfiches, Fotonegative, Mikrofilme oder magnetische Datenträger, Röntgenbilder, Prüfungsteilnehmer-Akten sowie Aufzeichnungen der an der Klinischen Prüfung beteiligten Apothe- ke, Labors und medizinisch-technischen Abteilungen) . Der Statistische Analyse-Plan (SAP) ist ein Dokument, das eine mehr technische und detaillierte Ausarbeitung der im Prüfplan beschriebenen statistischen Analysen enthält. Insbesondere werden detailliert die Verfahren für die Ausführung der statistischen Analyse der primären und sekundä- ren Variablen und der anderen Daten beschrieben (siehe hierzu [6]). Der SAP einer Klinischen Prüfung muss vor Abschluss der Rekrutierung und Bruch der Randomisierungs-Codes fertiggestellt sein, bei nicht verblinde- ten Prüfungen sogar vor Beginn jeglicher Maßnahmen zur Rekrutierung. Er ist von einer hinreichend qualifizierten Fachkraft für Medizinische Bio- metrie verantwortlich zu unterzeichnen und zu verantworten. Der SAP ist jedoch entgegen dem Prüfprotokoll nur eine dringend in GCP empfohle- ne Maßnahme zur Qualitätssicherung, kann aber auch zugunsten einer hinreichend ausführlichen Formulierung der Analyse-Methodik im Prüf- protokoll als eigenständiges Dokument entfallen. Die Hauptprüfakte (TMF) enthält alle wesentlichen Unterlagen der Klini- schen Studie (Prüfprotokoll, sämtliche Erhebungsinstrumente, jegliche vertraglichen und sonstigen Vereinbarungen zur Klinischen Prüfung, Mo- nitoring- und Audit-Berichte etc). Form und Inhalt der TMF sind in einer SOP festzulegen.

Was bedingt ICH GCP? Die IEC sollte eine vorgelegte Klinische Prüfung überprüfen und ihre Be- wertung schriftlich dokumentieren (siehe [5] 3.1.2, sowie 3.2.1 c), 3.2.4, 3.2.5, 3.3.5, 3.3.6, 3.3.7, 3.3.9, 4.4.1, 4.5.2, 4.5.4, 4.8.1, 4.8.14 e), 4.8.15, 4.11.2, 4.12.2, 5.11.1 c), 5.11.2, 5.11.3, 5.14.2, 5.16.2, 8.2.7, 8.3.3). Grundsatz der ICH GCP 2.5: Klinische Studien werden in einem klar for- mulierten und detaillierten Prüfplan beschrieben (siehe auch [5] 2.6, 2.12, 3.1.2, 3.1.6, 3.1.7, 3.3.7, 3.3.8 a), 4.1.2, 4.2.4, 4.4.1, 4.5, 4.6.3, 4.6.5, 4.7, 4.8.15, 4.11.1, 4.11.2, 5.1.1, 5.1.4, 5.4, 5.6.2, 5.6.3 a) und d), 5.10, 5.11.1 c), 5.11.2, 5.15.1, 5.18.1 c), 5.18.2 c), 5.18.4 c) (ii), d), h), i), m) (i), (ii), o) und p), 5.19.1, 5.20, 5.23.1, 5.23.4, 6., 7.1, 8.2.2, 8.2.7, 8.2.9, 8.2.11, 8.2.14, 8.3.2, 8.3.3, 8.3.4, 8.3.6, 8.3.11, 8.3.12, 8.3.23, 8.4.1). Die IEC erhält jede Prüfplanänderung zur Kenntnis und kann diese aktiv bewerten (siehe [5] 3.1.2, sowie 4.5.4, 5.4.2, 5.18.1 c), 6., 8.2.2, 8.3.2, 8.3.3, 8.3.4). Der Sponsor hat direkten Zugang zu den Originaldaten (siehe [5] 5.1.2, sowie 5.5.4, 5.15.1, 6.4.9, 6.10). Der Sponsor hat direkten Zugang zu den Originaldokumenten (siehe [5] 5.1.2, sowie 5.15, 6.10, 8.3.13). Der TMF sollte zu Beginn der klinischen Prüfung beim Sponsor als auch beim Prüfer eingerichtet werden (siehe 8.). Tabelle 2.4 Zusammenstellung der Fachtermini zur GCP betreffend den Themenbereich „Studiendokumente“

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1. Baulig C, Hirsch J, Krummenauer F: An- tragstellung an die Ethik-Kommission – Formalismen zum Schutz von Patient und eigener Approbation. Z Zahnärztl Implantol 2013;29:331–337

2. Baulig C, Hirsch J, Krummenauer F:

„ICH“ und „GCP“ – Regelwerk und Ra- tionale zur Qualitätssicherung in Klini- schen Prüfungen. Z Zahnärztl Implan- tol 2014;30:221–226

3. Harmonised Tripartite Guideline ICH E2A, “Clinical Safety Data Management:

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4. Harmonised Tripartite Guideline ICH E3, “Structure and Content of Clinical Study Reports E3”. 1995 [online]. Avai- lable: http://www.ich.org/fileadmin/

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6. Harmonised Tripartite Guideline ICH E9, “Statistical Principles for Clinical Trials E9”. 1996 [online]. Available:

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8. Verband Forschender Arzneimittelher- steller, „Inoffizielle Übersetzung des Verbandes Forschender Arzneimittel- hersteller ICH-E6 LEITLINIE ZUR GU- TEN KLINISCHEN PRAXIS. Harmoni- sierte ICH-Leitlinie für die EU, Japan und die USA“. 1995 [online]. Available:

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Literatur