GCP Inspektionen klinischer Prüfungen

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GCP Inspektionen klinischer Prüfungen

Dr. Bärbel Witte

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Agenda

1. Rechtliche Grundlagen für GCP Inspektionen 2. Harmonisierung innerhalb Europas

3. Schwerpunkte von GCP Inspektionen

4. Initiierung / Durchführung / Berichterstattung von GCP

Inspektionen

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Definition

Inspektion (2001/20/EC)

„offiziell von einer zuständigen Behörde durchgeführte Überprüfung von

Unterlagen, Einrichtungen, Aufzeichnungen,

Qualitätssicherungssystemen, allen sonstigen Ressourcen,

die nach Ansicht der zuständigen Behörde im Zusammenhang mit der klinischen Prüfung stehen, und die sich in der

Prüfstelle, den Einrichtungen des Sponsors und/oder des Auftragsforschungsinstituts oder in sonstigen Einrichtungen

befinden können…“

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Definition

Inspektion (2001/20/EC)

mit dem Ziel, die

• Wahrung der Sicherheit und Rechte der Probanden

• Validität der Daten in Bezug auf Erhebung und Auswertung

• Übereinstimmung mit den Angaben in den Antragsunterlagen

zu überprüfen.

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Rechtliche Grundlagen

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Rechtliche Grundlagen

RL 2001/20/EC, Erwägungsgrund 15

„Die Beteiligung von Personen an klinischen Prüfungen lässt sich nur dann rechtfertigen,

• wenn geprüft wird, ob die Anforderungen der Guten Klinischen Praxis eingehalten werden und

• wenn die Daten, Informationen und Unterlagen

daraufhin inspiziert werden, dass sie ordnungsgemäß

erstellt, aufgezeichnet und wiedergegeben wurden.“

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Rechtliche Grundlagen

RL 2001/20/EC, Art. 15

• Für die Inspektion sorgt die zuständige Behörde des Mitgliedsstaates, in dessen Geltungsbereich die zu inspizierende Einrichtung Ihren Sitz hat

• GCP Inspektionen der Inspektorate der MS erfolgen im Namen der Europäischen Gemeinschaft, d.h. die Ergebnisse werden von allen MS anerkannt

• Die EMA ist für die Koordinierung von Inspektionen in

zentralen Zulassungsverfahren (VO (EWG) Nr.2309/93)

zuständig

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Rechtliche Grundlagen

RL 2001/20/EC, Art. 15

• Die Mitgliedsstaaten können andere Mitgliedsstaaten um Unterstützung bitten

• Die Kommission oder ein Mitgliedsstaat kann vorschlagen,

dass in einem Drittland eine Inspektion durchgeführt wird

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Harmonisierung innerhalb Europas

RL 2005/28/EC, Kap. 6

• Entwicklung von Leitlinien zu

 Koordinierung

 Vorbereitung und Durchführung

 Auswertung, Berichterstattung und Folgemaßnahmen

von GCP-Inspektionen durch die GCP Inspectors Working Group

• nach Konsultation der EU-Mitgliedsstaaten Veröffentlichung

durch die Europäische Kommission

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Leitlinien der EU Kommission zur Durchführung von GCP Inspektionen

EudraLex - Volume 10 Clinical trials guidelines - Chapter IV: Inspections - http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex

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Leitlinien der EMA zur Durchführung von GCP Inspektionen

http://www.ema.europa.eu

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Harmonisierung innerhalb Europas

RL 2005/28/EC, Kap. 5, 6

• Harmonisierte Anforderungen an die

 Qualifikation von Inspektoren

 Inspektionsstandards

• Weiterentwicklung und Angleichung der Inspektionsstandards durch

 “joint-inspections”

 gemeinsames, von der EMA unterstütztes Training

 regelmäßige Absprachen und Erfahrungsaustausch der MS in der GCP-

IWG u. deren Subgroups

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EU Regulation 536/2014

• Löst die RL 2001/20/EG „Clinical Trial Directive“ ab

• Art. 78 der Regulation regelt GCP Inspektionen

• Details zu Inspektionen, einschließlich der Qualifikation und

Trainingsanforderungen an Inspektoren in „Implementing Act“ spezifiziert (in Anlehnung an Anforderungen in Kapitel 5 u. 6 der RL 2005/28/EC)

Neuerungen in Bezug auf GCP Inspektionen:

• Inspektionsberichte im EU Portal öffentlich zugänglich (Art. 78 (6))

• Kontrolle durch die Kommission, ob die Einhaltung der Verordnung

ordnungsgemäß überwacht wird (Inspektionen) (Art. 79 (1) a))

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Zuständigkeiten nach dem AMG

Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Bundesinstitut für Arznei-

mittel und Medizinprodukte (BfArM)

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische

Arzneimittel (PEI)

16 Länderministerien Ressort Gesundheit

Länderbehörden:

Regierungspräsidien/Bezirksregierunge n

GCP Inspektionen

• Im Genehmigungsverfahren ( § 9 (5) GCP-V)

• Vor und nach Zulassung ( § 25 (5) od. (8) AMG)

• Im Rahmen von Amtshilfe-ersuchen nationaler Länder-behörden od.

anderer EU-Mitgliedsstaaten ( § 15 (2) GCP-V)

Überwachung von Personen und

Einrichtungen, die klinische Prüfungen durchführen, einschließlich GMP und GCP Inspektionen

(§64ff AMG)

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GCP Inspektionen - Schwerpunkte

im Genehmigungsverfahren:

• durch die zuständige BOB (BfArM / PEI)

• Überprüfung der in den eingereichten Unterlagen gemachten Angaben, z. B.

 Ergebnisse vorhergehender klin. Prüfungen

 spezielle Meßmethoden

 Qualifikation d. Personals

 Systeme d. Sponsors

zur Vorbereitung der Entscheidung über den Genehmigungs- od.

Änderungsantrag

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GCP Inspektionen - Schwerpunkte

im Rahmen der Überwachung:

• durch die zuständige Länderbehörde in laufenden klin. Prüfungen

• Überprüfung der Einhaltung nationaler Rechtsvorschriften

• Qualifikation des Personals

• Eignung der Räumlichkeiten, Geräte

• Umgang mit Prüfpräparaten

• AE / SAE Reporting

zum Schutz der Rechte, Sicherheit und des Wohlergehens der

Probanden/Patienten

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GCP Inspektionen - Schwerpunkte

im Zulassungsverfahren:

• durch die zuständige BOB (BfArM / PEI)

• Überprüfung der Einhaltung nationaler und europäischer Rechtsvorschriften

• Verifizierung der mit dem Zulassungsdossier eingereichten Daten aus klin. Prüfungen

zur Überprüfung der Validität der eingereichten Daten in Bezug

auf Erhebung und Auswertung; zur Überprüfung, ob die Rechte

und die Sicherheit der Probanden/Patienten gewahrt waren

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GCP Inspektionen - Initiierung

Eine GCP Inspektion kann

• routinemäßig, z.B.

 nationale Programme sehen regelmäßige GCP Inspektionen vor

 CRO/Prüfstelle/Labor wird häufig beauftragt und ist bei vielen Zulassungsanträgen involviert

 CRO/Labor wurde noch nicht inspiziert

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GCP Inspektionen - Initiierung

oder

• getriggert, z.B.

 bekannte GCP-Noncompliance (Labor/CRO/Prüfstelle/Sponsor)

 erster Zulassungsantrag für ein Generikum einer Wirkstoffgruppe

 geringe therapeutische Breite des Wirkstoffs

 beim Assessment festgestellte Auffälligkeiten

ausgelöst werden.

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GCP Inspektionen in Zulassungsverfahren – Initiierung

 Behördeninternes Anforderungsformular

• bei zentralen Zulassungsverfahren über CHMP

• bei nationalen und dezentralen Zulassungsverfahren behördenintern

Kurzdarstellung

• der Auslöser für die GCP-Inspektion

• der zu bearbeitenden Fragestellungen („scope“)

an das GCP Inspektorat (FG 62 im BfArM)

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GCP Inspektionen in Zulassungsverfahren – Initiierung

Inspektions-Teams:

• mind. 2 GCP Inspektoren

• ggf. 1 Experte

Innerhalb der EU benennt jeder betroffene MS üblicherweise 1 GCP Inspektor, der in seinem Land als Lead Inspektor die

Inspektion leitet

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GCP Inspektionen in Zulassungsverfahren – Initiierung

 Ankündigung d. Inspektion

• 2 - 4 Wochen vor der Inspektion (routine)/unangekündigt

• Schriftlich an Antragsteller u. Inspektee

• Auflistung, wer u. was zur Inspektion verfügbar sein sollte

• Bitte um schriftliche Bestätigung der Verfügbarkeit

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GCP Inspektionen in Zulassungsverfahren – Initiierung

• Modul 5 des Zulassungsantrages, z.B.

 Prüfplan

 IB

 CSR inkl. Anhänge u. Tabellen

• Anforderung weiterer Unterlagen vom Antragsteller, z.B.

 Monitoringberichte

 Listen d. individuellen Probandendaten

 SOPs

• Erstellung eines Inspektionsplans

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Sponsor / CRO

z.B.:

• Verträge

• QMS

• TMF

• Randomisierung

• Bereitstellung/

Handhabung

der Prüfarzneimittel

• Pharmakovigilanz

• Datenmanagement

• Monitoring Auditing

Prüfzentren

z.B.:

• Qualifikation des Personals

• ISF

• Rekrutierung und Aufklärung d. Pat.

• Prüfplaneinhaltung

• Med. Versorgung

• Quelldaten

• Sicherheitsmeldungen

• Umgang mit

Labore

z.B.:

• Personal

• QMS

• Ausstattung

• Wartung / Kalibrierung der Geräte

• Methoden

• Umgang mit den Proben

• Weiterleitung von Ergebnissen…

GCP Inspektionen in Zulassungsverfahren –

Schwerpunkte

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GCP Inspektionen - Berichterstattung

• Auswertung d. Inspektionsergebnisse

• Erstellung d. Inspektionsberichts

 Inspektionszielsetzung und –umfang

 Mängel inklusive Referenzierung der Rechtsgrundlagen

• Inspektionsbericht an Sponsor u. Inspektee

 Möglichkeit d. Stellungnahme

• Abschließende Beurteilung

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GCP Inspektionen - Berichterstattung

• Mängel beziehen sich auf die Gefährdung oder Verletzung

 der Rechte, Sicherheit oder Wohlergehens der Prüfungsteilnehmer

 der Datenqualität und -integrität

• Klassifizierung in kritische, schwerwiegende und geringfügige

Mängel und Anmerkungen

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GCP Inspektionen - Berichterstattung

Zusammenfassende Darstellung der festgestellten Mängel im integrierten Inspektionsbericht (IIR)

• Evaluierung der Datenqualität und der Einhaltung von GCP

• Bewertung der Relevanz der Mängel für die Gesamtstudie

• Empfehlung bezüglich Akzeptanz bzw. Nichtakzeptanz der

klinischen Daten im Rahmen der Entscheidung über die

Genehmigung oder Zulassung

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GCP Inspektionen - Beispiele für Mängel

Patientenrechte / Ethik:

“Blood samples for screening were taken from 7 patients before the trial (including the informed consent forms) was approved by the Independent Ethics Committee and before the patients had signed the screening informed consent.”

ICH GCP 4.8.1, 4.8.8, 2.9

Einstufung des Mangels: Kritisch

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GCP Inspektionen - Beispiele für Mängel

Quelldaten:

“Source data to confirm patient’s diabetes history and Insulin intake were completely missing at the investigational site.

ICH GCP 2.10 in connection with 1.52 and 8.3.13, 5.18.4 (k)”

Einstufung des Mangels: Kritisch

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GCP Inspektionen - Beispiele für Mängel

Quelldaten:

Subject identity and age recorded in the ECG machine could be modified after the ECG was recorded and the ECG could be re- printed with the modified identity. The ECG printout did not bear any indication that the subject´s identity had been modified. The users had also the possibility to change the date and time in the system before recording ECGs, which would make it possible to backdate them.

ICH GCP 2.10 , 4.9.3

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GCP Inspektionen - Beispiele für Mängel

Prüfmedikation (IMP):

“The blinding and labelling of IMP did not fulfil GMP requirements, i.e. it was performed without manufacturing licence, not documented according to GMP and did not provide complete blinding of the IMPs. Furthermore, the content of the labels did not fulfil GMP requirements.”

ICH GCP 5.13.1, EU GMP Annex 13

Einstufung des Mangels: Schwerwiegend

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GCP Inspektionen - Beispiele für Mängel

Datenmanagement:

“Data were changed in the database without approval by the responsible investigators, e.g. all answers on queries generated on 25 ^th February 2005 were not approved by the investigators.

For answers on queries generated on 25 ^th April 2005 signatures of the investigators of sites 1 and 3 are missing.”

ICH GCP 4.9.3; 5.18.4 (n)

SOP 13/01

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GCP Inspektionen - Beispiele für Mängel

Qualitätskontrollen:

“The quality control measures implemented by XYZ were insufficient:

• Consistency checks of the data, for example between concomitant medication and concomitant disease, were not implemented. Thus inconsistencies between data were not detected.

• A quality control (QC) on the calculation of the mean value of the

measurements was not implemented in data management. Thus imprecise reporting of data for several patients was not detected.

• QC on the consistency between listings in the CSR was not implemented, e.g. a mix-up of data in listings of the CSR was not detected”

ICH GCP 2.13, 2.10, 5.1.3, 5.5.3 a)

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Kontakt

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Fachgebiet 62 – GCP Inspektionen

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn

Ansprechpartner Dr. Bärbel Witte

baerbel.witte@bfarm.de www.bfarm.de

Tel. +49 (0)228 99 307-3736