DAS EDITORIAL
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Thrombozyten-Funktionshemmer bei koronarer Herzkrankheit
Ergebnisse vergleichender Studien
Rainer Zimmermann und Wolfgang Kübler Vorbemerkungen
1111 Insbesondere die Ergebnisse der intrakoro- naren Thrombolysetherapie belegen, daß bei der Mehrzahl der Patienten dem akuten Infarkt- ereignis eine lokale Thrombose zugrunde liegt, wahrscheinlich auf dem Boden eines arterioskle- rotischen Plaques mit „plaque fissuring". Ne- ben den Maßnahmen der Verbesserung der myokardialen Sauerstoffbilanz und der Reduzie- rung von Risikofaktoren gilt die Thrombozyten- funktionshemmung als wichtiger Bestandteil der therapeutischen Bemühungen.
In den bisherigen Studien wurden insbeson- dere drei Pharmaka mit nachgewiesener Throm- bozytenfunktionshemmung geprüft: Acetylsali- cylsäure (Aspirin®), Dipyridamol und Sulfinpy- razon. Die größte Erfahrung und die überzeu- gendsten Ergebnisse liegen für Aspirin® vor. Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris konnte nach Gabe von Acetylsalicylsäure eine eindeuti- ge und statistisch signifikante Senkung der Inzi- denz tödlicher und nicht tödlicher Myokardin- farkte nachgewiesen werden. Die Ergebnisse mehrerer langfristiger Studien zur Verhütung des Myokardinfarktrezidivs erbrachten keine einheitlichen Ergebnisse. Die Letalität und die Frequenz von Re-Infarkten konnte nur teilweise statistisch signifikant vermindert werden. Eine weitere Unsicherheit brachte die nun schon seit Mitte der 70er Jahre dauernde Diskussion über die wirksamste Dosierung von Acetylsalicylsäu- re zur Verhütung arterieller Gefäßverschlüsse.
Empfehlungen für die Dosierung
Aspirin® beeinflußt die Thrombozytenfunk- tion wahrscheinlich über eine Hemmung der Cyclooxygenase in den Thrombozyten und inhi- biert zusätzlich die Prostacyclinbildung im En- dothel. Thromboxan wirkt plättchenaggregie- rend und vasokonstriktorisch. Prostacyclin führt zu gegenteiligen Effekten, es ist antiaggregato- risch und vasodilatatorisch wirksam. Während in den klinischen Prüfungen Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 300 bis 1500 mg täglich einge- setzt wurde, zeigten Anfang der 70er Jahre
durchgeführte biochemische Untersuchungen, daß bereits eine Dosis von nur 1 mg/kg Körper- gewicht zur Hemmung der Cyclooxygenase der Blutplättchen ausreichen könnte, eine höhere Dosis aber die Prostacyclinbildung im Gefäßen- dothel in ungünstiger Weise beeinflußt. In eige- nen tierexperimentellen Untersuchungen entfal- tete bereits eine Dosis von mehr als 3 mg/kg Körpergewicht einen maximalen antithromboti- schen Effekt.
Nach den Ergebnissen bislang durchgeführ- ter Studien kann als gesichert gelten, daß eine Dosis von nur 300 mg täglich in gleicher Weise wie eine von 1500 mg antithrombotisch wirksam ist. Nebenwirkungen — insbesondere gastrointe- stinale Unverträglichkeit — treten bei der höhe- ren Dosis aber häufiger auf als bei der geringe- ren Dosierung. Die antithrombotische Wirk- samkeit bei Gabe von weniger als 300 mg/Tag ist bisher nicht gesichert. Eine theoretisch zwar be- gründete Dosis von unter 300 mg kann deshalb wegen derzeit nicht erwiesener klinischer Wirk- samkeit auch nicht empfohlen werden. Neben der Monotherapie wurde Acetylsalicylsäure auch in Kombination mit Dipyridamol (Dosie- rung 3 x 330 mg Aspirin® + 75 mg Dipyridamol) sowie die Substanz Sulfinpyrazon (Dosierung 4 x 200 mg täglich) geprüft.
Zur Myokardinfarkt-Rezidiv-Prophylaxe wurde in sieben größeren Studien Aspirin® und in zwei Studien Aspirin® plus Dipyridamol so- wie in zwei Studien Sulfinpyrazon eingesetzt.
Einheitlich zeigten dabei die mit Aspirin®
durchgeführten Studien eine tendentielle Sen- kung von Gesamtletalität , akutem Herztod und sonstigen Todesfällen infolge koronarer Herz- krankheit sowie in der Häufigkeit von Infarkt- Rezidiven. Für keines der genannten Kriterien konnte jedoch ein statistisch für die 5-Prozent- Grenze zu sichernder Effekt nachgewiesen wer- den. In zwei Studien wurden die Kombination von Aspirin® (330 mg) plus Dipyridamol (75 mg) (Asasantin®) 3 x 1 Tablette täglich getestet.
In der ersten Studie (Paris I) zeigte sich bezüg-
1 I
Prophylaxe
von Infarktrezidiven
Dt. Ärztebl. 84, Heft 48, 26. November 1987 (45) A-3297
licher Myokardinfarkte im Vergleich zur Kon- trollgruppe um mehr als 50 Prozent statistisch si- gnifikant vermindert werden. Auch Heparin und orale Antikoagulantien können zu günsti- gen Resultaten führen; die bisher vorliegenden Studien weisen aber methodische Mängel auf.
I Aggregationshemmer nach aorto-koronarer
Bypass-Operation
Zur Prophylaxe gegen Bypass-Verschlüsse lich aller oben genannter Kriterien ein günstiger
Trend. In der zweiten, 1986 publizierten Studie (Paris II) waren 3128 Patienten aufgenommen worden, deren Infarkt nicht länger als vier Wo- chen bis vier Monate zurücklag. Die Patienten wurden über 24 Monate behandelt. In dieser Studie konnte erstmals eine statistisch signifikan- te Senkung von tödlichen und nicht tödlich verlau- fenden Reinfarkten nachgewiesen werden.
Im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde die Reinfarkt-Rate nach dem ersten Studienjahr um 30 Prozent und nach dem zweiten Jahr um 24 Prozent gemindert. Ferner war in der Tendenz eine im Vergleich zur Kontrollgruppe aber nicht statistisch signifikante Senkung der kardialen Letalität (um 20 Prozent im ersten und um 6 Prozent im zweiten Studienjahr) zu verzeichnen.
Die Gesamtletalität war in der Verumgruppe nach dem ersten Jahr um 11 Prozent und nach dem zweiten Jahr um 3 Prozent niedriger als in der Placebogruppe. Eine — wie immer nicht un- problematische — nachträgliche Untergruppen- analyse weist darauf hin, daß die Reinfarktrate bei den Patienten mit gleichzeitiger Beta-Blok- ker-Einnahme am niedrigsten lag.
In zwei weiteren Studien wurde die Sub- stanz Sulfinpyrazon in einer Dosierung von 4x 200 mg täglich eingesetzt. In diesen Untersu- chungen konnte tendenziell eine Senkung der Reinfarktrate nachgewiesen werden. Die Ergeb- nisse beider Studien weisen aber wegen unein- heitlicher Ergebnisse bei den Einzelkriterien kein überzeugend positives Resultat auf.
Insgesamt lassen alle durchgeführten Stu- dien folgende vorsichtige Schlußfolgerungen zu:
Bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt be- stehen Hinweise auf eine günstige Wirkung für die Gabe von Aspirin® allein oder in Kombina- tion mit Dipyridamol über einen Zeitraum von etwa zwei Jahren. Die klinische Erfahrung hat gezeigt, daß wegen gastrointestinaler oder son- stiger Nebenwirkungen und zur Erhaltung einer adäquaten Compliance bei den meisten Patien- ten die Dosis auf 1 x 500 mg Aspirin® oder 1 x 330 mg Aspirin® in Kombination mit 75 mg Di- pyridamol reduziert werden sollte. Alternativ könnte Sulfinpyrazon in einer Dosis von 4x 200 mg täglich eingesetzt werden. Dabei ist zu be- achten, daß bei Patienten mit großem Herzwan- daneurysma die orale Antikoagulantien-Thera- pie vorzuziehen ist.
Instabile Angina pectoris
III
Die Wirksamkeit von Aspirin® bei Patien- ten mit instabiler Angina pectoris ist durch meh- rere Studien eindeutig belegt. Bei Gabe von 330 mg beziehungsweise 1.300 mg Aspirin® täglich konnte die Inzidenz tödlicher und nicht töd-wurde — wie beim Myokardinfarkt — Aspirin®
oder Aspirin" plus Dipyridamol geprüft. Eine kürzlich publizierte, vergleichende Studie zeig- te, daß eine Dosis von 330 mg Aspirin® täglich in gleicher Weise wirksam ist wie eine Dosis von 1000 mg Aspirin® oder die Kombination von As- pirin® plus Dipyridamol. Die frühe postoperati- ve Verschlußrate von Bypässen konnte von 16 Prozent in der Kontroll- auf 7 Prozent in den Be- handlungsgruppen statistisch signifikant gesenkt werden. In einer anderen Studie konnte auch nach einem Jahr ein günstiger Effekt der Thrombozytenfunktionshemmer nachgewiesen werden. In der prä- und unmittelbaren periope- rativen Phase gegeben, erhöht Aspirin® die Inzi- denz von Blutungskomplikationen und entspre- chend die Notwendigkeit von Reoperationen.
Von den Plättchenfunktionshemmern kann nur Dipyridamol ohne Erhöhung der Blutungskom- plikationen bereits präoperativ eingesetzt wer- den. Aspirin® sollte daher — ausgenommen Not- operationen — sieben Tage präoperativ abgesetzt werden. Postoperativ (sieben Stunden nach Ab- schluß der Operation) kann Aspirin® wieder oh- ne wesentliche Erhöhung der Blutungskompli- kationen in einer Dosierung von 300 mg täglich verabreicht werden.
I Perkutane transluminale Koronar-Angioplastie (PTCA)
Bisher liegen erste Ergebnisse einer einzi- gen Studie vor: Aspirin® wurde in einer Dosie- rung von 325 mg täglich vor dem Eingriff appli- ziert. Auch im Vergleich zur Gabe von oralen Antikoagulantien konnte Aspirin® die Rever- schlußrate in der Tendenz senken. Für die Kom- bination von Aspirin® plus Dipyridamol stehen bei dieser Indikation bisher keine verwertbaren Resultate zur Verfügung.
Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. med. Rainer Zimmermann Professor Dr. med. Wolfgang Kübler Abteilung Innere Medizin III
Medizinische Universitätsklinik
Bergheimer Straße 58 • 6900 Heidelberg 1 A-3298 (46) Dt. Ärztebl. 84, Heft 48, 26. November 1987
