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ei schwerkranken Neugeborenen ist es oft schwie- rig, die zugrunde liegende Erkrankung zu dia- gnostizieren. Symptome wie Somnolenz, Hypothermie, Apnoen, respiratorische Insuffizienz, Mikrozirkulations- störungen oder eine metabolische Azidose können so- wohl bei schweren Infektionen, kongenitalen Vitien als auch bei verschiedenen angeborenen Stoffwechsel- defekten auftreten. Die Autoren berichten von drei Pa- tienten mit lebensbedrohlichen Erkrankungsbildern. Es wird befürchtet, dass in diesen Fällen ein Zusammen- hang mit der Verabreichung abschwellender Nasentrop- fen in der empfohlenen Dosis bestand.Fallberichte
Die wichtigsten klinischen Daten und Befunde der drei Patienten sind in der Tabelle zusammengefasst. Die erste Patientin entwickelte im Alter von 14 Tagen einen Infekt der oberen Luftwege mit Rhinitis, ab dem 15. Lebenstag erhielt sie drei Tage lang Xylometazolin-haltige Nasen- tropfen in der empfohlenen Dosierung. Am 18. Lebens- tag wurde sie wegen zunehmender Verschlechterung ih- res Allgemeinzustandes unter dem Verdacht auf eine
„late-onset“-Sepsis stationär aufgenommen. Wenige Stun- den nach Aufnahme kam es zu einem Atemstillstand, so- dass das Kind intubiert und künstlich beatmet werden musste. Ein zu diesem Zeitpunkt erstelltes EEG zeigte schwere Allgemeinveränderungen („burst-suppression“- KASUISTIK
Koma bei Neugeborenen durch abschwellende Nasentropfen?
Jochen Meyburg, Stefan Kölker, Georg F. Hoffmann, Eugen P. Zilow
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg (Dr. med.
Meyburg, Dr. med.
Kölker, Prof. Dr. med.
Hoffmann, Dr. med.
Zilow)
Muster). Die Symptomatik bildete sich innerhalb eines Tages komplett zurück. Der zweite Patient wurde ab dem 4. Lebenstag wegen eines Luftwegsinfektes mit behin- derter Nasenatmung ebenfalls mit Xylometazolin-halti- gen Nasentropfen in empfohlener Dosierung behandelt.
Auch er wurde wegen einer Verschlechterung seines All- gemeinzustandes nach fünf Tagen stationär aufgenom- men, erlitt zwei Stunden nach der Aufnahme einen Atemstillstand und musste intubiert werden. Nach 24 Stunden hatte sich der Atemantrieb wieder normalisiert, jedoch verzögerte eine Respirator-assoziierte Pneumo- nie die Extubation um zwei weitere Tage.
Die dritte Patientin war ein ehemaliges Frühgebore- nes mit einem Gestationsalter von 28 plus 2 Schwanger- schaftswochen. Ihr postnataler Verlauf war unauffällig, bei einem mäßigen Apnoe-Bradykardie-Syndrom erhielt sie bis zur 35. Woche in ausschleichender Dosis Koffein- zitrat. Die Atemregulation bei der Entlassung war unauf- fällig. Vier Wochen nach der Entlassung (korrigiertes Al- ter: 1 Woche) wurde sie erneut stationär aufgenommen.
Drei Tage zuvor hatte sie bei einem Luftwegsinfekt mit verlegter Nasenatmung Oxymetazolin-haltige Nasen- tropfen in therapeutischer Dosis erhalten. Bei der Auf- nahme bestanden neben Zuckungen der Extremitäten (bei unauffälligem EEG) Serien von ausgeprägten zen- tralen Apnoen, die sich durch Gabe von Sauerstoff und Koffeinzitrat (10 mg/kg pro Tag peroral) innerhalb von
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Abschwellende Nasentropfen aus der Gruppe der Imidazoline sind weit verbreitet und nicht verschrei- bungspflichtig. Für Kinder existieren Zubereitungen mit ge- ringeren Wirkstoffkonzentrationen. Methoden: Beschrei- bung dreier Fallberichte. Ergebnisse: Die Autoren berichten über zwei Neugeborene, die nach Gabe von Oxymetazolin- beziehungsweise Xylometazolin-haltigen Nasentropfen in üblicher Dosis komatös wurden und kurzzeitig maschinell beatmet werden mussten. Bei einem weiteren Kind traten ausgeprägte Apnoen auf, die sich durch Sauerstoffgabe und Koffein beherrschen ließen. Diskussion: Ein Zusam- menhang konnte nicht sicher nachgewiesen werden, mög- licherweise besteht im Neugeborenenalter eine erhöhte Empfindlichkeit für zentralnervöse Nebenwirkungen dieser Substanzgruppe. Dtsch Arztebl 2006; 103(50): A 3411–3.
Schlüsselwörter: unerwünschte Arzneimittelwirkung, Peri- natalmedizin, Nasentropfen, Oxymetazolin, Xylometazolin, Kasuistik
SUMMARY
COMA IN NEONATES FOLLOWING NASAL DECONGESTANT DROPS?
Introduction: Imidazole nasal drops are in widespread use as a nasal decongestant. Special formulations with reduced drug concentrations are available for children. Most prepa- rations are available over-the-counter. Methods: Case se- ries. Results: Of the three cases two were neonates who became comatose and required short-term mechanical ventilation following administration of oxymetazoline- and xylometazoline-based nose drops. In a third child, severe apnea arose and was managed by administration of oxygen and caffeine. Discussion: A correlation is not certain. The authors speculate that some neonates may suffer increas- ed susceptibility towards central nervous system side ef- fects of these substances.
Dtsch Arztebl 2006; 103:(50) A 3411–3.
Key words: adverse drug effect, perinatal medicine, nose drops, oxymetazoline, xylometazoline, case report
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48 Stunden komplett zurückbildeten. Bei allen drei Pati- enten bestand kein Anhalt für intrakranielle Prozesse, Stoffwechselerkrankungen sowie typische bakterielle oder virale Infektionen (Tabelle). Ohne spezifische The- rapie bildeten sich die Symptome innerhalb weniger Ta- ge zurück und traten auch in einem Nachbeobachtungs- zeitraum von mehreren Monaten nicht mehr auf.
Diskussion
Vasokonstriktorische Substanzen aus der Gruppe der Imidazoline sind weit verbreitet. Durch ihre vorwiegend lokale α-adrenerge Wirkung eignen sie sich besonders zur topischen Anwendung an Nasenschleimhaut und Auge. Für die Anwendung bei Kindern sind die Nasen- tropfen beziehungsweise Nasensprays in unterschiedli-
chen Konzentrationen erhältlich. Es gibt Berichte über Intoxikationen nach oraler Aufnahme bei teilweise höherer Dosis (1–3). Als Vergiftungssymptome zeigten sich hauptsächlich Vigilanzstörungen, Bradykardien und arterielle Hypotonie. Zentralnervöse Wirkungen sind bei dieser Substanzklasse jedoch auch bei regulärer Anwendung in der vorgeschriebenen Dosierung be- kannt: Bei älteren Kindern manifestieren sich diese überwiegend als Angst- und Erregungszustände sowie vor allem als optische Halluzinationen (4–6). Bei Neu- geborenen beziehungsweise jungen Säuglingen äußern sich die zentralnervösen Nebenwirkungen in anderer Weise. In einzelnen publizierten Fallberichten wurden Schnappatmung, Hypothermie, Bewusstseinsstörungen sowie Brady- und Tachykardien bei Anwendung von
CRP, C-reaktives Protein; PCR, Polymerase-Kettenreaktion; RSV, „respiratory syncycial virus“
TABELLE
Klinische Daten und Befunde der drei Patienten
Parameter Patient 1 Patient 2 Patient 3
Anamnese unauffällig unauffällig Frühgeborenes 28+2
Schwangerschaftswochen
Alter bei Aufnahme 2 Wochen 2 Wochen korrigiert 1 Woche
Geschlecht/Gewicht W/2 730 g M/4 800 g W/3 630 g
Verabreichter Wirkstoff Xylometazolin 0,025 % Xylometazolin 0,025 % Oxymetazolin 0,01 % Dosis (retrospektiv erfragt) 3 x tgl. 1–2 Tr. in beide 3 x tgl. 1–2 Tr. in beide 3 x tgl. 1 Tr. in beide Nasenlöcher
Nasenlöcher über 3 Tage Nasenlöcher über 6 Tage über 3 Tage
Körpertemperatur 35 °C 35,5 °C 37 °C
Klinische Präsentation reduzierter Allgemeinzustand, reduzierter Allgemeinzustand, reduzierter Allgemeinzustand, bei Aufnahme apathisch, phasenweise somnolent, phasenweise apathisch, Zuckungen re. Arm schrilles Schreien, Aufschreien, Zuckungen der und Bein, graues Hautkolorit, marmorierte blasse Haut Arme, Tachykardie, Lippenzyanose
blasse Haut
Weiterer Verlauf Atemstillstand, Intubation, Ausgeprägte Apnoen, Ausgeprägte Apnoen, 18 h komatös mit aufgeho- komatös für 24 h, Sauerstoff- und wiederholte bener Schmerzreaktion Extubation wegen Pneu- Coffeingaben, komplette
monie erst nach 72 h Rückbildung innerhalb 48 h
CRP, (Differenzial-)Blutbild, unauffällig unauffällig unauffällig
Blutkultur
Lumbalpunktion unauffällig unauffällig unauffällig
RSV-Nachweis negativ negativ negativ
Pertussis-Serologie nicht durchgeführt negativ negativ
Herpes simplex PCR negativ negativ negativ
EEG „burst suppression“-Muster „burst suppression“-Muster unauffällig ohne Herdbefund, Wieder- (unter Gamma-Hydroxybutter-
holung nach 24 h unauffällig säure 20 mg/kg x h), Wiederholung nach 96 h unauffällig
Stoffwechseldiagnostik unauffällig (Ammoniak, Ammoniak initial 155 unauffällig
Laktat, Galaktose, Acylcarnitin- µmol/L, Laktat im Serum (Ammoniak, Laktat, Galaktose, profil, Aminosäuren in Urin initial 8,6 mmol/L, erhöhte Acylcarnitinprofil, Aminosäuren und Plasma, organische Laktatausscheidung im in Urin und Plasma, Säuren im Urin, Sulfittest, Urin. Normalisierung organische Säuren im Urin) Schilddrüsenhormone) innerhalb 72 h. Unauffällig:
Acylcarnitinprofil, Amino- säuren und organische Säuren
Schädelsonographie unauffällig unauffällig unauffällig
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Imidazolin-haltigen Nasentropfen in der vorgeschriebe- nen Dosierung beschrieben (7–10). Auch bei der topi- schen Anwendung ähnlicher α-adrenerger Substanzen am Auge wurden komatöse Zustände bei kleinen Säug- lingen trotz korrekter Dosierung beobachtet (11).
Mittlerweile zeichnet sich eine Erklärung für die zen- tralnervösen Nebenwirkungen der Imidazoline ab. Clo- nidin, ein weiteres Imidazolinderivat, wird zunehmend wegen seiner zentralen Wirkungen als Sedativum ver- wendet. Aus Tierexperimenten ist bekannt, dass die durch Clonidin vermittelten Wirkungen nicht alleine auf einer Erregung zentraler α2-Adrenorezeptoren im Locus coeruleus beruht, sondern dass darüber hinaus in der rostralen ventrolateralen Medulla gruppenspezifische Imidazolin-Rezeptoren existieren (12, 13). Auch bei der therapeutischen Anwendung von Clonidin zur Spinalanästhesie bei Neu- und Frühgeborenen wurden häufig Apnoen beschrieben (14, 15). Im Tiermodell las- sen sich durch Injektion von Clonidin in die Medulla durch Hemmung postinspiratorischer Nervenzellen ge- zielt Apnoen erzeugen (16). Auch Halluzinationen sowie Erregungszustände können als mögliche Nebenwirkun- gen von Clonidin auftreten (5). Es wird vermutet, dass Neugeborene, deren Blut-Hirn-Schranke noch nicht voll entwickelt ist (17), möglicherweise empfindlicher für zentrale Nebenwirkungen der Imidazoline sind.
Die drei Fälle decken sich mit den wenigen in der Li- teratur beschriebenen Verläufen für Kinder dieser Al- tersgruppe. Bei allen drei Kindern bildeten sich die Symptome nach Absetzen der Nasentropfen innerhalb weniger Tage ohne eine spezifische Therapie komplett zurück (Tabelle). Es muss betont werden, dass mit den durchgeführten serologischen Untersuchungen eine primär infektiöse Ursache der beobachteten Krankheits- bilder nicht definitiv ausgeschlossen werden kann. Die für das Alter und die Symptome üblichen Infektionser- reger (Tabelle) waren jedoch nicht nachweisbar. Auch sprechen die schnelle Rückbildung der initialen Sym- ptome ohne spezifische Therapie sowie unauffällige In- fektionswerte nach Ansicht der Autoren gegen eine aus- schließlich infektiöse Genese.
Die beobachteten Symptome Bradykardie, Hypother- mie, Apnoen, Koma und schockähnlicher Blutdruckab- fall sind für eine Überdosierung mit Xylometazolin be- ziehungsweise Oxymetazolin speziell im Kindesalter bekannt und werden auch in den Fachinformationen auf- geführt. Die anamnestisch erhobenen Medikamentendo- sen entsprachen in allen Fällen den jeweiligen Dosie- rungsempfehlungen. Wegen der retrospektiven Erhe- bung der Dosierungen und weil derzeit keine Nachweis- methoden für Xylometazolin oder Oxymetazolin in Plas- ma oder Liquor verfügbar sind, kann jedoch eine Über- dosierung nicht sicher ausgeschlossen werden.
Letztlich konnte ein kausaler Zusammenhang der be- obachteten Krankheitsbilder mit den Medikamentenga- ben nicht mit Sicherheit festgestellt werden. Die typi- schen Symptome einer Überdosierung lassen jedoch vermuten, dass im Neugeborenenalter eine erhöhte Empfindlichkeit für die zentralnervösen Nebenwirkun- gen der Imidazolinpräparate bestehen kann. Dies wird
auch in früheren Kasuistiken vermutet (7–10) sowie durch den Ausschluss häufiger Differenzialdiagnosen in den hier vorgestellten Fällen unterstützt. Angesichts der bedrohlichen Symptomatik, die bei den hier beschriebe- nen Patienten zu intensivmedizinischen Interventionen führten, halten die Autoren weiterführende prospektive Studien für dringend erforderlich.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 5. 2005, revidierte Fassung angenommen: 7. 9. 2006
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Anschrift für die Verfasser Dr. med. Jochen Meyburg
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Im Neuenheimer Feld 150, 69120 Heidelberg E-Mail: jochen_meyburg@med.uni-heidelberg.de
English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
