Archiv "Arzneitherapie — eine beständige Arzneimittelprüfung" (12.02.1982)

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin ÜBERSICHTSAUFSATZ

Das Vertrauen in das Heil der Arz- neitherapie entspricht häufig einer nicht mehr realistischen Einschät- zung ihres Nutzens. Es wäre sicher nicht richtig, die pharmazeutische Industrie für diese Entwicklung ver- antwortlich zu machen, vielmehr hat dieser Arzneimitteloptimismus seine Wurzeln im Glauben an die allgemei- ne „Machbarkeit".

Diese Haltung kann aber nicht im Interesse der weiteren Entwicklung liegen. Die bei überspannten Erwar- tungen zwangsläufig eintretende Enttäuschung über das Versagen ei- ner Therapie führt den Patienten am Ende zur Resignation und in die Hände von Quacksalbern. Daher ist es unerläßlich, daß sich die Ärzte immer wieder erneut mit der Wirk- samkeit ihrer Arzneimittel kritisch auseinandersetzen. Es genügt nicht, daß der Arzt darauf vertraut, daß es ein Arzneimittelgesetz gibt, das den Nachweis der therapeutischen Wirk- samkeit fordert, und daß diese vom

Bundesgesundheitsamt „behörd- lich" kontrolliert wird.

Was steht überhaupt hinter dieser amtlich geprüften „therapeutischen Wirksamkeit" von Arzneimitteln?

Verstehen wirklich alle Beteiligten, Hersteller, Behörde, Arzt und Patient das gleiche unter Wirksamkeit? — Zunächst ist Wirksamkeit nur eine dürre Aussage, die am Ende der so- genannten klinischen Prüfung steht.

Sie wird gewonnen aufgrund von Studien, die bestimmte, sehr be- grenzende Voraussetzungen haben, nämlich

() daß die angezielte Krankheit ein- deutig zu definieren ist, woraus sich die Ein- und Ausschlußkriterien für die Studien ergeben,

O daß die zur Erfassung der Wirk- samkeit verwendeten Kriterien (Indi- katoren) in ihrer Bedeutung zum Krankheitsverlauf evaluiert sein müssen, das heißt, daß man wissen muß, was ein bestimmtes Kriterium für den Krankheitsverlauf bedeutet, O daß die Frage vorher präzisiert sein und der Versuchsplan bei Be- ginn der Prüfung vorliegen muß,

• daß gewisse biometrische Anfor- derungen erfüllt sind usw.

Man geht bei diesen Prüfungen da- von aus, daß ein objektivierbarer Zu- sammenhang zwischen dem Arznei- mittel als Ursache und der Verände- rung des Befundes beim Patienten als Wirkung besteht. Wie in einem naturwissenschaftlichen Experi- ment sind alle anderen Faktoren so- weit wie möglich auszuschalten, auch die Person des Prüfers, also des Arztes; so kommt man schließ- lich zum kontrollierten klinischen Versuch, dessen Aussagewert be- sonders für die frühe Phase der Arz- neimittelentwicklung unbestritten ist.

Die Ergebnisse dieser Untersuchun- gen mit randomisierter Zuteilung von Patienten sind statistische Wahrscheinlichkeitsaussagen. Für die therapeutische Wirksamkeit im Einzelfall hat das Prüfergebnis die

gleiche Bedeutung wie die Aussage der Sterbetafeln von Versicherungs- gesellschaften für die Stunde des persönlichen Todes, also für das Einzelschicksal.

Darüber hinaus wird bei diesen Prü- fungen von vielem abstrahiert, was die eigentliche Krankheit ausmacht.

Es entsteht letztlich ein abstrakter kranker Mensch, ähnlich wie wir sol- che Abstrakta auch aus den Sozial- wissenschaften kennen: der Arbei- ter, der Unternehmer, der Bür- ger ... Dieser abstrakte Patient ist nicht der kranke Mensch in seinen echten Lebensbezügen. Man emp- findet dies besonders, wenn man Prüfungsdokumente neuer Arznei- mittel durcharbeitet. Gerade bei höchster naturwissenschaftlicher Qualität des Prüfungsansatzes läßt sich schließlich bei einem bestimm- ten Präparat eine Prüfung gegen die andere austauschen; sie wird farblos.

Was ist überhaupt das Kriterium der Wirksamkeit? Würde man verschie- dene Ärzte darauf ansprechen, was sie darunter verstehen, so würde man sicher sehr unterschiedliche Antworten — je nach Einstellung des Arztes — erhalten. Der eine würde sagen, Wirksamkeit zeige sich im Verschwinden bestimmter Krank- heitssymptome, im Ausbleiben be- stimmter Komplikationen oder im längeren Überleben; ein anderer könnte Berufsfähigkeit, Lebensge- nuß oder gar den gesellschaftlichen Nutzen zum entscheidenden Krite- rium der Wirksamkeit machen wol- len. Alle mögen von ihrem Stand- punkt aus recht haben. Um aber eine allgemeine Aussage zur Wirksam- keit machen zu können, wütden wir einen ebenso allgemeinen Krank- heitsbegriff benötigen; der aber fehlt — und damit entfällt auch der allgemeine Wirksamkeitsbegriff. Die Krankheitsbegriffe, die im Laufe der Medizingeschichte angeboten wur- den, wachsen aus einem Vorver- ständnis von Leid, Kranksein bis hin zur Krankheit als gesellschaftliche Erscheinung.

Am Krankenbett tritt aber an die Stelle einer begrifflichen Abstrak-

Arzneitherapie —

eine beständige Arzneimittelprüfung

Gedanken zur Wirksamkeit von Arzneimitteln

Günther Stille

64 Heft 6 vom 12. Februar 1982 79. Jahrgang DEUTSCHES ARZTEBLATT Ausgabe A/B

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tion etwas viel Weiteres, ein Bild vom kranken Menschen und von sei- nen persönlichen Bezügen in seiner eigenen kleinen Welt. An diesem Bild, das als etwas Ganzes erfaßt wird, stellt der erfahrene Arzt die Diagnose, orientiert er die Therapie und mißt er in der Regel auch die Wirksamkeit seiner Maßnahmen.

Das so erfaßte Bild vom kranken Menschen hat nur den Nachteil, es ist zwar inhaltlich darstellbar, aber nicht formulierbar, damit schwer do- kumentierbar und in der konkreten Situation der aktuellen Arzt-Patien- ten-Beziehung schon gar nicht über- prüfbar. Dieser Bereich ärztlichen Krankheitsverständnisses wird heu- te, weil er nicht den naturwis- senschaftlichen Grundforderungen nach Überprüfbarkeit, Reproduzier- barkeit und Dokumentierbarkeit ge- nügt, bei der Arzneimittelprüfung zwangsläufig ausgeklammert.

Um zu reproduzierbaren, überprüf- baren und dokumentierbaren Ergeb- nissen in der Arzneimittelprüfung zu .

kommen, reduziert die Wissenschaft die Kriterien auf eine übersehbare Zahl — manchmal sogar auf ein einzi- ges Symptom. Man formuliert also Wirksamkeit nur im Hinblick auf be- stimmte Teilaspekte, die natürlich jeweils vom Krankheitsverständnis des zu prüfenden Arztes oder besser noch seiner Schule her geprägt sind. Wir zerlegen das Gesamtbild in Ausschnitte, die immer nur Indikato- ren für eine Krankheit sein können, die wir aber nicht mit der Krankheit gleichsetzen dürfen. Zu diesen Indi- katoren gehören mit zunehmender Komplexität die subjektiven Be- schwerden, die objektiven Sympto- me, die objektiven Syndrome, das Ausbleiben von Komplikationen oder gar die Lebensdauer, und sehr selten soziale Bewertungen für das Verhalten in der Familie und im Be- ruf. Jeder dieser Indikatoren hat ei- nen bestimmten Wert innerhalb der Gesamtaussage „Krankheit". So ist zum Beispiel der gemessene Blut- druck von hohem Aussagewert für das Krankheitsbild der essentiellen Hypertonie, aber er ist nicht die Krankheit selbst. Bei diesem Vorge- hen hat der Meßwert nur Wahr- scheinlichkeitscharakter für die Dia-

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EDITORIAL

Grundlagen und Grundfragen der

N Arzneimittelprüfung

n unserer Sicht hat der me- dizinisch-wissenschaftliche Teil des DEUTSCHEN ÄRZTE- BLATTES vor allem die Anlie- gen: Darstellung neuer und gesicherter Ergebnisse; Über- sichten mit Fortbildungscha- rakter; Aufzeigen neuer, noch nicht abgeschlossener Ent- wicklungen; Gegenüberstel- lung kontroverser Ergebnisse und Meinungen; Besinnung auf die Grundlagen und Grundfragen.

Der Beitrag von Professor Stil- le gehört sicher in die zuletzt

gnose. Verwenden wir also den Blut- druck als Kriterium in einer Arznei- mittelprüfung, müssen vorab einige grundsätzliche Fragen geklärt sein:

• Welche Bedeutung hat die Höhe des Blutdruckes für den Verlauf des Krankheitsbildes der essentiellen Hypertonie? Beeinflußt seine Sen- kung den Verlauf des Leidens?

O Welche Bedeutung hat die Höhe des Blutdruckes für die Lebenser- wartung?

O Welche Bedeutung hat die Höhe des Blutdruckes für die Lebensqua- lität?

O Welche Bedeutung hat die Höhe des Blutdruckes für die Erwerbsfä- higkeit? usw.

Erst wenn die Wissenschaft diese Fragen beantwortet hat, kann man entscheiden, ob der Blutdruckmeß- wert als Erfolgskriterium bei der kli- nischen Prüfung von Arzneimitteln zu verwenden ist. Fragen zum Bei- spiel nach der Lebensqualität und

genannte Kategorie. Wir ha- ben ihn nicht ohne Bedenken angenommen, weil er zum Teil alte Auseinandersetzungen um das Arzneimittelgesetz, den Wirksamkeitsnachweis und die Erfahrungsheilkunde wieder aufgreift. Weiter kann man über die Rangfolge etwa einer klinischen Prüfung durchaus verschiedener Mei- nung sein. Ferner: Wie sollte der Biostatistiker nachträglich Krankheitsgruppen herausar- beiten, wenn er nicht Aus- wahlkriterien vorgibt?

Andererseits erinnert hier ein erfahrener Pharmakologe an Dinge, die selbstverständlich erscheinen mögen, aber kei- neswegs so selbstverständlich bedacht und — vor allem — ge- handhabt werden. R. Gross

der Erwerbsfähigkeit zeigen die Komplexität der Zusammenhänge, und bereits hier stoßen wir auf Erfas- sungsschwierigkeiten. Man wird kaum Arbeiten finden, die bei Arz- neimittelprüfungen Kriterien dieser Komplexität verwenden. Doch wäre es wichtig, gerade in diese Dimen- sion vorzustoßen, besonders auch, weil sich hier die erwünschten und unerwünschten Wirkungen ver- schränken. Um beim Beispiel der es- sentiellen Hypertonie zu bleiben — es kann doch gerade durch eine Sen- kung des erhöhten Blutdruckes, zum Beispiel durch Reserpin, die Befindlichkeit des Patienten erheb- lich gestört sein und bis hin zur ma- nifesten Depression ungünstig be- einflußt werden.

Das Symptom Hypertonie wird zwar gebessert, vielleicht auch die Le- benserwartung erhöht, jedoch ist die Erwerbsfähigkeit oder die Le- bensqualität vielleicht schlechter als vor der Behandlung.

In vielen Fällen ist der Wert einer üblichen Meßgröße als Indikator so- Ausgabe A/B DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 6 vom 12. Februar 1982 67

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gar umstritten. Die Wirksamkeit bleibt ungewiß, weil die Wahrschein- lichkeitsbeziehung zur Krankheit ge- ring ist.

In der gegenwärtigen Situation ist nur die naturwissenschaftliche Arz- neimittelprüfung Grundlage für technokratische Entscheidungen, und sie wird es auch in absehbarer Zukunft bleiben. Die Maßnahmen der Behörden stützen sich auf natur- wissenschaftliche Aussagen und auf statistische Analysen, die unver- zichtbarer Bestandteil dieser Prü- fungen sind. Nach dieser Konzep- tion besitzen zugelassene Arzneimit- tel an sich eine therapeutische Wirk- samkeit. Der Gesetzgeber ist im Arz- neimittelgesetz aber einen Schritt weitergegangen. Er hat sich von die- ser „Entelechie der Tablette" gelöst:

„Die therapeutische Wirksamkeit fehlt, wenn feststeht, daß sich mit dem Arzneimittel keine therapeuti- schen Ergebnisse erzielen lassen."

(AMG § 25 Abs.)

Durch diesen Satz ist der therapie- rende Arzt in das Blickfeld gerückt.

Das Arzneimittel hat also keine ihm innewohnende bestimmte Wirksam- keit, sondern durch seine Wirkung lassen sich bestimmte therapeuti- sche Ergebnisse erzielen. Wir glau- ben nicht, daß dies eine Zufälligkeit im Ausdruck ist. Wirksamkeit in die- sem Sinn bedeutet, daß sich der Stoff in der Hand des Arztes für die Behandlung kranker Menschen eig- net. Es geht also eigentlich nicht um den Wirksamkeitsnachweis des Arz- neimittels an sich, sondern um die Prüfung der Instrumentalfunktion chemischer Stoffe für die Therapie.

Benutzt man ein Bild, so könnte man sagen, das Arzneimittel ist für die innere Medizin das, was für die Chir- urgie das Messer ist. Die Industrie muß dafür sorgen, daß das Messer bestimmte Eigenschaften besitzt: es muß scharf sein, darf nicht korrodie- ren und muß sterilisierbar sein. Alles das kann eine Behörde überprüfen.

Nicht aber überprüfen kann sie den Einsatz des Messers, also auch nicht die Arzneitherapie im konkreten Fall des einzelnen kranken Menschen.

Zum Zeitpunkt der Zulassung eines Arzneimittels durch die Behörde sollten also die Fragen heißen:

O Welche Wirkungen hat ein Prä- parat, das in der Hand des Arztes therapeutisch verwertet werden kann (oder auch in der Hand des Patienten bei der Selbstmedikation), Q bei welcher Indikation (Anwen- dungsgebiete) sind diese Wirkungen nützlich und

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Hier geht es also nicht mehr um eine abstrakte Wirksamkeit, sondern um eine Eignung des Präparates für die Therapie. Wie wichtig Fragen dieser Art sind, zeigt sich bei Punkt 3. Gera- de hier fehlt bei der Zulassung in der Regel jede Information. Der Grund hierfür ist, daß die klinischen Prü- fungen möglichst an einem „homo- genen Material" durchgeführt wer- den sollen, um die Zahl der Patien- ten nicht zu groß werden zu lassen und die biometrischen Auswertun- gen zu erleichtern. Dadurch werden aber die außerordentlich wechseln- den Bedingungen, die dem Arzt bei der Therapie begegnen, bei der Arz- neimittelprüfung geradezu bewußt eliminiert.

In diesen „aseptischen Bedingun- gen" der üblichen klinischen Prü- fung liegt eine der Ursachen, daß Arzt, Behörde und Hersteller nach Einführung eines neuen Präparates nicht selten vor unliebsamen Über- raschungen stehen.

Es kann nicht unser Ziel sein, an der heute gängigen Art der klinischen Prüfung, die uns viele neue thera- peutische Prinzipien beschert hat, Kritik zu üben. Vielmehr geht es dar- um festzustellen, daß die Methodik der Arzneimittelprüfung erst am An- fang ihrer Entwicklung steht. Auf keinen Fall sollte man also das me- thodische Repertoire der klinischen

Prüfung heute als abgeschlossen betrachten. Es ist im Fluß. Der „kon- trollierte Doppelblindversuch" ist nicht die letzte Erkenntnismöglich-

keit, schon gar nicht für den thera- peutischen Wert und die therapeuti- sche Situation in der ärztlichen Praxis.

Von einer behördlichen oder gesetz- lichen Erfordernis, zum Beispiel des Doppelblindversuches, kann nicht entfernt die Rede sein. Mit allen sei- nen Mängeln und Grenzen ist er ein brauchbares Instrument zur Klärung bestimmter Fragen der Arzneimittel- entwicklung.

Unser fernes Ziel aber muß es sein, die therapeutische Situation im kon- kreten Fall des Patienten für einen Wirksamkeitsnachweis zu nutzen;

und hierzu verpflichten uns letztlich auch die §§ 40 und 41 des AMG's.

Hier ist auch der verordnende Arzt zum Mitdenken und Mithandeln auf- gefordert. Seine Arzneitherapie ist letztlich Arzneimittelprüfung, denn er stellt ja bei jedem Patienten er- neut die Frage nach dem therapeuti- schen Erfolg im Einzelfall. Dies kann ihm keiner abnehmen.

Methoden, die den verordnenden Arzt stärker an der Entwicklung von Arzneimitteln beteiligen, würden sich auch in anderer Weise günstig für den Patienten auswirken. Der Arzt müßte sich mit der Prüfung des therapeutischen Wertes von Arznei- stoffen auseinandersetzen und wür- de dabei lernen, besser mit Arznei- mitteln im Rahmen seines weiteren Therapieplanes beim einzelnen Pa- tienten umzugehen.

Nur durch aktive Mitarbeit auch an der Entwicklung neuer Arzneistoffe

— wie immer dies auch zu verwirkli- chen sein mag — wird dem Arzt schließlich das Arzneimittel so in der Hand liegen, wie dem Chirurgen das Skalpell. „Es gibt keine wirksamen Arzneimittel, es gibt nur therapeu- tisch wirkende Ärzte" (frei nach Gaddum: There are no safe drugs, there are only safe doctors).

Anschrift des Verfassers

Professor Dr. med. Günther Stille Arzt für Pharmakologie

1000 Berlin 33 Lassenstraße 8 68 Heft 6 vom 12. Februar 1982 79. Jahrgang DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Ausgabe A/B