Archiv "Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien: Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien – Glatirameracetat (Synonyme: Copolymer 1, COP-1, z. B. Copaxone®) (Überarbeitung des bisherigen veröffentlichten Standes vom 31. 3. 2000)" (25.10.2002)

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entscheidung bei Eurotransplant dokumentiert. Das Auditverfahren ist nach Eingang der Voten der Audit-Mitglieder bei Eurotransplant abgeschlossen.

Die Reevaluation erfolgt auf Veranlas- sung des anmeldenden Zentrums für das Herz nach 7 Tagen, für die Lunge nach 14 Ta- gen durch die dann zuständigen Gutachter.“

II. In den Richtlinien für die Organver- mittlung

– zur Nierentransplantation – zur Lebertransplantation – thorakaler Spenderorgane (Herz) – thorakaler Spenderorgane (Herz-

Lungen und Lungen) – zur Pankreastransplantation wird der Abschnitt „Sanktionen“ (jeweils Nr. 3 bzw. Nr. 4 der organbezogenen Ein- zelrichtlinien) unter Aufhebung der bisher gültigen Fassung, veröffentlicht im Deutschen Ärzteblatt, Heft 7 vom 18. Fe- bruar 2000, wie folgt gefasst:

„3.“ bzw. „4. Sanktionen

Bei einem Verstoß gegen die Allokations- richtlinien sind die Voraussetzungen für die Zulässigkeit der Organübertragung nach § 9 TPG nicht gegeben, und es liegt nach § 20 Abs. 1 Nr. 2 TPG ein Buß- geldtatbestand vor. Wird der Vermitt- lungsstelle ein Verstoß bekannt oder hat sie hinreichende Verdachtsmomente für einen solchen, unterrichtet sie die nach

§ 12 Abs. 4 Satz 2 Nr. 4 TPG gebildete Prüfungskommission. Diese informiert ggf. die zuständige Bußgeldbehörde.“

III. In den Richtlinien für die Organver- mittlung zur Nierentransplantation wird der Abschnitt „1.6 Hochimmunisierte Pa- tienten“ unter Aufhebung der bisher gül- tigen Fassung, veröffentlicht im Deut- schen Ärzteblatt, Heft 7 vom 18. Februar 2000, wie folgt gefasst:

„1.6 Hochimmunisierte Patienten Diese Patienten werden im Rahmen von Sonder-Allokationsprogrammen (derzeit ,acceptable mismatch‘-Programm [AM- Programm]) wegen ihrer sonst sehr viel schlechteren Chancen für ein Transplan- tat bevorzugt berücksichtigt.“

Die genannten Änderungen der Richtli- nien sind auch im Internet unter: http://

www.baek.de/30/Richtlinien/Richtidx/Or gan/10Organtrans/index.html verfügbar.

Korrespondenzadresse:

Bundesärztekammer

Ständige Kommission Organtransplantation – Geschäftsführung –

Herbert-Lewin-Straße 1, 50931 Köln

B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E R

A

A2886 Deutsches ÄrzteblattJg. 99Heft 4325. Oktober 2002

Indikation

Glatirameracetat ist seit 1996 in den USA zugelassen, es wurde seitdem ver- breitet nach § 73 Abs. 3 AMG importiert.

Im September 2001 wurde es im Rahmen des gegenseitigen Anerkennungsverfah- rens der EU in Deutschland zugelassen zur Reduktion der Schubfrequenz bei Patienten, die ohne Hilfe gehfähig sind, mit schubförmig remittierender multipler Sklerose (MS), bei denen wenigstens zwei Schübe mit neurologischen Funkti- onsstörungen während der letzten zwei Jahre aufgetreten sind. Es ist nicht indiziert bei primär oder sekundär progredienter MS.

Wirkung

Glatirameracetat (früher: Copolymer 1) ist ein Polypeptid, das Ende der 60er- Jahre entwickelt wurde, um die antigenen Eigenschaften von Myelin-Basischem Protein (MBP) zu simulieren. Die Sub- stanz wird synthetisiert durch die Poly- merisation der vier wichtigsten Ami- nosäuren des MBP (L-Alanin, L-Glut- aminsäure, L-Lysin und L-Tyrosin).

Der Wirkmechanismus von Glatira- meracetat ist bislang noch nicht eindeutig geklärt. Diskutiert wird unter anderem, dass die Induktion regulatorisch wirken- der T-Suppressorzellen eine wichtige Rolle spielen könnte. Der Substanz werden immunmodulierende Eigenschaften zugeschrieben, eine unspezifische im- munsuppressive Wirkung besteht nicht.

Wirksamkeit

Ab 1977 wurden zunächst offene Studien mit Copolymer 1 durchgeführt. Aus den Ergebnissen dieser Untersuchungen er- hielt man Hinweise zur Dosis, Verträg- lichkeit und zur Wirkung. Seit 1987 wurden 3 kontrollierte Studien publiziert:

50 Patienten mit einer schubförmig verlaufenden multiplen Sklerose wurden zwei Jahre behandelt, diese Studie ergab in der Verum-Gruppe 0,32 Schübe, in der Placebogruppe 1,35 Schübe (statistisch signifikant).

In einer ebenfalls auf zunächst zwei Jahre angelegten multizentrischen, dop- pelblinden, Placebo-kontrollierten Pha- se-III-Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Copolymer 1 an 251 Patienten mit schubförmig verlaufender MS untersucht. Der primäre Endpunkt war die Schubfrequenz im Behandlungs- zeitraum. In der Verum-Gruppe betrug die mittlere Schubrate im Untersu- chungszeitraum 1,19, in der Placebogrup- pe 1,68, der Unterschied war statistisch signifikant. Die Behandlung hatte keinen statistisch signifikanten Effekt auf die Gehfähigkeit oder die anhaltende Pro- gression des Behinderungsgrades (> 90 Tage). Dies wurde darauf zurückgeführt, dass Patienten in einem relativ frühen Krankheitsstadium eingeschlossen waren. In einem weiteren Schritt wurde die Studie um 1 bis 11 Monate verlängert (im Mittel 5,2 Monate in der Verum- und 5,9 Monate in der Placebo-Gruppe). Die Studienbedingungen der 24-monatigen K A S S E N Ä R Z T L I C H E B U N D E S V E R E I N I G U N G

Bekanntmachungen

Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien

Der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 26. Februar 2002 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundesaus- schusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arznei- mitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz. S. 11155), zuletzt geändert am 3. August 1998 (BAnz. S. 14491), Anlage 4, zuletzt geändert am 3. Mai 2001 (BAnz. S. 18422), wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen:

Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien

Glatirameracetat (Synonyme: Copolymer 1, COP-1, z. B. Copaxone ^® )

(Überarbeitung des bisherigen veröffentlichten Standes vom 31. 3. 2000)

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Primärstudie blieben während dieser Zeit unverändert. Die Schubfrequenz über den gesamten Verlauf der Doppel- blind-Studie lag bei 1,34 für die mit Co- polymer 1 behandelten Patienten und bei 1,98 für diejenigen, die Placebo erhalten hatten. Am ehesten profitierten in dieser Studie von der Gabe von Copolymer 1 Patienten mit einem niedrigen Behinde- rungsgrad (EDSS 0-2).

Angeschlossen wurde eine offene Langzeitbeobachtung, die nach sechs Jah- ren immer noch 152 Patienten umfasste (inklusive ehemals Placebo-behandelter Patienten), die durchschnittliche jährliche Schubrate der Gruppe, die stets mit Glati- rameracetat behandelt wurde, lag bei 0,42.

Eine weitere 2001 publizierte kontrollierte Studie mit 239 Patienten über neun Monate hatte als primären Endpunkt die Zahl der kontrastmittelanreichernden Lä- sionen im Kernspintomogramm bei schubförmigem Verlauf. Es ergab sich eine Reduktion von 29 Prozent (durchschnitt- lich 36,80 anreichernde Läsionen unter Placebo; 25,96 unter Verum; p = 0,003).

In einer Placebo-kontrollierten Un- tersuchung an 106 Patienten mit primär oder sekundär chronisch progredienter multipler Sklerose fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Progressionsrate zwischen der mit Ve- rum und der mit Placebo behandelten Patientengruppe.

Kontrollierte Untersuchungen, in denen Copolymer 1 mit Betainterferon- Präparaten bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungen verglichen wurde, wurden bisher nicht publiziert.

Kernspintomographische Untersu- chungen zur Reduktion von aktiven Lä- sionen im Gehirn zeigen im Vergleich zu den Betainterferonen einen verzögerten und im publizierten Beobachtungszeit- raum von neun Monaten weniger deutli- chen Effekt. Dies ist möglicherweise mit unterschiedlichen Wirkmechanismen mit u. a. späterem Wirksamkeitseintritt zu erklären.

Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen Unerwünschte Wirkungen: Schwerwie- gende Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle mit Indurationen, Schmerz, Juckreiz und Ausbildung von Erythemen, die von der Mehrheit der mit Glatirameracetat Behandelten berichtet wurden. Häufig waren auch vorüberge- hende, selbst limitierte, systemische Post- Injektions-Reaktionen mit Vasodilatation und Spannungsgefühl im Brustraum, Herzklopfen, Angstgefühl und/oder Dys- pnoe. Diese Nebenwirkung begann inner-

halb von Minuten nach der Injektion und hielt bis zu 30 Minuten an. Hämatologi- sche Veränderungen oder Zeichen einer Lebertoxizität wurden nicht beobachtet.

Depressionen und grippeähnliche Sym- ptome, die unter der Behandlung mit Be- tainterferonen auftreten können, wurden unter der Behandlung mit Glatiramerace- tat nicht häufiger beobachtet als unter Pla- cebo. Die Antikörperbildung dürfte für die Behandlung ohne Bedeutung sein.

Kontraindiziert ist Glatirameracetat bei bekannter Überempfindlichkeit ge- genüber Glatirameracetat oder Mannitol sowie in der Schwangerschaft.

Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise

Therapie der Wahl bei behandlungsbe- dürftigen Schüben sind Corticosteroide.

Zur Langzeitbehandlung mit dem Ziel der Rezidiv-Prophylaxe und Verlangsa- mung der Progression der Erkrankung können bei gehfähigen Patienten mit mindestens zwei Schüben in zwei Jahren neben Glatirameracetat die in Deutsch- land zugelassenen Betainterferone (In- terferon ß-1a oder Interferon ß-1b) ein- gesetzt werden. Auch die Gabe von Aza- thioprin bei multipler Sklerose ist viel- fach sinnvoll. Die Zielgruppe hierfür sind Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose, wenn eine immunprophylakti- sche Therapie angezeigt ist und eine The- rapie mit Betainterferon oder Glatira- meracetat nicht möglich ist oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde. Für i.v.-Immunglobuline liegt eine Zulassung zur Behandlung der MS nicht vor.

Patienten, die mit Glatirameracetat behandelt werden, sollten eine gesicher-

te, schubförmig verlaufende MS aufwei- sen, selbstständig gehfähig und älter als 18 Jahre sein. Die Behandlung sollte von einem Neurologen überwacht und nach spätestens zwei Jahren überprüft werden.

Soweit eine Indikation für eine immun- modulatorische Therapie mit Betainter- feronen oder Glatirameracetat besteht, ist derzeit eine Prioritätensetzung aufgrund vergleichender Studien nicht möglich. In dieser Situation stellen individuelle Fak- toren wie die Schubrate, der Behinde- rungsgrad, die Verträglichkeit und die Ko- sten (Wirtschaftlichkeit) wesentliche Aspekte bei der Produktwahl dar.

Glatirameracetat ist – wie die anderen immunmodulatorischen Substanzen in der Therapie der MS – abzusetzen, wenn kein klinisch relevanter Therapieeffekt anhand zum Beispiel reduzierter Schub- zahl und -schwere oder verminderter Krankheitsprogression dokumentiert ist.

Kriterien für ein unzureichendes Anspre- chen bei der Überprüfung nach späte- stens zwei Jahren können eine unwesent- lich veränderte oder gar zunehmende Schubrate oder ein EDSS-Anstieg um 1,0 oder mehr sein.

Glatirameracetat ist nicht indiziert und damit unwirtschaftlich bei

– primär chronisch-progredientem Verlauf,

– sekundärer Progredienz,

– fortgeschrittenen neurologischen Residuen mit Verlust der selbststän- digen Gehfähigkeit,

– nicht dokumentierbarer individuel- ler Wirksamkeit.

Die Kombination von Glatiramerace- tat mit anderen Immunmodulatoren ist Gegenstand der Forschung.

Kosten:

B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E R

Deutsches ÄrzteblattJg. 99Heft 4325. Oktober 2002 AA2887

Die Kassenärztliche Bundesvereinigung weist darauf hin, dass der Bundesaus- schuss der Ärzte und Krankenkassen im Bundesanzeiger Nr. 185 vom 2. 10. 2002 folgende Korrektur betreffend die „Ne- gativliste“, veröffentlicht im Deutschen Ärzteblatt, Heft 37 vom 13. September 2002, bekannt gegeben hat:

Die Arzneimittel

– Diprosone Depot Amp. o. Einmalspr.

und

– Diprosone Depot Fertigspr.

werden aus der Arzneimittelübersicht ge-

strichen. )

Korrektur zur „Negativliste“

Glatirameracetat-Copaxone 20 mg 1x täglich s.c. 14 804,40 A/Jahr Interferon β-1a-Avonex^® 6 Mio. I.E. 1x pro Woche i. m. 15 210,13 A/Jahr Interferon β-1a-Rebif 22^® 6 Mio. I.E. 3x pro Woche s. c. 16 207,23 A/Jahr Interferon β-1a-Rebif 44^® 12 Mio. I.E. 3x pro Woche s. c. 21 555,69 A/Jahr Interferon β-1b-Betaferon^® 8,0 Mio. I.E. jeden 2.Tag s. c. 16 665,90 A/Jahr Azathioprin-Imurek^® 2–3 mg/kg KG/d p.o.2,5 mg, bei 70 kg KG 1 538,00 A/Jahr*

* Anfallende Laborkosten sind hierbei nicht berücksichtigt. Stand: 20. 2. 2002